REVISIÓN

 

Cáncer de cuello uterino. Estado actual de las vacunas frente al virus del papiloma humano (VPH)

 

 

M. D. Diestro Tejeda; M. Serrano Velasco; F. Gómez-Pastrana Nieto

Servicio de Obstetricia y Ginecología. Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Maternal Universitario La Paz. Madrid (España)

Correspondencia

 

 

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RESUMEN

El carcinoma invasor de cuello uterino es una enfermedad de transmisión sexual causada por el virus del papiloma humano (VPH). Entre las nuevas opciones de prevención y tratamiento del carcinoma de cérvix se incluyen la citología en medio líquido, el test de ADN de VPH y las vacunas preventivas y terapéuticas. Las vacunas preventivas frente a VPH están basadas en la producción de VLPs o partículas similares al virus. Existen dos tipos de vacunas: la vacuna bivalente VPH 16 y 18, y la tetravalente VPH 6, 11, 16 y 18. El desarrollo de las vacunas terapéuticas se encuentra aún en experimentación. Actualmente y en las próximas décadas estaremos ante uno de los descubrimientos más importantes de la medicina actual: la prevención y tratamiento de un cáncer mediante vacunación.

Palabras clave: Cáncer de cuello uterino. Virus del papiloma humano (VPH). Vacunas.

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SUMMARY

Invasive cervix uteri carcinoma is a sexual transmission disease caused by VHP. Among the new prevention and treatment options of uterine neck carcinoma are cytology in liquid medium, HPV DNA test, and preventive and therapeutic vaccines. The preventive vaccines for HPV are based on the production of virus-like particles (VLPs). There are two types of vaccines: a bivalent for HPV 16 and 18, and a tetravalent for HPV 6, 11, 16 and 18. The development of these therapeutic vaccines are still under investigation. With the possibility of cancer vaccination we are facing one of the most important discoveries of the present time medicine.

Key words: Cervical cancer. Human papilloma virus (HPV). Vaccines.

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El carcinoma invasor de cuello uterino afecta a mujeres relativamente jóvenes, y su origen inicial es una enfermedad de transmisión sexual causada por el VPH. El virus utiliza el epitelio escamoso para su síntesis e integración celular, originándose una respuesta inmune. Básicamente los virus de bajo riesgo originan lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL), mientras que los de alto riesgo pueden producir lesiones de alto grado (HSIL) y, en último término, transformación neoplásica de la unión escamocolumnar. Los factores implicados en esta progresión son dependientes tanto del virus como de los hábitos del huésped.

El método de cribado de cáncer de cuello de útero ha sido la citología cervicovaginal, aunque comienzan a realizarse en la práctica clínica otros procedimientos como citología en medio líquido y test de ADN de VPH. Entre las nuevas opciones de prevención y tratamiento del carcinoma de cérvix se incluyen las vacunas preventivas y terapéuticas. El objetivo de este trabajo ha sido realizar una amplia revisión bibliográfica de la asociación etiológica entre el cáncer de cuello de útero y el VPH, el desarrollo y situación actual de las vacunas preventivas frente a VPH, y la consideración de las vacunas terapéuticas en un futuro próximo.

 

Epidemiología

Epidemiología del cáncer de cuello uterino

El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer más frecuente en mujeres después del de mama en el mundo¹, y el quinto de todos los cánceres. La edad media de diagnóstico es de 48 años, aunque aproximadamente el 47% de las mujeres con carcinoma invasivo de cérvix se diagnostica antes de los 35 años. Solo el 10% de los diagnósticos se hacen en mujeres mayores de 65 años. El tipo histológico más común es el carcinoma de células escamosas, que representa el 80% de todos los carcinomas invasivos de cérvix².

El 83% de los cánceres de cérvix diagnosticados cada año ocurren en los países en vías de desarrollo³, siendo el mismo la causa más frecuente de muerte por cáncer en estos países, y teniendo una supervivencia media tras el diagnóstico de 5 años, mientras que en los países desarrollados es de 10 años² (Figura 1).

Las cifras estimadas para mujeres mayores de 15 años indicarían que actualmente hay 27 millones de mujeres con displasia de bajo grado, 1,5 millones con displasia de alto grado y 400.000 con carcinoma invasor de cuello⁴.

En España, el cáncer invasor de cuello uterino es el sexto más frecuente, constituye el 4,8% de los cánceres en la mujer⁵, una de las tasas más bajas del mundo, entre 3,4 y 12,2 casos por 100.000 mujeres/año⁶. La incidencia se ha mantenido constante en los últimos 15 años (1983-1997), aunque analizando por edades, se observa un aumento de incidencia para las mujeres nacidas entre los años 30-40⁷. La tasa de mortalidad es de 2,7 por 100.000 mujeres/año, semejante al promedio europeo⁸.

Epidemiología del VPH

El VPH representa la infección de transmisión sexual más frecuente. A escala mundial, es el responsable de un 5,2% de todos los tumores humanos, correspondiendo un 2,2% a los países desarrollados, y un 7,7% a los países en vías de desarrollo⁹. El 70-80% de las mujeres y los hombres sexualmente activos, han estado expuestos al virus en algún momento de su vida^{10, 11}.

Se estima la existencia de 310 millones de portadoras de VPH, de las cuales 27 millones corresponderían a condilomas acuminados y 68.400 casos de cáncer de vulva, vagina, ano, pene y cavidad orofaríngea^{4, 9}.

La prevalencia de VPH en la población femenina es inferior al 10% en países desarrollados y ligeramente superior al 15% en países en vías de desarrollo¹². Según los datos de la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC), se observa que la prevalencia de VPH varía según las áreas geográficas, siguiendo una distribución similar a la de la prevalencia de cáncer de cérvix^13-17.

Se han realizado varios estudios entre 1992 y 2006 que analizan la prevalencia en España de VPH de alto riesgo oncogénico en mujeres con citologías cervicovaginales normales, en los cuales la prevalencia varió entre el 3,4 y el 17%^18-22.

En un estudio realizado en Reino Unido sobre 1075 mujeres de edades similares, se detectó un riesgo acumulado de cualquier infección por VPH en 3 años del 44%, elevándose al 60% en 5 años, siendo el VPH 16 el tipo más frecuente²³.

En España, Font y cols estudiaron a 1.383 mujeres atendidas en una consulta de planificación familiar de Barcelona, observando una incidencia de nuevas infecciones del 2% anual a lo largo de un seguimiento de 3 años. El 50% de las mujeres con ADN para VPH positivo a la entrada del estudio, dió resultados negativos transcurridos 367 días²⁰.

 

Cáncer invasor de cuello de útero

Factores determinantes y cofactores

Estudios realizados con técnicas de biología molecular de alta sensibilidad y con muestras biológicas adecuadas, detectan VPH de alto riesgo en prácticamente el 100% de los casos de carcinoma escamoso de cérvix. Para HSIL se detecta en el 70-90% de los casos y en un 50-70% para LSIL. La detección para células epiteliales escamosas de significado incierto (ASCUS) es cercana al 50%^{24, 25}.

La asociación observada entre VPH y cáncer de cérvix, está entre las más consistentes de las identificadas en cancerología humana, existiendo un consenso creciente en calificarla como causa necesaria, pero insuficiente, ya que no todas las infecciones por VPH persisten o progresan a carcinoma de cérvix^{1, 24, 26}. Los factores determinantes que conocemos para que esta progresión ocurra, son:

1. Factores dependientes del virus:

– Tipo viral.

– Persistencia de la infección en exámenes repetidos.

– Carga viral por unidad celular (probable).

2. Factores ambientales:

– Anticoncepción hormonal oral. Cuando se consumen durante cinco años o más, aunque el riesgo tiende a desaparecer en los 5 años siguientes a la interrupción del consumo²⁷.

– Paridad. Cuando se tienen más de 5 embarazos a término. Este factor junto con el anterior, sugieren una asociación positiva entre VPH y esteroides²⁷.

– Tabaquismo. Se han aislado sustancias carcinogénicas presentes en el tabaco en el moco cervical, aunque no se conoce bien la dinámica de la interacción^2-29.

– Edad de la primera relación sexual. Es un conocido factor de riesgo. La prevalencia de VPH más alta comprende las edades inmediatas al inicio de las relaciones, y responde a los patrones de comportamiento sexual de la comunidad¹. En grupos de edad de 15 a 25 años, si tienen compañeros sexuales distintos, llega a tener prevalencias del 30-40%. Después de este pico, le sigue una disminución muy marcada, estabilizándose en edades de 25 a 40 años en un 3-10%, interpretándose esta cifra como una medida indirecta del número de mujeres portadoras crónicas de la infección viral, y por tanto, del grupo de alto riesgo para progresión neoplásica. En algunas poblaciones se ha observado un segundo pico de prevalencia en mujeres postmenopáusicas, postulándose que fuera el reflejo de una reactivación de una infección latente y que se asociaría a la reducción fisiológica de la inmunidad natural con la edad⁴.

– Coinfecciones. La Chlamydia trachomatis parece ser un cofactor que actúa por inducción de inflamación crónica y metabolitos mutagénicos^{30, 31}. El Herpes simple tipo 2 también parece actuar como cofactor, con una evidencia algo más dudosa³².

– Deficiencias nutricionales y bajos niveles de antioxidantes son otros factores propuestos¹⁸.

– Conducta sexual de la población. El contagio por el virus se produce piel a piel³³. Los lugares más susceptibles de invasión viral son aquellos donde se producen procesos de rápida replicación y diferenciación celular, como la zona de transformación escamocolumnar del cérvix (más activa aún en mujeres jóvenes) y la línea pectínea anal, desarrollando displasias y neoplasias en estas localizaciones. El preservativo, se ha comprobado que es un factor protector, pero no de forma total, para el contagio y adquisición de lesiones precursoras³⁴. Parece que la circuncisión masculina también es un factor protector³⁵.

– El VPH también se relaciona con el cáncer de vulva. Este tipo de cáncer responde a dos modelos etiológicos. El primero ocurre en mujeres menores de 50 años, está ligado a infección por VPH y cursa con lesiones precursoras como neoplasia vulvar intraepitelial de alto grado (VIN II-III). El segundo tipo se produce en mujeres mayores de 50 años, es independiente de la infección viral y no cursa con lesiones precursoras. La fracción de casos atribuible a VPH sería aproximadamente un 50%³⁶.

– Otras localizaciones expuestas al virus donde también se pueden producir neoplasias, serían el pene, la vagina y la cavidad oral y orofarínge.

– Finalmente, la prevalencia de VPH en mujeres dedicadas a la prostitución sería del 48% en Japón, del 50% en Méjico y del 61,6% en España^37-39.

– Situación social. Aquí incluimos a las personas con nivel socioeconómico bajo, las que están en prisión (con prevalencias en España de VPH positivo hasta del 46%) y las que provienen de países que no tienen sistemas de cribado (en un estudio realizado en Barcelona se detectó en extranjeras de diversas procedencias una prevalencia de VPH del 14,3%, en comparación con las españolas del 2,7%) ^{40, 17}.

– Estado inmunológico. Además de la pérdida de inmunidad natural con la edad³, los polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y del gen supresor tumoral p53 son otros determinantes inmunológicos de susceptibilidad⁴¹.

Especial consideración merece el papel del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como muestran los estudios en los que se detectó que en mujeres VIH positivas el riesgo de infección por VPH de alto y bajo riesgo sería de entre 1,8 y 2,7 veces superior con una persistencia 1, 9 veces mayor⁴².

 

Características del virus del papiloma humano

Genoma viral

Existen aproximadamente 100 tipos de virus del papiloma humano, de los cuales, 30 ó 40 infectan regular o esporádicamente el tracto genital⁴³.

El genoma viral es pequeño, consta de una doble cadena de ADN de 8.000 pares de bases y contiene un máximo de 8 genes, 2 de los cuales son los que codifican las proteínas estructurales o late-proteins L1 y L2⁴⁴. La partícula viral L1 se dispone en pentámeros, en cuyo centro se acopla L2. Los otros 6 genes codifican proteínas no estructurales o early-proteins E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (Figura 2). Cada nuevo tipo de VPH puede considerarse como tal, si su secuencia en la región L1 del genoma difiere en más de un 10% de un tipo de VPH previamente descrito⁴⁵.

A su vez, se subdividen en grupos de alto y bajo riesgo oncogénico. Dentro de los de alto riesgo, cabe destacar los tipos 16 y 18, que juntos se estima son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de cáncer de cuello invasivo⁴⁶, y que están en más del 50% de los carcinomas basalioide y verrucoso de vulva y pene, y de vagina, y en más del 50% de carcinomas de ano⁴⁷. A éstos les siguen en frecuencia los tipos 31, 33 y 45, y después el 35, 51, 52, 58 y 59^{2, 48}. Estos virus también se detectan en las lesiones intraepiteliales de alto y bajo grado.

Entre los tipos de VPH de bajo riesgo, hay que destacar el 6 y 11, que cursan predominantemente con condilomas acuminados y papilomatosis laringea⁴ (Tabla I).

Patogénesis y ciclo viral

Cuando se produce una erosión o microtrauma en la capa superficial de los epitelios diana, se facilita que el virus pueda penetrar en las células de la capa basal, donde amplifica su genoma, expresando las proteínas E1, E2, E6 y E7⁴⁹. En las capas intermedias, vemos que tanto células como virus se replican en tandem, sin haber amplificación de las copias del virus y con poca expresión de los genes anteriores. En las capas superiores, donde el epitelio es diferenciado, el virus se amplifica sin replicación celular, llegando a haber 1000 copias del genoma viral por célula. En este momento, comienzan a expresarse los genes de las proteínas estructurales (L1 y L2), así como el de la proteína E4, produciéndose el ensamblaje de la cápside del virus⁵⁰ (Figura 3).

El virus infecta la célula, produciendo lesiones en un periodo de tiempo que puede durar de semanas a meses, induciendo una replicación viral en la que no hay viremia detectable, ya que las células diana finales son los queratinocitos diferenciados^{10, 47, 51}. Estas células están destinadas a descamarse en el estrato superficial del epitelio, donde no se producen señales de peligro obvias que alerten al sistema inmune, por lo que las lesiones no van acompañadas de inflamación⁴⁷.

Anticuerpos circulantes contra la proteína viral de la cápside L1 son detectables tras la infección, con tendencia decreciente en las 2-3 semanas siguientes, manteniéndose niveles bajos de anticuerpos estables y detectables a lo largo del tiempo⁴⁷. La seroconversión confiere inmunidad tipo-específica frente a futuras infecciones, habiéndose descrito cierto grado de inmunidad cruzada entre tipos virales^{4, 52}.

La inmunidad celular contra la infección viral es crítica en el control y aclaramiento del VPH y, por tanto, en el desarrollo, persistencia y/o progresión de las lesiones displásicas⁵³. Las células de Langerhans son las encargadas de presentar los antígenos virales a los queratinocitos, produciéndose una respuesta inmune contra la infección⁵⁴.

La duración media estimada de la infección para los virus de alto riesgo es de 8 a 12 meses, aunque los tipos 16 y 18 tienden a persistir por periodos más prolongados, entre 16 y 24 meses⁴. El 90% de las infecciones por VPH son benignas, subclínicas y autolimitadas, y gran proporción de infecciones se asocian con displasias de bajo grado que regresan espontáneamente^{17, 55, 56}. Los LSIL pueden ser causados tanto por virus de alto como de bajo riesgo. La infección cervical persistente (definida como detección del virus más de una vez, en un intervalo igual o mayor a 6 meses), es producida por tipos virales de alto riesgo y es el más importante factor de riesgo para progresión a displasia de alto grado⁵⁷.

Según un estudio realizado en Costa Rica, con resultados similares a los de otros países desarrollados, las infecciones por VPH 16 y 18 que progresaron a CIN-3 fueron un 17,7 y 13,6% respectivamente^{57, 58}. Esto se refleja en la curva de incidencia de VPH, en la que tras el pico inicial a los 20 años aproximadamente hay una gran caída de la misma, 10 años después se produce el pico de incidencia de lesiones premalignas (LSIL que progresa a HSIL) y 10-20 años después (a los 40-50 años de edad) se sitúa el pico de incidencia de cáncer de cérvix, ocasionado por aquellos virus que crearon una infección persistente⁵⁹ (Figura 4).

El mecanismo oncogénico mejor conocido por el que actúan estos virus es el que se produce a partir de la síntesis de las oncoproteinas E6 y E7, que se ligan a las proteínas producidas por los genes supresores p53 y Rb respectivamente, degradándolas e inutilizándolas funcionalmente. Esta interacción en un epitelio inestable como es el de la unión escamocolumnar, conduce a una inestabilidad genómica, aumentando la probabilidad de producir mutaciones específicas⁴.

Los virus de bajo riesgo permanecen en el núcleo de la célula infectada en situación episómica, mientras que los de alto riesgo ejercen su actividad oncogénica integrándose en el genoma celular, con la consecuente progresión a displasias de alto grado. Ocasionalmente existirían mecanismos oncogénicos adicionales en los que el virus no estaría integrado en el genoma celular⁵³.

 

Cribado del cáncer de cuello uterino

La aplicación de los programas de cribado realizada de forma eficaz, ha demostrado ser efectiva en la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino en todo el mundo, aunque ninguno ha logrado erradicar totalmente la enfermedad^{60, 61}.

Citología cervicovaginal

Es el método de cribado utilizado clásicamente. Tiene una alta especificidad (85-100%), pero una sensibilidad subóptima y variable (30-90%)⁶¹. La frecuencia de falsos negativos puede ascender hasta el 50% para lesiones de bajo grado y entre 6-45% para las de alto grado⁶². La cobertura del cribado influye notablemente en los resultados, y el adenocarcinoma, por su localización endocervical, escapa más fácilmente al muestreo⁶³. Se conoce, que alrededor de un 80% de las mujeres que han desarrollado un carcinoma invasor de cuello, no se les había realizado examen citológico previo⁶⁴.

La edad recomendada para iniciar el cribado citológico es a los 3 años del primer coito vaginal, o a los 25 años. La frecuencia más aceptada para la repetición es a los 3 ó 5 años, tras 2 exámenes anuales con resultados normales, en pacientes que no tengan factores que incrementen el riesgo⁶⁵.

La cobertura del cribado en España es alta, y ha aumentado en el último quinquenio⁶⁶. Según la Encuesta Nacional de Salud del 2003, el 63% de las mujeres de 20 ó más años, reconoce haberse hecho alguna vez una citología, y sube al 81% entre los 35 y 45 años⁴⁶.

La colposcopia tiene una tasa de falsos negativos del 10%, llegando los falsos positivos hasta el 90%⁶². Más reciente, es la introducción de otros métodos como citología en medio líquido, que además permite la detección de VPH sin necesidad de un nuevo muestreo y la reducción de la ratio ASCUS/LSIL en un 55% y de las muestras insatisfactorias en un 73%⁶⁷.

Test de tipificación de VPH

Este test se está introduciendo como sustituto o complemento de la citología cervicovaginal. La sensibilidad de la prueba es sistemáticamente superior a la de la citología para la detección de lesiones de alto grado (mejoría de la detección de un 28%). La homogeneidad de los resultados es significativamente superior a la de la citología. Sin embargo, la especificidad de la citología es superior en un 7%⁶⁸.

El excelente valor predictivo negativo de la determinación viral nos es muy útil en la práctica, porque si no se demuestra virus, la posibilidad de que se esconda una lesión de alto grado es muy remota⁶⁹. En poblaciones donde los programas de cribado citológico son adecuados, es aconsejable utilizar la detección de VPH en caso de duda (ASCUS o LSIL), o para distanciar las citologías en mujeres mayores de 30 años con bajo riesgo para contraer la infección; pero en aquellas donde aún los programas de cribado son deficitarios, como en países subdesarrollados, se está valorando introducir la técnica como cribado primario, con procedimientos de automuestreo⁷⁰.

La mayoría de los métodos de detección de VPH, están basados en la detección de ADN⁴⁵. Es posible realizar el análisis patológico y molecular de VPH a partir de una misma muestra. El procedimiento se puede realizar mediante test de captura de híbridos (sondas ARN-ADN viral) o por métodos de amplificación de secuencias diana mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ⁷¹.

 

Vacunas profilácticas frente a VPH

Demostrado el origen viral del cáncer de cuello uterino, se han abierto nuevas e interesantes opciones en la prevención y tratamiento de las lesiones asociadas a VPH². Las líneas de investigación epidemiológicas a seguir incluirían: modificación y ampliación de los programas de cribado y tipificación del VPH, desarrollo de programas de vacunación profilácticas y terapéuticas, y nuevos tratamientos inmunomoduladores (interferón e imiquimod) y antivirales^71-73.

Próximamente comenzarán a aplicarse las primeras vacunas profilácticas frente a VPH en varios países. Quedan cuestiones por resolver en cuanto a la aplicación del programa de vacunación y su efecto sobre la incidencia y mortalidad por carcinoma cervical invasivo².

Los primeros ensayos clínicos preliminares en humanos comienzan en la década de los 90, con el descubrimiento y síntesis de las partículas semivirales o partículas similares al virus (Virus like particles VLPs) ^{47, 74-78}. Demostrada la seguridad y la respuesta inmunitaria de las vacunas profilácticas de VPH, se iniciaron ensayos clínicos aleatorizados para cuantificar su eficacia y efecto a largo plazo^{52, 79-82}.

Partículas similares al virus (L1 y L2 "virus-like particles")

La mayor dificultad en la investigación de vacunas profilácticas contra VPH, ha sido la imposibilidad de reproducir el proceso de crecimiento epitelial y diferenciación en cultivos celulares, por lo que la replicación del virus in vitro no es posible⁷⁷. Una vacuna VPH atenuada, que contiene ADN oncogénico, supondría demasiado riesgo para su aplicación en humanos⁷⁴. Por tanto, en la prevención primaria frente a VPH, se utilizan vacunas constituidas por subunidades virales sintetizadas mediante ingeniería genética⁸³.

El fundamento básico de la producción de vacunas profilácticas es la producción de la proteína estructural L1, mediante la introducción del gen de la misma en cultivos de células eucariotas y, posteriormente, la capacidad de autoensamblarse formando unas estructuras tridimensionales vacías llamadas VLPs. Son proteínas recombinantes, morfológicamente idénticas a los viriones VPH originales, pero no contienen genes virales, por lo que no pueden causar infección^{52, 75, 76, 84, 85}. La vacuna puede incluir las partículas L1 o bien L1 más L2⁸⁶ (Figura 5).

Tipos de vacunas profilácticas

En los ensayos clínicos avanzados fase III, las vacunas preventivas basadas en la proteína L1 VPH han sido las siguientes^{83, 85, 87}:

a. Vacuna bivalente VPH 16 y 18. Sintetizada gracias a un sistema de expresión celular de un baculovirus, combinado con un compuesto de aluminio más lípido A monofosforilado (AS04), que permite protección e inducción de altos y prolongados títulos de anticuerpos, además de un aumento de la inmunidad mediada por células⁸⁵. El protocolo de administración sería a los 0, 1 y 6 meses^{83, 88-90}.

b. Vacuna tetravalente VPH 6, 11, 16 y 18. Preparada mediante una proteína recombinante sintetizada en levaduras, administrada también con un compuesto alumínico convencional. Pauta de vacunación 0, 2 y 6 meses^{83, 89}.

La vacuna VPH se administraría inicialmente en tres dosis intramusculares a las adolescentes de 12 años, requiriendo dosis de recuerdo a los 10 ó 20 años, según protocolos. El efecto protector se prolongaría más allá de diez años de la dosis de recuerdo^{79, 91}.

La mayoría de los efectos secundarios fueron de intensidad leve o moderada. El más frecuente fue reacción en el lugar de inyección, que cursó con dolor, tumefacción y enrojecimiento. El síntoma sistémico más común fue cefalea, aunque sin significación estadística frente a placebo^{74, 82, 88, 90}.

Respuesta inmunológica

Existen evidencias en los múltiples ensayos realizados, de que la vacuna VPH genera una respuesta inmunológica específica a base de anticuerpos neutralizantes de las proteínas de la cápside viral^{2, 47, 83}. Koutsky publica un 99,7% de seroconversión tras la administración de la vacuna L1 VLP VPH 16, con títulos sesenta o cien veces superiores respecto a las mujeres infectadas de manera natural^{52, 79, 91, 92}.

Con la profilaxis primaria, tras el pico inicial de anticuerpos circulantes, se observa una disminución de hasta diez veces en el título a los dos años de seguimiento. Después el nivel de anticuerpos neutralizantes Ig G permanece estable en el tiempo, y asegura alta protección frente a la infección por VPH a los 5 años de administración de la vacuna⁸². Sólo el 50% de las pacientes inmunizadas desarrollan anticuerpos locales en la mucosa vaginal frente a VPH^{2, 93-96}.

Existirían además otros mecanismos de neutralización viral mediada por inmunidad celular, aún no bien establecidos^{92, 94, 96, 97}. En el ensayo de Giannini, la vacuna produciría la estimulación de células presentadoras de antígenos y la inducción de citoquinas como factor de necrosis tumoral a (TNF-a) e interleukina 12 (IL-12), que activarían las células T helper. Esta memoria inmunológica celular aseguraría la protección a largo plazo frente a la infección por VPH^{85, 88, 90} (Figura 5).

La protección cruzada frente a diferentes tipos virales tras la vacunación no está suficientemente demostrada⁹⁸. En otros estudios, la inmunización frente a los tipos 16 y 18 mediante vacunación, protegería también frente a otros tipos virales como VPH 31, 33 y 45^{83, 86, 88, 90, 95, 99}.

La vacuna bivalente VPH 16 y 18 administrada al 100% de la población, sólo podría prevenir el 65-70% de los cánceres genitales^{100, 101}. Si en la vacuna tetravalente de VPH 6, 11, 16 y 18 se incluyeran las proteínas frente a VPH 31, 45, 59 y otros, se podría alcanzar una prevención de carcinoma cervical en torno al 89-90%^{44, 47, 48, 82, 100, 101}. Por la distinta prevalencia de tipos virales a nivel mundial, podrían generarse combinaciones de vacunas de VPH distintas, dependiendo de la población en la que se aplique el programa de inmunoprofilaxis¹⁰⁰.

Si con la vacunación se consiguiera erradicar los tipos virales más oncogénicos, podría producirse un desequilibrio mutagénico, potenciando los menos frecuentes. Son necesarios ensayos clínicos para determinar la prevalencia de los distintos tipos de VPH en poblaciones vacunadas y no vacunadas^{2, 47, 49, 102}.

Eficacia y seguridad

La seguridad de las vacunas preventivas, tanto monovalentes como tetravalentes, se ha demostrado en ensayos con 20.500 pacientes comprendidas entre 16 y 26 años. Ambas presentan un porcentaje de eficacia cercano al 100% para prevenir lesiones precancerosas de cuello de útero, vulva o vagina, así como verrugas anogenitales en el caso de la tetravalente^{103, 104}. En un estudio multicéntrico realizado en EEUU y Brasil, se ha evidenciado que la vacuna profiláctica es segura, bien tolerada y altamente inmunogénica, en 1000 pacientes comprendidas entre 15 y 25 años. En el 92% de los casos fue efectiva en la prevención de citologías anormales y, prácticamente en el 100% contra la infección persistente frente a VPH 16 y 18 y lesiones histológicas asociadas^{88, 90}.

Los resultados obtenidos en los estudios tras la vacunación tienen un seguimiento de 5 años. Hasta que no se confirme a largo plazo, la eficacia real de las vacunas contra VPH para prevenir el cáncer de cérvix es todavía hoy una incógnita^{81, 83, 89, 90, 91, 103, 105}.

Duración de la protección

Demostrada la eficacia de la vacuna preventiva frente a VPH, el problema es que no se conoce la duración en el tiempo de esta protección. En el peor de los supuestos sería necesaria una dosis de recuerdo⁸⁹. Estudios en fase III demuestran tras la vacunación una seropositividad del 98% a los cuatro años y medio de seguimiento. Esto supone una prevención de la primoinfección por VPH del 98%, y un 100% frente a la infección persistente^{23, 88, 90}.

La exposición al virus postvacunación podría actuar como una dosis inmunológica de recuerdo natural, a la vista de estudios sero-epidemiológicos^{47, 95, 106}.

La adición de un adyuvante como AS04 a la vacuna bivalente VLP L1 VPH 16/18, podría contribuir a incrementar la inmunogenicidad y su eficacia en el tiempo^{85, 90}.

En la actualidad no se conoce cuánto tiempo persiste la protección inducida por L1 VLPs, más allá de 4-5 años postvacunación^{47, 49, 52}. Son necesarias más investigaciones para confirmar si la vacunación de recuerdo debe administrarse, a qué intervalos de tiempo y si realmente aporta beneficios^{2, 83}.

Estrategias de vacunación profiláctica

Numerosos trabajos en la literatura defienden la vacunación de ambos sexos, hombres y mujeres ^{80, 81, 107}. Aunque las secuelas de la infección por VPH en el hombre serían menos graves, especialmente en los varones heterosexuales, el sexo masculino es un importante vector de transmisión de la enfermedad. Por tanto, si se incluyeran en los programas de vacunación adolescentes y adultos varones, se produciría un incremento global de la inmunidad y una disminución de la incidencia de cáncer de cervix en la mujer y de verrugas y cáncer anal y genital en varones homosexuales^{44, 49, 50}. Por otra parte, algunos estudios sugieren que podría existir una respuesta inmunitaria diferencial a la infección natural por VPH, según género. No hay datos concluyentes de la eficacia de la vacunación VPH frente a la prevención de la infección en varones^{2, 83}.

Según el estudio de Hughes sería necesario considerar la vacunación de ambos sexos a los 12 años de edad. Constata una disminución en la prevalencia de los tipos de VPH incluidos en la vacuna del 44%, mientras que si sólo recibiera inmunoprofilaxis el sexo femenino el descenso sería del 30%^{52, 91, 102}.

La relación coste/beneficio que supondría incluir en los programas de vacunación a los varones adolescentes, no justificaría el coste adicional comparado con la vacunación de mujeres exclusivamente. En efecto, si se vacunasen las adolescentes de 12 años, se reduciría el cáncer de cuello uterino en un 61,8%, mientras que la vacunación masculina adicional sólo aportaría una reducción del 2,2%, con un incremento del coste^{83, 91, 105}.

La estrategia más efectiva comprendería la administración de la vacuna a niñas o adolescentes antes del inicio de la actividad sexual y de la exposición al virus VPH ^{2, 89, 96, 98, 108, 109, 110}. No obstante, quedaría por determinar la administración a adultos jóvenes no vacunados^{89, 108}.

En Diciembre de 2005, la Food and Drugs Administration (FDA) aprobó la licencia de la vacuna tetravalente en mujeres y hombres entre 9 y 15 años, y mujeres de 16 a 26 años de edad^{83, 111}. En 2006 se aprobó la vacuna bivalente⁸⁹. Actualmente la vacuna frente a VPH está comercializada en América del Norte y en todos los países del Oeste de la Comunidad Económica Europea, a excepción de Italia y España¹¹². En Noviembre de 2006 se entregó la propuesta al Sistema Nacional de Salud, en España, cuya resolución se espera para el segundo trimestre de 2007.

Para una adecuada campaña de vacunación contra el virus VPH, es imprescindible la implicación de los pediatras, así como los especialistas en ginecología y medicina familiar y comunitaria^{87, 113, 114}. Paralelamente a la instauración del calendario vacunal, deberían llevarse a efecto campañas de divulgación sobre la prevención de VPH y los riesgos asociados a su transmisión^{52, 115}. Sería cuestionable si la prevención primaria frente a VPH modificaría los hábitos sexuales y la práctica segura del mismo^{116, 117}.

Vacunación en países subdesarrollados

Inicialmente, la vacunación frente VPH ofreció resultados muy alentadores para su implantación en los países subdesarrollados^{83, 102, 108, 118}. Pero muy pronto también surgieron limitaciones, puesto que es una vacuna de coste elevado, que requiere conservación en cadena de frío y precisa personal sanitario para su administración parenteral^{44, 47, 49, 50, 119}. Se podrían sintetizar vacunas de segunda generación, de menor coste y más estables a temperatura ambiental^{96, 120}. Se encuentran en investigación otras vías de administración de la vacuna. La vía nasal o la administración oral serían alternativas fácilmente aplicables en los países del tercer mundo. Numerosos estudios están analizando la respuesta inmunológica en estos casos ^{78, 121-123}.

La inmunidad frente a las vacunas VPH podría estar alterada en los pacientes inmunológicamente comprometidos (HIV, malaria endémica o hepatitis B). Esto supondría un factor limitante de la eficacia de la vacuna en países en vías de desarrollo. Son necesarios ensayos clínicos en esta población para determinar las limitaciones reales de la respuesta a la vacunación preventiva frente a VPH⁴⁹.

Cribado del cáncer de cuello uterino tras la vacunación

Es preciso seguir detectando las lesiones precursoras y los cánceres invasivos asociados a otros tipos de VPH no incluidos en la inmunoprofilaxis, así como la patología que puede aparecer en mujeres no vacunadas o en las ya infectadas por el virus^{44, 49, 87, 101}.

El carcinoma de cervix es una enfermedad con un largo intervalo de tiempo entre la primoinfección por VPH y la presentación clínica neoplásica. Si se vacuna a las adolescentes antes de sus primeras relaciones sexuales, deberían transcurrir al menos diez años para demostrar una disminución de la incidencia de cáncer de cervix en la población general^{124, 125}. A largo plazo, los programas de cribado deberán ser modificados según consideraciones de coste-efectividad, aunque deberán mantenerse durante varias décadas desde la aplicación de la vacuna VPH a la población^{81, 87, 91, 105, 126}.

Si la aplicación de la vacuna se incluye en las estrategias sanitarias poblacionales, se estima un descenso de un tercio o la mitad de SIL de alto grado en la población vacunada. El impacto en la reducción de lesiones de bajo grado será proporcionalmente inferior, pues sólo una minoría son causadas por los tipos virales incluidos en las vacunas VPH actuales^{12, 83, 89, 101, 127}.

Adicionalmente, si la vacuna fuera administrada a los grupos de población con menor acceso al sistema sanitario, podría prevenir la mayor parte de las infecciones no detectadas por ausencia de cribado⁸³.

Por otra parte, si la vacunación disminuyera la prevalencia de la infección por VPH, el test de VPH podría sustituir eventualmente a la citología cervicovaginal como primer instrumento de cribado, en mujeres a partir de los 25 años de edad. La determinación de VPH ADN vería incrementada su especificidad y valor predictivo positivo, con la consecuente disminución de los costes y la posible modificación de los programas de screening^{2, 128}. Los nuevos protocolos posiblemente incluirán una combinación de inmunoprofilaxis y cribado de detección viral^{68, 71, 72} (Figuras 4 y 6).

 

 

Vacunas terapéuticas frente a VPH

El desarrollo de las vacunas terapéuticas frente a VPH, se ha llevado a cabo de forma mucho más lenta que el de las vacunas profilácticas^{47, 49, 83, 86, 129, 130}. En un futuro próximo podrían suponer una nueva estrategia en el tratamiento del cáncer cervical. El objetivo sería erradicar o reducir el número de células infectadas por el virus^{83, 96, 131}.

Las vacunas terapéuticas frente a VPH están constituidas por péptidos homólogos a determinadas proteínas virales, E6 y E7^{77, 132}. El péptido E7 origina inmunidad celular protectora frente a las displasias cervicales, previene crecimiento tumoral en modelos animales e induce respuesta anticuerpo-específica en el cáncer cervical en estadios iniciales⁵⁴. Una vacuna terapéutica eficaz sería aquella en la que los péptidos virales se unirían a las moléculas clase I de la superficie celular, induciendo una respuesta celular citolítica, fundamentalmente por estimulación de células T CD8, que podría destruir las células infectadas y eliminar la infección por VPH^{83, 87, 133} .

Estas vacunas podrían ser aplicadas en aquellas pacientes en las que se hayan diagnosticado displasias, cánceres invasivos de cuello uterino, o como tratamiento adyuvante en recidivas o metástasis. El ensayo clínico de Berzosky estudia la eficacia terapéutica de la vacuna humana recombinante de virus VPH 16 y 18 E6 y E7, cuando se aplica en pacientes con carcinoma de cuello uterino recurrente o avanzado. La interpretación de los resultados es dificultosa, debido a que son pacientes que reciben también otros tratamientos¹³⁴.

Una de las principales limitaciones de las vacunas terapéuticas es que actúan con distinta efectividad según el polimorfismo HLA que tenga el huésped, lo que supondría que en determinados pacientes vacunados no fuera tan eficaz⁵⁴. Además, en pacientes con enfermedad avanzada existe una disminución de la respuesta inmunológica, por lo que la eficacia de la inmunoterapia estaría limitada ¹³⁵.

Los ensayos clínicos preliminares de vacunación terapéutica tratan de demostrar similar eficacia con respecto a los tratamientos actuales^{132, 136}. Probablemente la combinación de vacunas terapéuticas y otras terapias frente al cáncer de cuello uterino, como antivirales e inmunomoduladores, serán las opciones más a tener en cuenta en un futuro próximo¹³⁷.

 

Conclusiones

El virus del papiloma humano representa la infección de transmisión sexual más frecuente, detectándose VPH de alto riesgo en prácticamente el 100% de los casos de carcinoma escamoso de cérvix. La inmunidad humoral y celular contra la infección viral es crítica en el control y aclaramiento del VPH y, por tanto, en el desarrollo, persistencia y/o progresión de las lesiones displásicas.

Las vacunas preventivas frente a VPH están basadas en la producción de VLPs o partículas similares al virus. Existen dos tipos de vacunas para su aplicación en la prevención del cáncer de cuello uterino y otros cánceres genitales relacionados: la vacuna bivalente VPH 16 y 18, y la tetravalente VPH 6, 11, 16 y 18, que protege también frente a los condilomas acuminados anogenitales. La pauta de administración son tres dosis intramusculares, generando una respuesta inmunológica específica a base de anticuerpos neutralizantes e inmunidad celular. El porcentaje de eficacia es cercano al 100%. Se desconoce cuánto tiempo persiste la protección más allá de 4-5 años postvacunación, y si sería necesaria dosis de recuerdo.

La vacunación modificará los programas de screening respecto a la citología cervicovaginal. La nueva estrategia sería la combinación de inmunoprofilaxis primaria en la adolescencia y test de ADN VPH en el cribado de mujeres a partir de los 30 años de edad.

Aunque los resultados de los ensayos clínicos en fase III y IV sobre inmunización primaria son muy prometedores, deberemos esperar varias décadas de seguimiento para determinar la eficacia real de las vacunas profilácticas en la prevención de su objetivo principal: disminuir la incidencia de carcinoma de cuello uterino.

La vacuna preventiva frente a VPH será aprobada en los próximos 2 ó 3 años en la mayoría de los países desarrollados. En España probablemente será comercializada a lo largo del año 2007. Sería muy importante la disponibilidad de la vacuna en países subdesarrollados.

Las vacunas terapéuticas frente a VPH están constituidas por péptidos homólogos a las proteínas virales E6 y E7, y estarían indicadas en el tratamiento de displasias y cánceres invasivos de cuello uterino, o como terapia adyuvante en recidivas o metástasis. Como el desarrollo de las vacunas terapéuticas se encuentra aún en experimentación, el impacto de esta otra estrategia tardará en producirse. En cualquier caso, ya en este año y en las próximas décadas estaremos, sin lugar a dudas, ante uno de los descubrimientos más importantes de la medicina actual: la prevención y tratamiento de un cáncer mediante vacunación.

 

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Correspondencia:
Dra. M.ª D. Diestro Tejeda
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Maternal Universitario La Paz
Paseo de La Castellana, 261
E-28046 Madrid
mdtejeda@gmail.com