El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente, y la cuarta causa de muerte por cáncer a nivel mundial ¹. En un intento de generar conciencia sobre esta situación y de implementar medidas para su prevención, el 31 de marzo se celebra el día Mundial contra el Cáncer Colorrectal. Nuestro país, con la Alianza para la Prevención del Cáncer de Colon en España en 2008, fue pionero en la creación de una entidad que aglutina sociedades científicas y civiles con este objetivo ². En los países occidentales, se ha descrito una estabilización e incluso una disminución de la incidencia y de la mortalidad en los últimos años ¹, que puede atribuirse a una serie de factores de gran importancia. En primer lugar, la progresiva implantación de programas de cribado de CCR, que en nuestro país ha pasado de ofrecerse en 6 comunidades autónomas, con una cobertura del 4% de la población total en 2009, a estar implantado en todas las comunidades y llegar al 38% de cobertura en 2016 ^{3) (4}. En segundo lugar, estamos asistiendo a una mejora en la capacidad diagnóstica y de tratamiento endoscópico de lesiones polipoideas, debido a mejores equipos endoscópicos, un mejor conocimiento de los factores que influyen en la detección ^{5) (6}, y el desarrollo de guías de práctica clínica que establecen estándares de calidad ^{7) (8) (9}. Por último, las mejoras en los procedimientos quirúrgicos (con la generalización de la cirugía laparoscópica frente a la cirugía abierta) y en los tratamientos oncológicos (con la aparición de nuevos agentes para el tratamiento del CCR) han tenido un gran impacto en las tasas de curación y en la supervivencia de la enfermedad ^{10) (11}.

Sin embargo, en este esperanzador panorama ha surgido un foco de preocupación en el cáncer de colon derecho (CCD), ya que posee una serie de características moleculares, clínicas y patológicas que pueden influir en un diferente pronóstico con respecto al cáncer de colon izquierdo (CCI).

El CCR se considera un grupo heterogéneo de enfermedades con diferentes alteraciones genéticas y epigenéticas. Dichas alteraciones conllevan una pérdida o ganancia de función en genes supresores y oncogenes, respectivamente, que regulan la secuencia adenoma-carcinoma. Esta secuencia puede desarrollarse a partir de 3 vías moleculares: inestabilidad de microsatélites (MSI), inestabilidad cromosómica (CIN), y fenotipo mutador de islas CpG (CIMP). Partiendo del diferente origen embrionario del colon derecho respecto al izquierdo, y de la diferente expresión de genes, actividad inmunológica y características de la microbiota entre ambos segmentos, es de esperar un distinto comportamiento de los tumores de ambos segmentos ¹². Los CCD muestran más frecuentemente un patrón MSI, mutación en BRAF y fenotipo CIMP, mientras que los CCI muestran CIN, mutaciones en KRAS y mayor expresión del receptor EGFR. Sin embargo, estas diferencias moleculares no son excluyentes, sino que presentan un patrón progresivo desde el recto hasta el colon ascendente ^{12) (13}.

Los CCD son más frecuentes en mujeres y personas de mayor edad, se manifiestan con una clínica más larvada con anemia y pérdida de peso, y presentan un estadio más avanzado al diagnóstico respecto a los CCI. Además, muestran un menor grado de diferenciación con mayor infiltración linfocitaria, mayor presencia de invasión vascular, ganglios afectos y patrón mucinoso ¹³.

El CCD también plantea dificultades en cuanto al cribado y el diagnóstico endoscópico. El test de sangre oculta en heces inmunológico (SOHi), herramienta principal de los programas de cribado, tiene una menor sensibilidad para detectar lesiones de colon derecho ^{14) (15}. El colon derecho es una zona de gran dificultad de limpieza, con áreas de baja visualización y con mayor presencia de lesiones de morfología plana y lesiones serradas, lo que implica una mayor dificultad en su detección y tratamiento ¹⁶.

Todas estas características pueden tener importancia pronóstica, y así se ha descrito una menor supervivencia de los CCD respecto a los CII en estadios III y IV, y un reciente metaanálisis muestra que el CCI se asocia a una reducción del riesgo mortalidad del 19%, independientemente del estadio de la enfermedad ^{13) (14) (15) (16) (17}.

En este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, A. Cienfuegos et al. analizan las diferencias clínicas, histopatológicas y oncológicas entre CCD y CCI en una cohorte de pacientes en estadio I, II y III, tratados en el mismo centro ¹⁸. El CCD fue más frecuente en mujeres y adultos de mayor edad y su presentación más habitual fue la anemia. Aunque no hubo diferencias de morbilidad preoperatoria según las escalas ASA, POSSUM y P-POSSUM, las complicaciones postoperatorias (28.5% vs 21%; p = 0.004) y la mortalidad (1.2% vs. 0.2, p = 0.07) fueron más habituales en el CCD.

Los CCD se diagnosticaron en estadio más avanzado (estadio I 28.3% vs. 34.5%, p = 0,002), con más frecuencia de fenotipo mucinoso, células en anillo de sello y menor grado de diferenciación.

La supervivencia fue similar en ambos grupos, pero en los tumores estadio III se apreció una tendencia a una mayor supervivencia libre de enfermedad a 5 y 10 años en el CCI (65.6% y 64.4% vs. 73.9% y 70.1%, p = 0.06). De forma similar, entre los pacientes que recibieron quimioterapia, aquéllos con CCI presentaban una tendencia a mayor supervivencia libre de enfermedad.

Este trabajo resalta la tendencia que muestran los CCD a un peor pronóstico en estadios con afectación loco-regional (estadio III). Varios factores descritos por los autores pueden afectar al pronóstico: pacientes con mayor edad, presentación larvada con anemia, características anatomopatológicas de peor pronóstico (que podrían ser el reflejo de activación de vías moleculares más agresivas) y mayor porcentaje de complicaciones post-quirúrgicas. El hecho de que sea un estudio unicéntrico, con un manejo homogéneo, aporta plausibilidad a la diferencia biológica entre el CCD y el CCI, si bien hay que tener en cuenta que el diferente pronóstico es muy probable que no se deba a la localización, sino a diferentes mecanismos genéticos y epigenéticos activados por factores hereditarios y ambientales.

Teniendo en cuenta estas características, disponemos de ciertos campos de mejora con impacto en el pronóstico del CCD: técnicas no invasivas para el cribado de CCR, diagnóstico y tratamiento endoscópico de lesiones de colon derecho, manejo quirúrgico y tratamiento oncológico.

Varios test no invasivos han mostrado mayor sensibilidad que el test de SOHi para la detección de lesiones de colon derecho. La detección de ADN fecal (Cologuard) mostró una sensibilidad de 90% para CCD frente a 66% del test SOHi ¹⁹. Este test ya está disponible en los EEUU, pero la principal limitación para que su uso se generalice es el elevado coste (649$, www.cologuardtest.com) y el aumento de los falsos positivos que implica un aumento en el número de colonoscopias de cribado. El análisis de biomarcadores en sangre también podría ser útil en este aspecto. Así, se ha observado que la combinación de la determinación del marcador sCD26 y el test SOHi puede aumentar la capacidad de detección de adenomas avanzados proximales de un 7% con SOHi hasta un 35-50% con la combinación ²⁰. La utilidad de estos test debe ser verificada en series amplias, y su principal limitación es, de nuevo, un aumento de los falsos positivos.

Desde el punto de vista endoscópico es vital implementar programas de calidad de la endoscopia, que implican mejorar la calidad de la limpieza colónica, mejorar la formación de los endoscopistas, y la adquisición de rutinas como cambios posturales, la retroversión cecal o la doble revisión del colon derecho ^{21) (22}. Por otro lado, la mejora en las técnicas de resección de lesiones precancerosas puede llevar a la disminución de la incidencia de CCD.

El CCD se diagnostica en pacientes de mayor edad, y se asocia con mayor frecuencia a anemia. Por ello, debería prestarse una mayor atención a la optimización de estos pacientes en el periodo preoperatorio para mejorar los resultados de la cirugía ²³.

Por último, el mejor conocimiento de las vías moleculares responsables del desarrollo del CCR en general y del CCD en particular pueden mejorar los algoritmos terapéuticos y el desarrollo de nuevos agentes antineoplásicos En este sentido, la National Comprehensive Cancer Network establece diferencias en el tratamiento de CCI y del CCD en algunos casos ²⁴, y recientemente se ha mostrado la efectividad de combinación de agentes inmunoterápico en el tratamiento del CCR metastásico con el fenotipo dMMR/MSI-H ²⁵.

El CCD representa un reto en el abordaje del CCR, al que se está dedicando un gran esfuerzo investigador a fin mejorar el cribado y el tratamiento oncológico, en el camino hacia una medicina individualizada, basada en el perfil molecular del tumor, que en un futuro tendrá un importante impacto en la enfermedad.