CARTAS AL DIRECTOR

 

Curación de hepatitis crónica C con 12 semanas de tratamiento con peginterferón-alfa y ribavirina

Healing of chronic hepatitis C following 12 week therapy with peginterferon-alpha and ribavirin

 

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Palabras clave: Hepatitis C crónica. Peginterferón. Rivabirina. Respuesta virológica.

Key words: Chronic hepatitis C. Peginterferon. Rivabirin. Virological response.

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Sr. Director:

El tratamiento actual de la hepatitis crónica C consiste en la administración de peginterferón y ribavirina (1). La duración de este tratamiento varía en función del genotipo del virus de la hepatitis C (VHC): 48 semanas en los genotipos 1 y 4 y 24 semanas en los genotipos 2 y 3. Sólo en el 1% de los pacientes con hepatitis crónica por VHC de genotipo 1, que presentan una respuesta virológica sostenida (ARN-VHC negativo 6 meses después de finalizar el tratamiento), aparece una recidiva de la infección por VHC en el primer año de seguimiento. Por tanto, una respuesta virológica sostenida más de 18 meses indica "curación" de la infección por VHC, ya que se aclara definitivamente el VHC de la sangre y del tejido hepático (2). Nosotros comunicamos el caso de una hepatitis crónica por VHC de genotipo 3 en la que con un tratamiento de sólo 12 semanas se obtuvo una respuesta virológica sostenida tras más de 18 meses de seguimiento.

 

Caso clínico

Una mujer de 47 años fue remitida a nuestro hospital en 1999 porque desde hacía diez años presentaba una elevación fluctuante de las transaminasas de carácter leve (ALT siempre inferior a 100 U/l) y unos anticuerpos anti-VHC positivos. El estudio inicial reveló que el VHC era de genotipo 3 y los anticuerpos anti-LKM eran positivos a título 1/160; la tasa de gammaglobulinas séricas era normal y en dos determinaciones posteriores los anti-LKM fueron negativos. La biopsia hepática, valorada por la clasificación de Scheuer (3), mostró una lesión inflamatoria leve y sin fibrosis (P1L1F0). En el estudio analítico inicial también se detectó una elevación de las hormonas tiroideas y unos anticuerpos antitiroideos (antitiroglobulina y antimicrosomal) positivos. La afectación leve (bioquímica e histológica) del hígado y la existencia de un hipertiroidismo asociado a tiroiditis autoinmune motivaron que se diese prioridad al tratamiento antitiroideo y se pospusiese el tratamiento antiviral.

En los cinco años siguientes persistió la hipertransaminasemia, los anticuerpos anti-LKM no volvieron a ser positivos y el hipertiroidismo estuvo controlado con tratamiento antitiroideo (carbimazol), pudiendo finalmente suspenderse dicho tratamiento sin que se elevasen de nuevo las cifras de hormonas tiroideas en sangre. Entonces se decidió tratar la infección por VHC. La paciente rechazó la realización de una nueva biopsia hepática y, dado que tenía factores virales predictivos de buena respuesta (genotipo 3 y viremia baja, de 73.600 U/ml), se decidió comenzar tratamiento con interferón pegilado alfa 2b (120 mg/semana) y ribavirina (800 mg/día). A la 4ª semana de tratamiento existía una respuesta precoz con ALT normal y ARN-VHC negativo. A la 12ª semana de tratamiento el ARN-VHC continuaba siendo negativo pero las transaminasas de nuevo habían aumentado y estaban en cifras muy elevadas: AST 710 U/l y ALT 658 U/l. Esto se acompañó de elevación de la bilirrubina (9 mg/dl) y de manifestaciones clínicas: astenia, hiporexia, náuseas, pérdida de peso, ictericia y prurito. Los anticuerpos anti-LKM fueron positivos a título 1/320, y este fue el único hallazgo patológico en toda la batería de pruebas solicitadas para descartar otras causas de hipertransaminasemia: serología de VHA, VHB, VEB y CMV; electroforesis proteica e inmunoglobulinas; perfil férrico, hormonas tiroideas, anticuerpos antiroideos, ANA, ASMA y AMA. Se suspendió el tratamiento antiviral y las alteraciones clínicas y analíticas fueron remitiendo progresivamente. A la 12ª semana de suspender el tratamiento la paciente estaba asintomática, las transaminasas eran normales y el ARN-VHC seguía siendo negativo. Estos datos se han mantenido así en los 24 meses siguientes.

 

Discusión

El consenso actual de tratamiento de la hepatitis crónica C establece que la duración del tratamiento para el genotipo 3 es de 24 semanas (1). Sin embargo, varios estudios publicados en los dos últimos años indican que este tratamiento podría individualizarse y acortarse en función de la precocidad de la respuesta virológica y la viremia basal.

En un estudio piloto no controlado (4), se analizó la eficacia del tratamiento con interferón pegilado alfa-2b (1,5 µg/kg/semana) y ribavirina (ajustada por peso, entre 800-1.400 mg/día) en 122 pacientes con hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3. El tratamiento se suspendió en la semana 14 en los pacientes con respuesta virológica precoz (ARN-VHC negativo en la semana 4 del tratamiento) y se mantuvo 24 semanas en el resto. El tratamiento corto de 14 semanas fue suficiente para obtener la eliminación del virus en el 90% de los pacientes, llegando al 98% en aquellos con VHC de genotipo 3 y carga viral basal baja (< 600.000 U/ml). Un segundo estudio controlado (5) apoyó estos resultados. Se trataron 153 pacientes también con hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3, con interferón pegilado alfa-2a (180 μg/semana) y ribavirina (800-1.200 mg/día, ajustados por peso). Los pacientes con respuesta virológica precoz a las 4 semanas se aleatorizaron para recibir tratamiento durante 16 ó 24 semanas. La respuesta virológica sostenida fue similar en los pacientes con respuesta virológica precoz que recibieron tratamiento durante 16 (82%) y 24 (80%) semanas. Sin embargo, los pacientes con VHC de genotipo 3 y carga viral basal elevada (> 800.000 U/ml) presentaron peor respuesta tanto con 16 (54%) como con 24 (67%) semanas de tratamiento, por lo que en ellos podría ser aconsejable prolongar el tratamiento a 48 semanas. En un tercer estudio también se observaron resultados similares (6), se trataron 283 pacientes con interferón pegilado alfa-2b (1 μg/kg/semana) y ribavirina (1.000-1.200 mg/día según el peso), aleatorizando los enfermos en dos grupos: uno para 24 semanas de tratamiento estándar y otro que se subdividía en dos subgrupos para tratamiento durante 12 ó 24 semanas en función de que existiese o no respuesta virológica precoz a la semana 4. Nuevamente se observó que la respuesta virológica sostenida de la pauta corta de tratamiento (85%) era comparable a la estándar (91%) en pacientes con respuesta virológica precoz. Un último estudio, comunicado en el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (Viena, abril 2006), no ha obtenido los mismos resultados (7). Se randomizaron 1.469 pacientes con hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3 para recibir durante 16 ó 24 semanas peginterferón alfa-2a (180 μg/semana) y ribavirina (800 mg/día). La respuesta virológica sostenida global fue significativamente mayor en los tratados 24 semanas (76 vs. 65%, p < 0,001) y esto también sucedió cuando se compararon los pacientes que habían presentado respuesta virológica precoz a la semana 4 (82 vs. 90%, p = 0,0007).

Las evidencias aportadas por todos estos estudios no permiten generalizar el tratamiento inferior a 24 semanas en los pacientes con hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3. Pero si pueden dar soporte al médico clínico para poder suspender el tratamiento antes de las 24 semanas con muchas garantías de éxito en pacientes con intolerancia o efectos secundarios graves y con respuesta virológica precoz.

Esto es lo que sucedió en el caso que presentamos. El tratamiento tuvo que suspenderse prematuramente a las 12 semanas por el desarrollo de una hepatitis autoinmune asociada a la administración de interferón. El interferón alfa puede inducir auto-anticuerpos hasta en el 50% de los pacientes, pero sólo en el 1-2% desencadena una enfermedad autoinmune, siendo las más comunes la disfunción tiroidea y la diabetes mellitus, y más infrecuentes la hepatitis autoinmune, el lupus, y la anemia y trombopenia autoinmunes (8). La presencia de anticuerpos no órgano-específicos en la hepatitis C crónica puede favorecer la aparición de hepatitis autoinmune con la administración de interferón, pero no constituye una contraindicación absoluta para este tratamiento (9). En nuestra paciente, con tiroiditis autoinmune y anticuerpos anti-LKM positivos en una sola ocasión antes del tratamiento antiviral, la administración de interferón desencadenó una hepatitis autoinmune, la cual cedió totalmente con la suspensión del tratamiento antiviral sin necesidad de inmunosupresión.

En resumen, en el caso presentado el desarrollo de una hepatitis autoinmune secundaria a la administración de interferón obligó a suspender el tratamiento antiviral en la semana 12 obteniéndose, a pesar de ello, una respuesta virológica sostenida. Este caso ilustra la posibilidad actual de realizar un tratamiento corto de 12-16 semanas en los pacientes con VHC de genotipo 2 ó 3, viremia baja y respuesta virológica en la semana 4 de tratamiento, condiciones que cumplía nuestra paciente. La buena respuesta obtenida en los estudios antes comentados podría incluso justificar el intentar un tratamiento corto en pacientes con lesión hepática importante y con limitaciones para el tratamiento antiviral como enfermedades autoinmunes o trastornos depresivos.

 

M. Barreales, G. Castellano, I. Fernández, R. Muñoz, M. Manzano y J. A. Solís Herruzo

Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

 

Bibliografía

1. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Sep LB. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C. AASLD practice guideline. Hepatology 2004; 39: 1147-71.

2. McHutchinson JG, Shiffman ML, Gordon SC, Lindsay KL, Morgan T, Norkrans G, et al. Sustained virologic response to interferon-alpha-2b +/- ribavirin therapy at 6 months reliably predicts long-term clearance of HCV at 5-year follow-up. J Hepatol 2006; 44 (Sup. 2): S275.

3. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol 1991; 13: 372-4.

4. Dalgard O, Bjoro K, Hellum KB, Myrvang B, Ritland S, Skaug K, et al. Treatment with pegylated interferon and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study. Hepatol 2004; 40: 1260-5.

5. Von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Peginterferon-alfa-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterol 2005; 129: 522-7.

6. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Eng J Med 2005; 352: 2609-17.

7. Shiffman ML, Pappas S, Nyberg L, Greenbloom S, Gibas A, Bacon B, et al. Peginterferon alpha-2a (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3. Final results of the accelerate trial. J Hepatol 2006; 44 (Sup. 2): S271.

8. García-Buey L, García-Monzón C, Rodríguez S, Borque MJ, García-Sánchez A, Iglesias R, et al. Latent autoinmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol 1995; 108: 1770-7.

9. Pellicano R, Smedile A, Peyre S, Astegiano M, Saracco G, Bonardi R, et al. Autoinmune manifestations during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist's view. Minerva Gastroenterol Dietol 2005; 51: 55-61.