Virus de la hepatitis C y fibrosis

V. Aguilera y M. Berenguer

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia

 

INTRODUCCIÓN

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud que afecta a más de 100 millones de personas en el mundo. No obstante y a pesar de la elevada cifra de afectados, sólo una parte de ellos presentarán problemas graves derivados de la persistencia del virus. La fibrosis hepática es la principal complicación de la infección crónica C y su evolución final, la cirrosis, la responsable de la morbilidad y mortalidad hepática (1). La velocidad de progresión de la fibrosis tiene una gran variabilidad interpersonal por lo que el conocimiento de la misma es determinante en la evaluación del pronóstico y en la necesidad de tratamiento. La búsqueda de factores pronósticos asociados a una peor evolución es, por tanto, un área interesante de trabajo en el manejo de estos pacientes.

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C Y PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS

La infección aguda por el VHC es habitualmente asintomática y, por tanto, difícil de reconocer. En general se acepta que sólo alrededor de un 15-20% pacientes resuelven la infección durante la fase aguda mientras que en el 80-85% restante la infección se hace crónica y la viremia persiste (2). Una vez establecida la infección, ocasiona en la mayoría de los pacientes una lesión hepática con diferentes grados de actividad inflamatoria y de fibrosis. Mientras que la actividad tiene un carácter fluctuante, el estadio de fibrosis parece ser progresivo e irreversible (aunque actualmente existen controversias sobre esta aseveración). Tanto la evolución como el espectro clínico de la infección crónica son muy variables, y mientras algunos progresan a cirrosis y/o hepatocarcinoma, otros no desarrollan complicaciones (3,4). Los estudios existentes sobre la historia natural son muy heterogéneos en cuanto a la población estudiada y el diseño, sin existir el estudio ideal (aquel que incluyese pacientes con momento de infección conocido y seguimiento a largo plazo sin tratamiento). Desafortunadamente, la mayoría de los estudios son transversales con una sola biopsia y, los pocos estudios longitudinales en los que se dispone de 2 biopsias, están limitados por el tamaño de la muestra y por el relativo sesgo de selección de los pacientes. Por ello, la historia natural de la hepatitis C sigue siendo un tema controvertido y es objeto de atención en las sucesivas Conferencias de Consenso (5-8). En el estudio transversal realizado por Poynard y cols. que incluyó un total de 2.235 pacientes con hepatitis crónica C, se evaluó la progresión de la fibrosis (Tabla I). La mediana de progresión calculada fue de 0,133 unidades METAVIR/año, estimándose en unos 30 años el tiempo necesario para el desarrollo de cirrosis, si se asume el concepto de progresión lineal. Sin embargo, este concepto no está aceptado en la actualidad y se considera que la progresión sigue una distribución asimétrica diferenciándose al menos tres patrones de progresión de la fibrosis: rápida, intermedia y lenta (9) y cuatro periodos sucesivos para cada estadio de fibrosis desde la infección (progresión de la fibrosis más lenta en los estadios iniciales que en los avanzados: 0,056 vs 0,137) (10). Recientemente se han publicado 3 estudios en los que se dispone de dos biopsias consecutivas (11-13) que apoyan este modelo de progresión. Una revisión sistemática realizada por Freeman y cols. sobre los estudios publicados sobre la historia natural de la hepatitis C entre 1990 y 2000 recoge 145 estudios y de estos, incluye 57 en el análisis y los divide en 4 grupos diferentes: series hospitalarias de pacientes con hepatopatía crónica, series de hepatitis postransfusional, cohortes de pacientes con hepatitis de la comunidad y donantes de sangre; las principales conclusiones se resumen en: a) la prevalencia de cirrosis es mucho más elevada en pacientes de series hospitalarias con hepatopatía crónica y con hepatitis postransfusional que en pacientes con hepatitis adquirida en comunidad y en donantes de sangre (22-24% vs 4-7%); b) el desarrollo de cirrosis a los 20 años ocurre en un 7% aumentando a un 40% a los 40 años, siendo esta visión de la historia natural mucho más benigna que la descrita por autores previos (14). Recientemente, este mismo grupo ha analizado los estudios incluidos en el trabajo anterior para desarrollar un modelo de predicción de cirrosis mediante un cálculo matemático, combinando una serie de factores, tales como el sexo, el consumo importante de alcohol, la elevación de la alanino aminotransferasa (ALT) y el índice de actividad histológica. Este modelo puede ser de utilidad en la práctica clínica a la hora de decidir o no una actitud terapéutica (15).

BIOPSIA HEPÁTICA: SU PAPEL EN LA ACTUALIDAD

La biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia para valorar el estadio de fibrosis y su repetición en 3 ó 7 años (tiempo aún no claramente definido) es el método más eficaz para valorar la progresión de la misma. Diversos sistemas de valoración histológica han sido propuestos, siendo los más aceptados el HAI o Knodell, el HAI modificado que aporta una valoración más detallada de la fibrosis y el sistema Metavir mayormente utilizado en Europa y caracterizado por una menor variabilidad intra e interobservador. Sin embargo, pese a su papel todavía relevante en la práctica clínica diaria, sus indicaciones están cambiando constantemente debido, en parte a tres factores:

1. Los problemas inherentes a la técnica.

2. La aparición de marcadores bioquímicos de fibrosis o modelos de predicción de fibrosis.

3. La variabilidad de respuesta a los tratamientos antivirales.

1. El primer problema inherente a la técnica es que se trata de un procedimiento invasivo asociado a morbilidad no despreciable con complicaciones mayores en torno al 0,5%. En segundo lugar, el error de muestra existe en un 10-20% ya que la fibrosis no siempre es homogénea en el hígado y la muestra no siempre refleja toda la extensión de la fibrosis, pudiendo incluso llegar a subestimar la presencia de cirrosis en un 15-30% de los casos. En tercer lugar, existe una gran variabilidad inter e intra-observador con sólo un 60-90% de concordancia para la fibrosis y menor para la inflamación (16).

2. La aparición de marcadores no invasivos de fibrosis: actualmente están surgiendo modelos que combinan marcadores serológicos y discriminan entre pacientes con fibrosis avanzada (en puentes o cirrosis) o fibrosis leve (< F2) o ausente. En la tabla II se describen algunos de los modelos de predicción de fibrosis más recientes con cada uno de los marcadores incluidos (10,17-24). Sin embargo, y en general debido a la ausencia de estudios de validación con un número importante de pacientes, su aplicabilidad clínica sigue siendo escasa (21).

3. Por ultimo, la variabilidad de respuesta al tratamiento antiviral en determinados subgrupos va a condicionar la realización o no de biopsia pre-tratamiento. Así pues, en el subgrupo de pacientes infectados por los genotipos 2 y 3, la respuesta al tratamiento antiviral con interfernón pegilado más ribavirina es de un 80%, por lo que la realización de biopsia para estimar la gravedad histológica pre-tratamiento no va a ser necesaria de forma sistemática. Por contra, en pacientes con genotipos distintos al 2 y 3, la biopsia sigue siendo importante en la estrategia terapéutica a seguir, pues en los pacientes sin fibrosis o limitada a tractos portales, el tratamiento podrá ser diferido si se asocian variables virológicas de mala respuesta (genotipo, carga viral) pues se trata de un tratamiento largo y no exento de efectos secundarios. Por el contrario, en pacientes con estadios de fibrosis avanzada o actividad inflamatoria moderada-importante probablemente se deban asumir los riesgos del tratamiento independientemente de las variables virológicas. Es muy posible que estos algoritmos cambien con la mejora de los fármacos antivirales.

MARCADORES BIOLÓGICOS DE FIBROSIS

Una aproximación alternativa para evaluar el estadio de fibrosis hepática es determinar en suero productos directamente implicados en el proceso de la fibrosis. Pese a que la fibrosis hepática es una reacción local, pueden encontrarse niveles séricos de citoquinas fibrogénicas, proteínas de la matriz extracelular y productos de degradación de la matriz extracelular en estadios avanzados de fibrosis. Desafortunadamente la utilidad de estos marcadores es escasa al tener una baja sensibilidad y especificidad. En efecto, una de las limitaciones es que no son órgano específicos encontrándose aumentados en otras situaciones clínicas. Entre los marcadores de síntesis y degradación estaría el ß (TGFß1) que es el marcador más importante de fibrogénesis implicado en la activación de las células estrelladas, el amino-terminal propéptido tipo III procolágeno (PIIINP) y el carboxi-terminal propéptido tipo III y tipo IV del colágeno como factores de degradación de la matriz de colágeno. Recientemente se está estudiando la utilidad de una proteína mamífera miembro de la familia citinácea (YKL-40) que tendría cierto valor en la fibrosis moderada así como en la progresión de la misma (25). Dentro de los componentes de la matriz extracelular encontramos el ácido hialurónico y la laminina. En el estudio de Mc Hutchison un nivel sérico de por debajo de 60 microgramos/L tenía un 99% de valor predictivo negativo para excluir la presencia de cirrosis (20). Otros marcadores de fibrosis son la α₂-macroglobulina y la TIMP-1. La a2-macroglobulina es una proteína de fase aguda que puede resultar útil en combinación con otras moléculas para determinar fibrosis significativa. La TIMP-1 [inhibidores de tejido de las metaloproteasas y de las MMP (matriz de las metaloproteasas)] son enzimas de degradación de la matriz extracelular. Probablemente, la combinación de algunos de estos marcadores y no cada uno de ellos en solitario, ayude a predecir la lesión histológica, y puedan ser sustitutivos de la biopsia hepática.

FIBROGÉNESIS

La fibrosis hepática es el resultado del proceso de respuesta biológico ante el daño hepático crónico y la posterior remodelación hepática. En los pacientes con infección crónica por el VHC, el hígado reacciona a la agresión viral mediante una respuesta inflamatoria, siendo esta reacción uno de los componentes del desarrollo de fibrogénesis. Inicialmente la fibrogénesis es un proceso dinámico que intenta reparar el daño de la agresión externa y que se caracteriza por la síntesis de unas moléculas que constituyen la matriz extracelular, conjunto de moléculas proteicas (colágeno y elastina), glicoproteicas (fibronectina y laminina) y proteoglicanos organizados e interconectados en una red tridimensional. Esta formación se compensa a la vez por mecanismos de fibrinolisis que intentan destruir esta matriz. Este mecanismo no órgano específico que inicialmente tiene como principal objetivo limitar la agresión externa, ante la persistencia del daño, en este caso el virus de la hepatitis C, se perpetúa y finalmente conduce a un disbalance entre fibrogénesis y fibrinolisis a favor de la fibrogénesis y en consecuencia, a la acumulación de matriz extracelular, lo cual conlleva a una perturbación de la arquitectura hepática (26,27). En resumen, la fibrogénesis es inicialmente beneficiosa pero, con la persistencia del virus, se convierte en patológica.

En la hepatitis C, la fibrosis debuta alrededor de los espacios porta (fibrosis periportal) y se extiende hacia los espacios vecinos y las venas centrolobulillares formando septos y puentes fibrosos (28-30). El estadio final de la fibrosis es la cirrosis caracterizada por la existencia de bandas de tejido fibroso que hacen confluir la mayoría de las estructuras mesenquimales portales y centrolobulillares y aíslan nódulos hepatocitarios.

La fibrogénesis está directamente ligada a la activación de las células estrelladas hepáticas (31-34). En el hígado sano, estas células se encuentran en el espacio de Disse, entre los hepatocitos y la pared sinusoidal y representan entre el 5-8% del total de las células. Su función es el almacenamiento de los retinoides (vitamina A). Ante un daño hepático sufren un proceso de activación (transdiferenciación), adquiriendo un fenotipo similar al de los miofibroblastos, con un citoesqueleto contráctil caracterizado por la expresión de la alfa-actina del músculo liso, y se encargan de la producción y remodelación de la matriz extracelular (34).

Se han implicado diferentes factores en la fibrogénesis hepática, entre los que destacan: las citocinas, las quimocinas (familia de las citocinas con capacidad para inducir migración de células), los receptores de la matriz extracelular, las moléculas de adhesión (ICAM-1, N-CAM), la endotelina, la noradrenalina, las metaloproteinasas, los inhibidores de las metaloproteinasas y los factores de crecimiento. Entre los factores de crecimiento más relevantes que actúan en la activación de las células estrelladas está el TGF-ß. El PDGF (factor derivado del crecimiento plaquetar) también es un potente mitógeno de las células estrelladas. La IL-13 y la angiotensina II son dos citocinas importantes implicadas en la activación de las células estrelladas. El CTGF, también ha sido bien documentado en el caso de la infección por el virus de la hepatitis C, habiéndose demostrado su elevación por diferentes técnicas (33-38) con una correlación global con la fibrosis hepática (35). Otras de las moléculas que participan en el proceso de la fibrogénesis son aquellas implicadas en la migración de las células estrelladas hacia el lugar del daño, tales como la endotelina. En el proceso de la contracción de las células estrelladas se ha implicado la IL-10. El interferón-γ se ha relacionado con la activación de las proteinasas destructoras de la MEC. Otras moléculas que parecen también tener un papel en la activación de las células estrelladas son los productos de la peroxidación lipídica (37). Entre las quimocinas, la CCL21 está implicada en el reclutamiento de linfocitos T que promocionan la fibrogénesis (39). La MCP-1 es una de las más potentes en el reclutamiento de monocitos y macrófagos (40). El papel de las citocinas y receptores del sistema nervioso autónomo en el desarrollo de la fibrogénesis es una de las áreas de mayor investigación actual.

De todos estos factores, los de mayor relevancia a nivel clínico son aquellos: a) relacionados con la fibrogénesis: el IL-13, la angiotensina-II, el TGF-ß y el interferon-γ; y b) relacionados con la fibrinolisis: la interleukina-10.

En resumen, la consecuencia de la fibrogénesis es el desarrollo de la fibrosis con reorganización de la matriz extracelular en el seno del tejido hepatocitario, lo cual conduce a la transformación de una MEC laxa en una MEC reticulada y densa de tipo fibrilar mucho más resistente a la degradación enzimática.

FACTORES ASOCIADOS AL DESARROLLO DE LA FIBROSIS EN LA HEPATITIS CRÓNICA C

Estudios epidemiológicos transversales y longitudinales han permitido definir ciertos factores clínicos asociados con la velocidad de desarrollo de la fibrosis en la hepatitis C. Estos factores están relacionados con el virus, con el huésped o con el ambiente (Tabla III).

Entre los factores virales, inicialmente varios estudios sugerían la asociación entre una carga viral alta o la infección por el genotipo 1 y una enfermedad más agresiva. Estas dos asociaciones parecen estar descartadas en la actualidad. Con respecto a la carga viral, la mayoría de estudios transversales no han demostrado que exista una correlación entre niveles altos de viremia y mayor grado de actividad (38). De hecho, pacientes con transaminasas normales y escasa actividad histológica en la biopsia pueden presentar niveles altos de viremia. En cuanto al efecto del genotipo, los estudios más recientes no han confirmado la asociación sugerida entre genotipo 1 y mayor evolución a cirrosis y hepatocarcinoma. Probablemente la duración más larga de la enfermedad en los genotipos 1 frente a los no-1 permite explicar las diferencias entre los estudios (41). La alta capacidad mutagénica del virus y su compleja composición en cuanto a cuasiespecies parece ser lo que le permite escapar al sistema de vigilancia inmunológica del huésped y hacer progresar la enfermedad. La heterogenicidad en las cuasiespecies también se ha relacionado con un mayor daño hepático (42), habiéndose observado una menor variabilidad entre aquellos pacientes infectados que resuelven la infección y una alta variabilidad genética en aquellos que evolucionan hacia hepatitis crónica grave. Aun así, se necesitan más estudios para definir el papel de las cuasiespecies en la historia natural de la hepatitis C.

Los factores relacionados con el huésped, tales como la edad de infección y el sexo parecen ser los más importantes en la progresión de la hepatitis. Así, la infección en edades tardías parece asociarse con una evolución más agresiva. Estudios en pacientes con hepatitis postransfusional indican que al menos el 20% de los sujetos que se infectan con 40 años o más, desarrolla cirrosis en los primeros 15 años (43,44). Sin embargo, tan sólo un 5% de pacientes infectados a través de inmunoglobulinas en edad joven desarrolla una cirrosis tras 20 años de infección (45,46). Igualmente se ha demostrado que a partir de los 50 años, la progresión de la fibrosis es mayor independientemente del momento de la infección (9,10). Finalmente, la edad del donante en pacientes trasplantados hepáticos parece desempeñar un papel relevante en la historia natural de la hepatitis C recurrente. El sexo masculino también se ha asociado con una peor evolución en la mayoría de estudios realizados. Este hecho explicaría la evolución más leve de la enfermedad observada en mujeres jóvenes. La razón es desconocida. Quizá factores de confusión, tales como el índice de masa corporal (IMC), el consumo de alcohol o la edad en el momento de la infección justifiquen este hecho. El estado inmunológico del huésped influye claramente en la historia natural de la hepatitis C. Así, existe una mayor progresión hacia cirrosis en pacientes co-infectados con el VIH y en pacientes trasplantados hepáticos con hepatitis C recurrente. En usuarios de drogas por vía parenteral se ha descrito una progresión a cirrosis en 7 años en los VIH positivo frente a 23 años en los VIH negativos (47,48). En los trasplantados por cirrosis secundaria a VHC, la cirrosis del injerto ocurre en el 30% a los 5 años y la mediana de tiempo para desarrollar esta cirrosis es de sólo 12 años (49,50). También se ha observado una mayor progresión de la fibrosis en los pacientes trasplantados recientemente. Las causas de este empeoramiento no están aún dilucidadas aunque probablemente la edad mayor de los donantes y la inmunosupresión más potente desempeñen un papel relevante (51).

Entre los factores ambientales, un consumo mayor de 50 g de alcohol al día condiciona una mayor progresión de la fibrosis, especialmente a partir de los 10 años de infección. Se ha comprobado que incluso pequeñas cantidades pueden producir una mayor progresión de la fibrosis (9,10,52-54).

Al margen de los factores externos, existen otro tipo factores, tales como factores histológicos, asociados a una mayor progresión de la fibrosis, que sólo se reconocen tras la realización de la biopsia. Incluyen las lesiones necroinflamatorias, la esteatosis, la sobrecarga férrica y la fibrosis. La actividad necroinflamatoria es un proceso dinámico fluctuante a lo largo del tiempo. Su hallazgo e intensidad en la biopsia parece relacionarse con evolución posterior de la fibrosis (12,13). La esteatosis es un hallazgo frecuente en las biopsias de hepatitis C, más frecuente en aquellos infectados por el VHC, genotipo 3 y en pacientes con un IMC elevado o con diabetes mellitus (55,56). Aunque se desconoce el mecanismo fisiopatológico, se ha observado una asociación entre el grado de esteatosis y la fibrosis, y/o progresión de la misma. La sobrecarga de hierro es frecuente pero moderada en los pacientes con hepatitis C. Su papel en la progresión de la fibrosis es discutible. Parece estar asociada a una mayor actividad inflamatoria o a un consumo elevado de alcohol. Los resultados de los estudios clínicos que sugieren que una sobrecarga férrica condiciona una peor evolución de la fibrosis son contradictorios (58). Por último, en los enfermos con varias biopsias, uno de los factores predictivos de desarrollo de fibrosis o de cirrosis es la existencia de una fibrosis instalada previamente, pues la misma fibrosis activaría el proceso de fibrogénesis (59,60).

Además de los factores descritos del virus, ambientales, del huésped e histológicos, parece también existir una susceptibilidad genética en cada individuo que puede desempeñar un papel importante en la evolución de la enfermedad (61). Así, se ha comunicado que los alelos HLA DRB1*11 y HLA-DQB1*03 favorecen el aclaramiento viral y se asocian a un menor riesgo de desarrollar lesiones hepáticas (61-63).

Probablemente, la existencia de diferentes polimorfismos en la codificación de genes de proteínas inmunoreguladoras, citocinas o factores fibrogénicos sea importante en la evolución de la fibrosis tanto en pacientes con hepatitis crónica C como en aquellos con hepatopatía relacionada con el alcohol o la cirrosis biliar primaria (64).

¿ES POSIBLE LA REVERSIÓN DE LA FIBROSIS O CIRROSIS EN LA HEPATITIS C?

La reversibilidad de la fibrosis y cirrosis no es un concepto nuevo. Actualmente los ensayos clínicos referentes al tratamiento de la infección por el VHC han hecho resurgir el interés por este concepto y están condicionando un cambio en el paradigma de la hepatología. En los modelos animales experimentales existentes de daño hepático temprano se ha demostrado que la regresión de la fibrosis o cirrosis es posible gracias a la acción de las colagenasas intersticiales o inhibidores tisulares de las metaloproteínas que destruyen la matriz extracelular (resultado de la activación de las células estrelladas) así como por la activación de la apoptosis de las células estrelladas (65,66). La regresión de la fibrosis también ha sido comunicada en humanos en varias ocasiones pero los estudio disponibles son escasos e incluyen etiologías muy diversas causantes de hepatopatías. En todos ellos, la resolución de la fibrosis / cirrosis se consiguió tras eliminar la causa desencadenante de la enfermedad hepática. Hace ya más de 30 años, se comunicó la reversibilidad de la cirrosis en pacientes afectos de hemocromatosis tras someterse a tratamiento con flebotomías así como en pacientes con enfermedad de Wilson tras tratamiento con D-penicilamida (67,68). También se ha descrito una mejoría de la fibrosis en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria tras tratamiento inmunosupresor (69-71) y existe evidencia en cuanto a la reversibilidad de la fibrosis en pacientes con hepatitis crónica B y D tras tratamiento con lamivudina (72) e interferón respectivamente. Recientemente se ha descrito la reversibilidad de la cirrosis tras descompresión biliar en pacientes con pancreatitis crónica y estenosis de la vía biliar principal (73).

En los pacientes con infección por el virus VHC se postula desde hace tiempo si los tratamientos antivirales disponibles pueden influenciar la progresión de la fibrosis e incluso conducir a la regresión del proceso. Los efectos inmunomoduladores del interferón podrían contribuir a una disminución de la fibrosis (74,75). Además la actuación sobre los diversos factores relacionados con una peor progresión de la infección, tales como un IMC elevado, también parece seguirse de una mejoría en la fibrosis hepática y la esteatosis así como una disminución de las células estrelladas (76). En pacientes con sobrecarga férrica e infección por VHC, las flebotomías seriadas también se acompañan de una mejoría bioquímica e histológica (77,78). Recientemente Poynard y cols. han descrito una disminución de la fibrosis e incluso reversibilidad de la cirrosis en pacientes tratados con interferón pegilado y ribavirina. Este hecho parece evidenciarse sobre todo en pacientes que consiguen el aclaramiento viral, tienen un IMC inferior al 27% y son menores de 40 años. Estos hallazgos sugieren que es posible obtener la reversibilidad completa de la cirrosis establecida recientemente o "cirrosis joven" (79).

En resumen, es posible revertir o disminuir la fibrosis mediante tratamientos antivirales y/o actuando sobre aquellos factores asociados a una mayor agresividad de la enfermedad. Es necesario continuar investigando sobre los mecanismos moleculares de regresión de la fibrosis con agentes antifibrosantes. La detención completa de la progresión de fibrosis sólo se conseguirá, no obstante, con la eliminación del virus de la hepatitis C. Para que esto ocurra de forma sistemática, es preciso descubrir mejores fármacos antivirales.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido realizado en parte con la ayuda de la Beca del Instituto de Salud Carlos III (C03/02).

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