NOTA CLÍNICA

Pseudo-obstrucción intestinal crónica primaria debida a miopatía visceral

M. T. Muñoz-Yagüe, J. C. Marín, F. Colina¹, C. Ibarrola¹, G. López-Alonso¹, M. A. Martín² y J. A. Solís Herruzo

Servicios de Medicina Aparato Digestivo y ¹Anatomía Patológica. ²Centro de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

RESUMEN

La pseudo-obstrucción intestinal crónica es un síndrome infrecuente caracterizado por episodios recidivantes, sugestivos de obstrucción intestinal, durante los cuales no se detectan causas mecánicas que justifiquen la sintomatología. Los factores etiológicos pueden ser múltiples. Entre ellos destacan diversas enfermedades neurológicas, miopatías de la musculatura lisa gastrointestinal, enfermedades endocrino-metabólicas y autoinmunes y el uso de determinados fármacos. Presentamos un caso de pseudo-obstrucción intestinal crónica originada por una miopatía intestinal primaria y esporádica que no corresponde a ningún tipo descrito hasta el momento. El estudio histológico de la pared intestinal mostró que los haces musculares estaban desestructurados y que existía edema intersticial. Los miocitos presentaban marcados cambios degenerativos y no existían alteraciones en las neuronas de los plexos submucoso y mientérico. La actividad de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria mitocondrial y de la timidina fosforilasa fue normal. No se detectaron alteraciones en el ADN mitocondrial.

Palabras clave: Pseudo-obstrucción intestinal crónica. Miopatía visceral.

Introducción

La pseudo-obstrucción intestinal crónica (POIC) es un síndrome infrecuente y con alta morbilidad, que se produce como consecuencia de una alteración de la motilidad intestinal, lo que da lugar a un cuadro clínico que simula el de la obstrucción intestinal pero en ausencia de proceso obstructivo (1-3). Puede ser primaria cuando afecta exclusivamente al músculo liso intestinal o a los plexos nerviosos entéricos o bien secundaria a otros procesos. Dentro de las formas primarias, aunque se han referido formas familiares con herencia autosómica dominante o recesiva, la mayor parte de los casos se describen como esporádicos (4,5). El espectro clínico es variable y depende de la causa, de la localización y de la extensión de la afectación (6,7). Los criterios principales para su diagnóstico son la sospecha de esta entidad y la exclusión de una obstrucción mecánica. Cuando la sospecha existe, la manometría gastrointestinal, el estudio isotópico y el estudio histopatológico de todas las capas de la pared intestinal pueden ayudar a confirmar el diagnóstico, determinar el pronóstico y orientar el tratamiento (1,7). Si existe una asociación inexplicada de síntomas neuromusculares, gastrointestinales y de otros no neuromusculares debe sospecharse la existencia de una alteración mitocondrial reflejando la ubicuidad de la mitocondria (8-10). El tratamiento se dirige a mejorar los síntomas y a mantener una adecuada nutrición (1,7,11). La enferma que presentamos inició su sintomatología con una pseudo-obstrucción intestinal primaria esporádica y posteriormente presentó manifestaciones que sugerían afectación de la musculatura estriada. Sin embargo, los estudios de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial y del ADN mitocondrial fueron normales.

Caso clínico

Mujer de 37 años con estreñimiento desde la infancia y episodio de retención fecal en los últimos seis meses. Obesidad moderada. Entre sus antecedentes familiares destacan dos hermanos diagnosticados de enfermedad de Crohn. Ingresó por primera vez para estudio por cuadro persistente de dolor en fosa iliaca derecha, distensión abdominal e intensificación del estreñimiento. Asociaba, además, pérdida de 15 kg de peso en 2 meses, náuseas y vómitos. Tanto el estudio hematológico básico como la bioquímica y las pruebas de coagulación fueron normales. No existía elevación de la velocidad de sedimentación globular ni de la proteína C reactiva. Las hormonas tiroideas se encontraban en rango normal. No se detectaron déficits vitamínicos. Los anticuerpos no órgano-específicos fueron negativos y los estudios microbiológicos en heces fueron normales. En la radiografía simple de abdomen se visualizaba dilatación de las asas del intestino delgado sin niveles hidroaéreos. La ecografía-doppler y el escáner abdominal fueron normales. En la íleo-colonoscopia se observó un íleon terminal macroscópicamente normal, que no presentaba lesiones de la mucosa en el estudio anatomopatológico. La enteroscopia con toma de biopsias de mucosa gástrica, duodenal y yeyunal no mostró hallazgos patológicos. El enema opaco no fue valorable por la existencia de heces. En el tránsito gastrointestinal no se detectaron hallazgos patológicos. El estudio del tránsito colónico con marcadores radiopacos mostró que a los 7 días, todos ellos excepto tres, permanecían en fosa iliaca derecha, en la zona correspondiente a ciego. El estudio isotópico de vaciamiento gástrico evidenció enlentecimiento de este. Durante el ingreso presentó intolerancia alimentaria que no mejoró con la administración de fármacos procinéticos llegando a requerir nutrición parenteral total. A pesar de ello, se produjo un empeoramiento clínico por lo que se decidió realizar laparotomía exploradora con la finalidad de obtener material tisular transparietal. En los días previos a la cirugía apareció incontinencia urinaria que fue valorada exhaustivamente por el Servicio de Neurología siendo la exploración física rigurosamente normal. Se descartó lesión medular o radicular mediante resonancia nuclear magnética lumbosacra. La urografía intravenosa así como la cistografía no mostraron hallazgos patológicos.

En la intervención quirúrgica, el colon derecho presentaba un aspecto deslustrado y la pared del ciego estaba levemente engrosada. Existía ascitis en escasa cuantía cuyo estudio posterior resultó negativo para células tumorales malignas y no mostró elevación de marcadores tumorales. Se practicó hemicolectomía derecha y anastomosis íleo-transversa. A la apertura de la pieza resecada, se detectó macroscópicamente una zona indurada de 3 x 2 cm. de la pared colónica con pérdida de pliegues en la mucosa así como dos erosiones y múltiples petequias. El apéndice, el íleon y los vasos apéndico-cólicos no presentaban alteraciones macroscópicas. El estudio microscópico de la pared ceco-cólica, a nivel de la zona indurada, mostraba desestructuración de los haces de fibras musculares lisas por disminución del tamaño de los miocitos y por edema intercelular que producía una imagen de "desflecamiento" preferentemente de la capa muscular propia (Fig. 1). Los miocitos mostraban bordes irregulares, alternancia entre vacuolización y condensación citoplasmática y escasa patencia de las miofibrillas (Fig. 2). No existían alteraciones del plexo mientérico y la población neuronal era la habitual del plexo mientérico y del plexo submucoso. Las erosiones mucosas no presentaban especificidad microscópica. No se observaron lesiones vasculares. Un muestreo extenso de la pared colónica evidenció lesiones parcheadas similares, de distribución y extensión irregular, con afectación predominante de la capa muscular interna. El íleon presentaba adelgazamiento de las capas musculares propias pero sin los cambios degenerativos miocitarios identificados en ciego y colon. No se observó fibrosis intercelular ni infiltración inflamatoria a ningún nivel.

Quince días después de la intervención, la paciente ingresó por clínica similar a la previa. No volvió a presentar incontinencia urinaria, a pesar de lo cual se realizó un estudio urodinámico que fue normal. Se descartó sobrecrecimiento bacteriano mediante prueba de hidrógeno espirado. La manometría esofágica y anorrectal fueron normales. Se realizaron nuevas radiografías de abdomen tras la administración de marcadores radiopacos los cuales quedaron retenidos persistentemente en el colon remanente y, aparentemente, no en intestino delgado.

Se decidió practicar colectomía total con ileostomía. La pieza quirúrgica incluyó 8 cm de íleon. No existían lesiones macroscópicas relevantes. El estudio histológico de la pared del colon presentaba lesiones similares a las descritas en la hemicolectomía previa. El íleon terminal remitido era de características normales. Se realizó un examen ultraestructural del intestino delgado y del colon en el que los miocitos de ambos órganos mostraban disminución y desorden de las miofibrillas (Fig. 3), vacuolización en las áreas periféricas y paranucleares de distribución segmentaria y alteraciones mitocondriales inespecíficas. Estas últimas consistían en formas anormales y ocasionalmente en cambios hidrópicos de su matriz (Fig. 4). El estudio histológico y ultraestructural de una muestra de pared gástrica, de otra porción de intestino delgado y de músculo estriado de pared abdominal, fueron normales. Se realizó un estudio inmunohistoquímico de la pared cecal y de la pared de intestino delgado con los marcadores que se citan en la tabla I. La expresión de actina 1A4 fue claramente patológica en la pared de intestino grueso y en la de delgado. La capa muscular interna (circular) únicamente mostraba positividad en la porción más interna de sus haces que aparecían como un ribete positivo (Figs. 5 y 6). Sin embargo, la capa muscular externa (longitudinal) se teñía claramente. El antígeno CD117 (c-Kit) fue positivo, indicando la presencia de células intersticiales de Cajal normales. Se realizó un estudio de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial en un homogenizado muscular intestinal con la técnica descrita previamente (12), pero esta actividad fue normal. En el ADN mitocondrial de músculo estriado se descartó, mediante técnica de Southern Blot, la presencia de delecciones únicas o múltiples. No fue posible realizar estudio de ADN mitocondrial en colon debido a falta de señal en la muestra.

Ingresó de nuevo dos meses más tarde por dolor tras la ingesta de alimentos que mejoraba con la toma de cisaprida. En los 6 meses siguientes presentó varios cuadros en los que predominaba el dolor por lo que precisó el implante de una bomba de infusión continua conectada a catéter intradural para la administración crónica de analgésicos opioides. A los 15 meses de lo anterior permanecía en aceptable situación clínica desde el punto de vista digestivo. Sin embargo, un año después del diagnóstico inicial comenzó a presentar pérdida de fuerza en extremidades de distribución proximal y tras realizar estudio completo de músculo estriado así como resonancia nuclear magnética cerebral, ambos normales, fue diagnosticada de tetraparesia proximal de curso progresivo invalidante, sin poder filiar el tipo de afectación muscular existente. Aproximadamente un año después comenzó con incontinencia urinaria mantenida siendo el estudio urodinámico patológico. La determinación posterior de timidina y desoxiuridina en plasma fue negativa indicando una actividad normal de la timidina fosforilasa.

Discusión

La enferma que presentamos tenía una historia de estreñimiento crónico que se había intensificado durante los últimos meses, asociado con dolor y distensión abdominales y pérdida de peso. Se demostró marcado enlentecimiento del tránsito intestinal y dilatación de las asas intestinales. El estudio descartó que existiera un proceso obstructivo. Es decir, reunía los dos criterios diagnósticos de POIC (1,4).

En estos casos, la radiografía simple de abdomen suele mostrar signos de íleo paralítico o bien dilatación de las asas intestinales similar a la que se halla en la obstrucción mecánica (7). Los estudios radiológicos con contraste y los endoscópicos permiten descartar la presencia de una obstrucción. Las biopsias endoscópicas no suelen aportar datos diagnósticos, ya que para que el estudio histológico sea útil es necesario que las biopsias incluyan todo el espesor de la pared intestinal (13,14) y deben tomarse a diversos niveles del tubo digestivo (7,13-15).

Las causas del síndrome de POIC son múltiples pero pueden ser clasificadas en dos grandes grupos: a) neuropatías; y b) miopatías. El primer grupo incluye enfermedades muy diversas, inflamatorias y degenerativas (4). La paciente que comentamos no podía ser incluida en el grupo de enfermedades inflamatorias por no existir estos cambios en el estudio histológico.

Otras muchas de estas neuropatías viscerales causantes de POIC son de tipo degenerativo. En estos casos hay degeneración de las neuronas ganglionares de los plexos mientérico y submucoso sin componente inflamatorio (4,16-18). Las causas de esa degeneración neuronal son múltiples, entre otras, diferentes enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, incluidas las enfermedades mitocondriales. En estas últimas enfermedades existen alteraciones en las mitocondrias que alteran la fosforilación oxidativa y dan lugar a síndromes clínicos complejos en los que se incluyen manifestaciones multisistémicas (neurológicas, músculo estriado, musculatura lisa). La aparición de debilidad muscular en las extremidades de esta enferma hizo considerar que pudiera padecer una enfermedad mitocondrial. Como se puede ver en la tabla II, que recoge las principales miopatías mitocondriales, la mayoría de las enfermedades cursan con manifestaciones neurológicas. Hasta el momento, estas manifestaciones no se han presentado en esta enferma; sin embargo, en ocasiones, los síntomas gastrointestinales preceden en meses o años a las restantes manifestaciones de la enfermedad mitocondrial (19-25). No obstante, el estudio del músculo estriado mostró que este era normal tanto desde el punto de vista histológico y ultraestructural como de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial o del ADN mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales que más frecuentemente cursan con manifestaciones gastrointestinales son: 1) la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); 2) el síndrome de Leigh (encefalopatía necrotizante subaguda); 3) el síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria, ataxia y bloqueo cardiaco); y 4) el síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares). Se han comunicado casos de pacientes con manifestaciones gastrointestinales que no reunían criterios diagnósticos de ninguno de los síndromes descritos (24,26). El síndrome mejor conocido es el MNGIE. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva originada por mutaciones en el gen de la timidina fosforilasa (22,27,28), lo que se traduce en tasas elevadas en plasma de timidina y deoxiuridina (29). Estos cambios, que faltaban en nuestra enferma, tienen valor diagnóstico. Secundariamente al aumento de timidina puede producirse alteración en la estabilidad del ADN mitocondrial y provocar su depleción en el músculo (28). En las fibras musculares de estos pacientes se puede detectar una deficiencia de citocromo c oxidasa. Aunque el cuadro clínico bien desarrollado incluye, además del POIC, neuropatía periférica, leucoencefalopatía y oftalmoparesia (30), en el 45 al 67% de los pacientes, los primeros síntomas en aparecer son los gastrointestinales (23,25). En estos pacientes, los principales cambios se observan a nivel de las neuronas entéricas que presentan cambios degenerativos y anomalías mitocondriales (19). Nada de esto se observó en nuestra paciente. No obstante, se ha sugerido que los cambios degenerativos pudieran comprometer a las neuronas del sistema nervioso autonómico extraintestinal (26).

Los restantes síndromes referidos, de Leigh (31,32), de Kearns-Sayre (33) y MELAS (34) tampoco corresponden al presentado por esta enferma.

El segundo gran grupo de causas de POIC está formado por las miopatías viscerales (Tabla III). Las lesiones histológicas de la pared intestinal permiten incluir a la paciente discutida en este grupo etiológico, ya que los plexos mientéricos y las células ganglionares estaban conservados pero las capas musculares estaban profundamente alteradas. En algunos casos se trata de lesiones del músculo liso intestinal que se producen de forma secundaria a otras enfermedades (esclerodermia, enfermedades autoinmunes, amiloidosis, distrofia miotónica, distrofia muscular progresiva, etc.) (18,35,36). En otras ocasiones, se trata de miopatías ocasionadas por alteraciones de la morfogénesis del intestino (presencia de capas musculares adicionales; fusión de capas musculares) (37) y en otros, probablemente de alteraciones primarias de los miocitos (atrofia y pérdida de las células musculares y su sustitución por fibrosis; acumulación focal de núcleos; ausencia de alfa-actina de músculo liso) (37,38). En la enferma que presentamos, se encontró una disminución de la expresión de alfa-actina en la capa muscular circular del intestino. Para algunos autores (39), representa un indicador útil de POIC en ausencia de otras alteraciones.

Cada una de estas miopatías, familiares unas, esporádicas otras, tienen características clínicas o histológicas bien definidas. El cuadro clínico de la enferma no permite incluirla en ninguna de las enfermedades que secundariamente pueden cursar con miopatía visceral. Tampoco las lesiones histológicas halladas autorizan a clasificarla en alguno de los grupos de miopatía visceral definidos por Smith y cols. (37). Aunque existía vacuolización y degeneración de los miocitos, no existía fibrosis, ni infiltración inflamatoria, ni organización anormal de las capas musculares. Existiría la posibilidad de que la pérdida de células musculares fuera consecuencia de un proceso autoinmune pasado que en la actualidad ya hubiera remitido. Sin embargo, esto parece improbable ya que las zonas intestinales menos lesionadas tampoco presentaban componente inflamatorio y el tratamiento corticoideo (40) al que se sometió de forma empírica a la paciente, no aportó ninguna mejoría.

No es rara la asociación del síndrome de POIC con otros trastornos indicativos de neuropatía autonómica o de disfunción de la musculatura lisa extraintestinal, como síntomas urológicos debidos a la disfunción ureteral o vesical (41). La enferma que presentamos tuvo incontinencia urinaria autolimitada en el periodo preoperatorio pero el estudio neurológico y urológico fue normal. Dos años más tarde, inició incontinencia urinaria mantenida con estudio urodinámico patológico, lo que apoya la asociación referida.

El tratamiento de la POIC se dirige a mejorar los síntomas y a mantener una adecuada nutrición (1,7,11,42). En los casos más graves, refractarios al tratamiento médico, pueden ser necesarios diversos tratamientos endoscópicos o quirúrgicos, incluida la colectomía (11) y el trasplante intestinal (6,7).

En la enferma que presentamos, la sintomatología digestiva está aceptablemente controlada con las medidas adoptadas tras la colectomía, pero la debilidad muscular de extremidades le origina una mayor invalidez que sus síntomas digestivos. De acuerdo con los datos de que disponemos, creemos que se trata de un síndrome de pseudo-obstrucción intestinal crónica por una miopatía visceral primaria y esporádica. Los estudios realizados no permiten incluirla en ningún tipo de miopatía descrita hasta el momento.

Agradecimientos

Damos las gracias al Dr. R. Martí del CIBBIM del Hospital Universitario "Valle de Hebrón" de Barcelona por la determinación de la concentración en plasma de timidina y deoxiuridina y al Dr. MA Martínez González del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario "12 de Octubre" de Madrid por el estudio ultraestructural de la pieza quirúrgica.

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