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DE LA FLORA INTESTINAL AL MICROBIOMA
Mucho tiempo ha pasado, y mucho se ha avanzado, desde que, en 1683, Anton van Leeuwenhoek escribiera sobre unos "animáculos" que había observado en el tracto gastrointestinal al microscopio, fabricado por el mismo, sin saber que era la primera vez que alguien describía el aspecto de una bacteria 1. Casi dos siglos más tarde, en 1861, Louis Pasteur, el brillante bacteriólogo francés, descubriría las bacterias intestinales anaerobias 2. Al propio Pasteur se le atribuye el pensamiento "el papel de lo infinitamente pequeño en la naturaleza es infinitamente grande" 3.
Ilya Metchnikov, un científico ucraniano galardonado con el Premio Nobel en 1908 y profesor del Instituto Pasteur de París, ya había propuesto que las llamadas bacterias ácido lácticas (BAL) brindaban beneficios a la salud y, de alguna forma, eran capaces de promover la longevidad. Sugería que la llamada "autointoxicación intestinal" y el envejecimiento resultante podrían suprimirse modificando la flora intestinal y reemplazando los microbios proteolíticos, tales como Clostridium, que producen sustancias tóxicas como fenoles, indoles y amoníaco a partir de la digestión de las proteínas, por microbios útiles como los Lactobacillus 4.
El término microbioma lo acuñó, en 2001, Joshua Lederberg, biólogo molecular estadounidense que fue uno de los tres investigadores que obtuvieron en 1958 el Premio Nobel de Medicina. Se lo otorgaron por sus estudios genéticos en bacterias. Lederberg afirma que los microorganismos simbióticos y nosotros formamos una gran unidad metabólica, reconociendo que aquellas bacterias que se localizan en nuestro organismo, en realidad, nos están protegiendo 5.
En los últimos años, la investigación biomédica no ha dejado de avanzar en el conocimiento de la microbiota intestinal (flora intestinal hasta 2014), pero es mucho más lo que desconocemos de la misma que lo que hemos llegado a conocer en estos últimos tres siglos.
Durante los últimos años, dos grandes proyectos llevan a cabo la tarea de descifrar la estructura y funcionalidad de la microbiota humana, así como su relación con estados de enfermedad: el Proyecto MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract; www.metahit.eu), financiado por la Unión Europea, y el Human Microbiome Project (http://hmpdacc.org), subvencionado por el National Institute of Health de Estados Unidos.
Al hilo del artículo "Microbiota y aparato digestivo", de C. Barbés Miguel, publicado en 2001 dentro de la sección Punto de vista de esta misma revista 6, esta revisión pretende actualizar algunos de los conocimientos que, 16 años después, se han ido adquiriendo sobre este apasionante organismo.
Antes de seguir, parece conveniente definir los términos de los que va a tratar este artículo, sin referirnos a los ya conocidos de prebiótico, probiótico y simbiótico: microbiota, microbioma, metagenoma, patobionte, disbiosis y holobionte 7.
Microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado, como el intestino (colon) humano. El microbioma es el conjunto formado por los microorganismos, sus genes y sus metabolitos en un nicho ecológico dado. En el microbioma fecal humano se han identificado unos 9,9 millones de genes microbianos 8. Metagenoma es todo el material genético presente en una muestra ambiental, en nuestro caso, el conjunto del genoma humano y bacteriano (microbiano, en general). Los patobiontes son los microbios endógenos benignos que tienen la capacidad, en condiciones de un ecosistema alterado (disbiosis), de provocar determinadas patologías. La disbiosis es la pérdida del equilibrio entre las células de un organismo humano y las células bacterianas (microbianas, en general) que lo habitan. Finalmente, holobionte, también llamado superorganismo, hace referencia a la totalidad de organismos en un ecosistema dado (en nuestro caso, los seres humanos y el ecosistema microbiano compartidos). Los humanos somos, de hecho, superorganismos gobernados, en parte, por los microorganismos que hospedamos 9.
La microbiota está de moda. Ya no solo interesa a la clase médica, sino también a cualquier lector de la prensa generalista, como El País. En su suplemento dominical del día 8 de enero (http://elpaissemanal.elpais.com/documentos/viaje-nuestras-profundidades/), el escritor Juan José Millás escribe un artículo-entrevista que titula "Viaje a nuestras profundidades: en el intestino está la clave", en el cual repasa, con gran acierto y precisión, algunos de los conocimientos actuales del intestino y la microbiota humanos de la mano del profesor Carlos López-Otín, aragonés de pro y catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo.
Otro indicador del interés que suscita el tema es el hecho de que hay una publicación, la Revista de la Sociedad Internacional de Microbiota (JISM), que está dedicada a cubrir una variedad de nuevas estrategias e innovaciones, así como aplicaciones clínicas derivadas de los estudios de la microbiota intestinal. En este orden de cosas, en octubre de 2017, en Berlín, se celebrará el V Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Microbiota (https://www.microbiota-site.com/): Targeting microbiota.
La gran mayoría de las bacterias, más del 90%, residen en el colon, habiéndose estimado previamente en torno a unas 1014, es decir, unos 100 billones 10. Estudios mucho más recientes y con unas técnicas mucho más precisas, han concluido que el volumen de bacterias en el colon es de unas 1011 por gramo. Considerando que el volumen del colon es de unos 0,4 l o kg (400 g), se concluye que hay en torno a 3,8 x 1013 (38 billones) bacterias en el colon 11 en un "hombre de referencia", entendiendo por este a un hombre de entre 20 y 30 años, con un peso en torno a los 70 kg y una altura de unos 170 cm, tal como se recoge en la literatura 12. Revisando la literatura, no parece que las concentraciones bacterianas del colon se modifiquen de forma significativa a lo largo del tiempo, de niño a anciano 13.
En cuanto al número de células humanas, se ha estimado, de forma global, que en un hombre adulto estándar existen unas 3,0 x 1013, unos treinta billones, el 84% de las cuales (25 x 1012) son eritrocitos 11. Podría pensarse que el hombre es un transportador de bacterias.
Con estos números actualizados, la ratio entre bacterias y células humanas es de aproximadamente 1,3 (en un varón de 70 kg), casi 1:1, que debe reemplazar los valores 10:1 14 o 100:1 que se indicaban en la literatura hasta que se ha dispuesto de mediciones más precisas 11.
Por otro lado, se ha estimado que la masa/peso total de las bacterias del colon es, aproximadamente, la mitad del peso de este, es decir, unos 200 g (50 a 100 g en peso seco), considerando que el colon tiene un peso próximo a los 400 g 15. Dicho peso viene a representar un 0,3% del peso corporal total, muy inferior al 1-3% (1 a 2 kg del peso corporal total era la masa bacteriana) que se pensaba hasta hace un tiempo 11.
El microbioma intestinal es inmensamente diverso. Alberga más de 1.000 especies bacterianas diferentes 16, principalmente anaerobias 17, y su número y diversidad aumentan con la edad, aunque hay estudios que refieren lo contrario, una reducción y pérdida de diversidad de la microbiota asociados con el envejecimiento, con un funcionamiento deficiente y disbiótico asociados a la edad, factores ambientales y estilo de vida 18.
El microbioma está definido, principalmente, por dos filotipos de bacterias, Firmicutes y Bacteroidetes (estos últimos suponen el 90% de la microbiota intestinal) y, en menor medida, Actinobacterias. Los primeros incluyen un gran número de géneros, siendo los más importantes los Lactobacillus y Clostridium. Las Bacteroidetes incluyen bacterias pertenecientes al género Bacteroides y al Prevotella. El género principal perteneciente al filo Actinobacteria en el intestino humano es Bifidobacterium 19.
El filotipo es un grupo taxonómico definido por el grado de similitud entre secuencias de ADN del gen 16S, y no por características fenotípicas.
Un importante avance en el conocimiento de la microbiota intestinal se produjo en 2011, al definirse los enterotipos en los sujetos adultos 20, entendiendo por tales las diferentes agrupaciones de la microbiota intestinal de acuerdo a estados de equilibrio. Cada uno de los enterotipos se diferencia por la variación en cada uno de los tres géneros bacterianos predominantes: Bacteroides (enterotipo tipo 1), Prevotella (enterotipo tipo 2) y Ruminococcus (enterotipo tipo 3), probablemente relacionados con patrones dietéticos de larga evolución. El enterotipo tipo 1 se ha asociado con una dieta rica en proteínas y grasa y el tipo 2 está más asociado al consumo de hidratos de carbono 21.
Esta categorización parece independiente del sexo, edad, nacionalidad o índice de masa corporal. En los sujetos europeos, el enterotipo tipo 1 es el más prevalente, con un 56%, seguido del tipo 2, con un 31% 22.
Antes, el estudio de la diversidad bacteriana se hacía, fundamentalmente, mediante el cultivo, que aportaba una visión sesgada de la composición bacteriana de la microbiota fecal. La aparición de las denominadas técnicas de secuenciación de alto rendimiento, así como el desarrollo de herramientas bioinformáticas, han permitido describir la composición de la comunidad bacteriana que habita el tracto gastrointestinal y supuesto un punto de inflexión en la forma de entender la colonización bacteriana del intestino humano, en todo lo cual ha tenido un papel destacado nuestro compatriota el Dr. Fancisco Guarner, del Hospital Vall d´Hebrón, en Barcelona 22.
En cuanto a los aspectos funcionales de la microbiota intestinal humana normal, esta tiene funciones metabólicas y nutricionales, de protección antimicrobiana, de mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y de regulación de la respuesta inmune 23) (24) (25.
Respecto a las funciones metabólicas, habría que destacar
La fermentación bacteriana anaerobia de los carbohidratos de la fibra dietética conduce a la formación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que son el combustible respiratorio preferido de los colonocitos y tienen un efecto antiinflamatorio, al inhibir ciertas citoquinas proinflamatorias, e, interesantemente, pueden inducir la apoptosis de células malignas en el cáncer de colon 26.
Los AGCC producidos por la fermentación de los carbohidratos son acetato, propionato y butirato, que son absorbidos por el colon 23. La mayor parte del propionato es metabolizado en el hígado, donde actúa reduciendo los niveles séricos de colesterol y glucosa 27. El butirato proporciona la mayor fuente de energía para las células del epitelio colónico. Los AGCC promueven la integridad de las uniones celulares en el colon, aumentan la velocidad de proliferación de las células epiteliales, aceleran la reparación epitelial en respuesta a la lesión y facilitan la diferenciación de las células epiteliales con los consiguientes efectos contra el cáncer de colon 28.
La microbiota intestinal actualmente se ve como un nuevo factor implicado, cada vez más, en el manejo del peso corporal. Puede participar en el metabolismo energético a través de la energía obtenida de la dieta, en la regulación del almacenamiento de la grasa corporal, en la regulación de la lipogénesis, o en la regulación de la oxidación de los ácidos grasos 23) (29. Las evidencias actuales sugieren que ciertos cambios en la microbiota intestinal, en concreto un aumento de los Firmicutes y disminución de los Bacteroidetes 30, juegan un papel importante en la génesis y mantenimiento de la obesidad en el humano, probablemente interactuando con factores genéticos. Además de otros muchos mecanismos 31, uno de los más importantes que parecen contribuir a la obesidad incluye una mayor obtención de energía del colon a través de la fermentación de los carbohidratos no absorbibles 23. Aparte, y en sentido contrario, parece ser que los cambios en la microbiota intestinal también pueden jugar un papel decisivo en la anorexia nerviosa, con la grave pérdida de peso que se produce, incluso en los trastornos mentales (ansiedad y depresión) que se asocian 31.
La microbiota intestinal sintetiza la vitamina K y varios componentes de la vitamina B, incluida la vitamina B12 24) (32, aunque es improbable que esta última esté disponible directamente para el huésped humano, debido a la fisiología de la absorción de la misma, que requiere la unión al factor R en el estómago, la transferencia al factor intrínseco en el intestino delgado y la absorción del complejo en el íleon terminal.
En cuanto a la inmunomodulación o regulación de la respuesta inmune, en el sujeto sano la microbiota está en simbiosis homeostática con el huésped merced a una barrera epitelial intestinal funcional que contiene altas concentraciones de IgA secretora (IgA S). Esta última, producida por las células plasmáticas localizadas en las placas de Peyer y en la lámina propia, forma complejos con las bacterias comensales, con la microbiota, que están en la luz intestinal y presenta selectivamente los componentes bacterianos a las células dendríticas, las cuales inducen la producción de interleucina 10 (IL-10) antiinflamatoria, que contribuye al cambio de clase de la IgA S a IgA. Todo ello asegura una comunicación efectiva entre la microbiota y el sistema inmune, induciendo un ambiente tolerogénico hacia la microbiota, a la par que estimula la actividad del sistema inmune 33) (34.
La composición de la microbiota ayuda a mantener la homeostasis inmunológica, llegándose a postular que la microbiota podría ser un órgano más del organismo humano 35.
A todo ello hay que añadir la existencia de un eje microbiota-intestino-cerebro, que es un sistema bidireccional. En una dirección, el cerebro puede afectar indirectamente la microbiota intestinal mediante cambios en la secreción, motilidad y/o permeabilidad intestinal, o puede influenciar directamente la microbiota por vía neuronal mediante la liberación de sustancias por parte de las células enterocromafines y células inmunes. En la otra dirección, la microbiota intestinal se comunica con el cerebro mediante la estimulación directa de ciertos receptores a través de aferentes vagales o de una vía humoral recientemente descrita. Todo ello puede alterar la morfología y la neuroquímica cerebrales, en concreto, los niveles de GABA y serotonina. Esta comunicación microbiota-cerebro está implicada en la percepción del dolor visceral 36 y en la modulación de la respuesta inmune y de las emociones 37) (38.
A continuación, se revisan de forma sucinta algunas patologías digestivas en cuya patogenia se ha implicado a la microbiota intestinal. En algunas, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable, hay numerosas evidencias que avalan la implicación de la microbiota en las mismas; en otras, en cambio, como la enfermedad celiaca, el cuerpo de la evidencia es menos importante. También hay otros procesos, en este caso de tipo maligno, como el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico y el hepatocarcinoma, en los que la microbiota parece estar implicada.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está claramente asociada con una disbiosis intestinal y la microbiota intestinal parece tener un papel claro en la patogenia de la misma. Sin embargo, todavía no está claro si dicha disbiosis es causante, contribuye o es consecuencia de la enfermedad. Con toda probabilidad se producen las tres posibilidades 39) (40. Se precisan más avances en nuevos medios de cultivo y modelos experimentales, así como implementar las posibilidades de la bioinformática, para mejorar nuestra comprensión del papel de la microbiota intestinal en la EII.
En cuanto a los modelos experimentales, el ratón gnotobiótico, es decir, con una microbiota conocida que se ha obtenido a partir de animales libres de microorganismos, parece un modelo útil para investigar el papel funcional de la microbiota disbiótica asociada a la EII. En dicho modelo se ha confirmado que la disbiosis intestinal contribuye potencialmente en la patogenia de la EII, aumentando la respuesta inmune proinflamatoria del huésped 41. Los datos de dicho estudio sugieren que la disbiosis en pacientes con EII es un actor clave en la aparición y mantenimiento de la inflamación intestinal, no meramente un cambio secundario a la misma.
En un metaanálisis reciente 42 se comprobó que el nivel medio de Bacteroides fue significativamente menor en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU) en fase activa en comparación con los pacientes en remisión, y más todavía en comparación con los controles normales. Por tanto, parece que la actividad inflamatoria en la EII ocasiona una reducción significativa de los Bacteroides.
En cuanto al síndrome del intestino irritable (SII), desde hace algunos años las perturbaciones de la microbiota intestinal se han relacionado con la fisiopatología del SII. El propio Grupo de Trabajo de Roma concluía en un artículo 43 que hay una buena evidencia que soporta el hecho de que la microbiota intestinal está alterada en el SII.
La microbiota, de una forma u otra, participa en los diferentes mecanismos implicados en la fisiopatología del SII, es decir, en la motilidad intestinal y colónica, en la sensibilidad visceral, en la barrera mucosa intestinal y en las señales neuroinmunes, así como en el eje cerebro-microbiota-intestino 44, implicados en la patogenia de dicho trastorno.
En un metaanálisis reciente llevado a cabo en China 45 se confirmó que, efectivamente, había alteraciones en la microbiota en pacientes con SII que podían estar implicadas en la patogenia del mismo, pero que eran diferentes entre pacientes con SII en China (disminución del número de Bifidobacteria y Lactobacillus y un mayor número de E. coli y Enterobacterium, sin diferencias significativas en los Bacteroides) y otras regiones como Europa (disminución del número de Bifidobacterias y un mayor número de Bacteroides), lo que está en consonancia con las diferencias en los enterotipos en diferentes regiones, como se ha comentado al principio de este artículo.
En lo que a la enfermedad celiaca (ECe) se refiere, tanto la determinación genética como la exposición ambiental al gluten son necesarias para la manifestación completa de la misma; ninguno de ellos es suficiente por sí solo. Los datos epidemiológicos y clínicos sugieren que otros factores ambientales, como infecciones, alteraciones en la composición de la microbiota intestinal y tipo de alimentación temprana, también podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Esta interacción es una condición sine qua non para que la ECe se pueda desarrollar. El deterioro de la interacción entre la microbiota, la inmunidad innata y los factores genéticos y dietéticos conducen a la alteración de la homeostasis y a la inflamación, con el consiguiente daño tisular intestinal 46.
Se han observado diferencias en la composición microbiana entre pacientes con ECe y los individuos sanos. Diferentes estudios apuntan a que la microbiota puede estar involucrada en la manifestación de la enfermedad. Algunos estudios epidemiológicos han indicado que varios factores influyen tanto en el riesgo de desarrollar ECe como en la composición de la microbiota intestinal, apoyando fuertemente el vínculo entre la microbiota y el inicio de la enfermedad 47) (48) (49) (50.
Otra entidad en la que la microbiota parece jugar un importante papel, por diferentes mecanismos, es la esteatohepatitis no alcohólica 51.
La microbiota también se ha implicado en el cáncer colorrectal (CCR) 52) (53, en el hepatocarcinoma 54 y en el cáncer de estómago 55. Ahondar en ello está fuera del alcance de este artículo.
Conviene destacar un esperanzador estudio realizado por varios autores españoles publicado en Aging 56 en un modelo animal, el gusano Caenorhabditis elegans, en el cual se demostró que aquellos gusanos que fueron alimentados con una dieta rica en Bacillus subtilis (gram positivo) vivían más tiempo (43 a 58% más) que aquellos que lo eran con la dieta estándar rica en Escherichia coli (gram negativo), que, además, era más nutritiva. Aparente y curiosamente, dicha diferencia en la longevidad parecía debida a que B. subtilis no sintetiza CoQ, un antioxidante que sí es sintetizado por E. coli. En este caso, el antioxidante parece perjudicial.
En suma, este estudio parece indicar que el microbioma puede tener influencia en la esperanza de vida, es decir, en la longevidad, y que la composición de la dieta afecta la salud del organismo. Este es, sin duda, otro motivo más para seguir investigando en nuestra microbiota.
Para terminar, conviene referir, aunque solo sea someramente, las posibilidades que abre el trasplante de microbiota fecal en determinadas patologías digestivas 57) (58: además de en casos de infección por Clostridium difficile, en los que su eficacia está claramente demostrada 59) (60, también se está empezando a utilizar en la EII 61, aunque la evidencia disponible hasta la fecha es insuficiente para recomendarla, si bien en la colitis ulcerosa, en concreto, está empezando a dar buenos resultados 62) (63) (64. Queda un largo camino por delante.
