INTRODUCCIÓN

La adenomatosis hepática (AH) es una enfermedad benigna e infrecuente definida por la aparición de al menos diez adenomas en un hígado sano ¹. Aunque no se conoce su causa, la AH se ha relacionado con tratamientos hormonales, enfermedades por depósito, anomalías vasculares y entidades con predisposición familiar, como errores metabólicos o diabetes mellitus (DM). En este sentido, se ha encontrado asociación de DM tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) y AH en familias con una mutación germinal del gen que codifica el factor nuclear hepatocitario 1-alfa (HFN-1α) ². En los últimos años se han comunicado dos casos de AH asociada a lesiones de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lo que apunta a la posibilidad de que ambas entidades compartan algún mecanismo patogénico ^{3) (4}.

Presentamos el caso de una mujer joven con fructosemia hereditaria y esteatosis hepática, portadora de la mutación genética HFN-1α y sin factores de riesgo metabólicos, durante cuyo seguimiento aparecieron lesiones de EHNA y múltiples adenomas hepáticos.

CASO CLÍNICO

Mujer de 32 años con fructosemia familiar (déficit de fosfo-fructo-aldolasa), controlada con dieta sin fructosa desde la infancia y diagnosticada de esteatosis hepática macrovacuolar masiva a los cuatro años (biopsia hepática percutánea en el año 1988), que es remitida a nuestra consulta monográfica de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) en el año 2000. La paciente negaba exposición al alcohol o toma de fármacos, incluidos anticonceptivos orales. Tampoco presentaba factores de riesgo metabólicos. Los enzimas hepáticos estaban en rango normal y se habían descartado otras causas de enfermedad hepática.

En el año 2004, 16 años después del diagnóstico inicial, se realiza una segunda biopsia hepática en la que aparecen lesiones de esteatohepatitis (se mantiene el mismo grado de esteatosis y aparecen degeneración hidrópica e infiltrado inflamatorio, sin colagenización sinusoidal ni fibrosis). En revisiones posteriores la paciente se mantiene asintomática y con analíticas normales, con persistencia de la imagen de esteatosis moderada en ecografías sucesivas y sin datos indirectos de fibrosis (FibroScan e índices serológicos).

En el año 2010, la enferma se queja de molestias abdominales inespecíficas y aumento del número de deposiciones, sin detectarse causa en el estudio habitual. En aquel momento, aportaba una resonancia magnética (RM) abdominal, realizada en otro hospital, en la que no se describían lesiones en el hígado diferentes a la infiltración grasa.

En el año 2012, tras una gestación y parto sin complicaciones, se realiza una ecografía en la que aparecen múltiples lesiones hepáticas, compatibles con adenomas vs. hiperplasia nodular focal. En una nueva RM, realizada ya en nuestro hospital, se confirman al menos 15 nódulos compatibles con adenomas, uno de ellos subcapsular de 17 mm. Además, se describen otras tres lesiones, la mayor de ellas de 34 mm, cuyo comportamiento sugería hiperplasia nodular focal y no adenoma (Fig. 1). Ante la sospecha de una AH, en diciembre de 2013 se realiza una microbiopsia ecoguiada de la lesión subcapsular. En la muestra se identifican dos zonas citológicamente distintas: una, con cambios de esteatohepatitis similares a los de sus biopsias percutáneas previas; la otra se correspondía con una proliferación hepatocelular benigna compatible por estudio inmunohistoquímico con un adenoma del tipo inflamatorio (Fig. 2 y Fig. 3). Las lesiones hepáticas descritas han permanecido estables en sucesivos controles por RM y ecografía abdominal.

Fig. 1 Resonancia magnética. Hepatomegalia con intensa esteatosis y múltiples nódulos hipercaptantes en fase arterial e hipointensos en fase hepatocelular compatibles con adenomas. Detalle de adenoma subcapsular lateral de 17 mm (cuadrante superior izquierdo). Lesión de 35 mm en segmento 4 compatible con hiperplasia nodular focal (cuadrante inferior izquierdo). 

Fig. 2 Hígado no tumoral. Esteatosis macrovacuolar masiva (HE 200x). Detalle de la balonización hepatocitaria propia de la esteatohepatitis (HE 400x). 

Fig. 3 A. Zona de transición entre hígado con esteatohepatitis (izquierda) y adenoma (derecha). Nótese la ausencia de esteatosis en la zona de adenoma (HE 20x). B. Estudio inmunohistoquímico. Tinción con SAA: positividad intensa en la proliferación neoplásica hepatocitaria (cuadrante superior derecho) (20x). Tinción negativa para ß-catenina de los núcleos hepatocitarios (cuadrante inferior derecho) (200x). 

Se solicitó la determinación en sangre de la mutación germinal HNF-1α, resultando nuestra paciente portadora en estado heterocigoto. Aunque en sucesivos controles los valores de glucosa, insulina y hemoglobina glicada han permanecido en rangos normales, el test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa ha resultado alterado en la última revisión.

DISCUSIÓN

La EHGNA es considerada actualmente la causa más frecuente de hepatopatía crónica en los países industrializados ⁵. Se trata de una entidad anatomoclínica caracterizada por la aparición de lesiones hepáticas similares a las causadas por el alcohol, pero en ausencia de exposición a este tóxico. En realidad, el término EHGNA define un espectro evolutivo de lesiones que incluye la esteatosis simple, la EHNA con grados progresivos de fibrosis y la cirrosis ⁶.

Si bien en la mayoría de los casos la EHGNA es considerada la manifestación hepática del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina (EHGNA primaria), existen situaciones de EHGNA secundaria, relacionada con fármacos y con enfermedades como el hipotiroidismo, el síndrome del ovario poliquístico, el síndrome de apnea-hipopnea del sueño, la enfermedad inflamatoria intestinal, la hiperuricemia y la gota ^{6) (7}.

En el caso de la EHGNA infantil, además de la obesidad, tradicionalmente se incluyen en su lista etiológica algunos defectos hereditarios del metabolismo hidrocarbonado y lipídico como la galactosemia, las glucogenosis, la abetalipoproteinemia y la fructosemia, este último presente en la paciente que comunicamos.

Se han descrito algunos casos de AH asociada a depósito graso hepatocitario, pero hasta el momento actual solo se han comunicado dos pacientes con lesiones de EHNA y AH, ambos en mujeres de mediana edad con síndrome metabólico, especulando sus autores sobre la posibilidad de que ambas entidades puedan compartir un mecanismo causal ^{3) (4}.

La AH es una enfermedad benigna que consiste en la aparición de múltiples adenomas sobre un hígado normal, habiéndose fijado en "diez" el número de lesiones necesarias para establecer su diagnóstico ⁸. Es una entidad infrecuente, con menos de un centenar de casos comunicados en la literatura ⁹. La etiopatogenia de la AH no está aclarada y se ha relacionado con la toma de anticonceptivos orales y esteroides anabolizantes, anomalías vasculares como la hiperplasia nodular focal, enfermedades por depósito, errores innatos metabólicos y DM ^{8) (9}. En este sentido, se ha reconocido una mutación germinal en el gen que codifica el factor nuclear hepatocitario 1α (HFN-1α) en familias con AH y DM tipo MODY ².

La paciente que comunicamos presentaba una intolerancia hereditaria a la fructosa, pero seguía una dieta estricta sin fructosa desde la infancia, por lo que este factor no debería haber participado en la progresión de la esteatosis a esteatohepatitis. Tampoco presentaba factores metabólicos ni había tomado fármacos relacionados con la EHNA. Ser portadora de la mutación del gen HFN-1α podría haber favorecido el desarrollo de AH y la aparición de intolerancia a la glucosa. En relación con ello, y conocida la asociación patogénica de la sobrecarga de fructosa presente en las dietas occidentales con la EHGNA, podríamos especular que la intolerancia a la fructosa de nuestra enferma debería haber constituido más bien un factor protector para la EHNA y que la sustitución de alimentos sin fructosa por aquellos con glucosa podría haber favorecido su intolerancia a la glucosa. Por otro lado, aunque se ha relacionado la AH con defectos metabólicos hereditarios como la galactosemia, glucogenosis y tirosinemia, no existe información sobre su asociación con la fructosemia, como sucede en la paciente que comunicamos ⁹.

Aunque no se conoce bien la historia natural de la AH, se sabe que aquellos adenomas mayores de 5 cm son los que presentan más riesgo de complicación, fundamentalmente de sangrado y degeneración maligna ¹⁰. Mediante el estudio histológico e inmunohistoquímico es posible definir distintas categorías de adenomas y establecer el riesgo de progresión a hepatocarcinoma. Así, la expresión nuclear del gen mutado de la ß-catenina en el tejido adenomatoso se asocia a malignidad y es indicación de resección quirúrgica ^{1) (10}. En el caso que presentamos, el estudio histológico de la microbiopsia dirigida a la lesión de mayor tamaño permitió confirmar que se trataba de un adenoma, y los marcadores inmunohistoquímicos permitieron incluirlo en la categoría de adenoma infamatorio (positividad para amiloide A) y minimizar el riesgo de malignización (ausencia de ß-catenina nuclear activada).

De acuerdo con las recomendaciones establecidas en la literatura, nuestra enferma ha seguido controles mediante pruebas de imagen, con posibilidad de plantear la resección quirúrgica o la embolización transarterial en caso de que aparezcan complicaciones o un crecimiento mayor de 1 cm de alguna de las lesiones ^{9) (10}.

Aunque solo se aconseja evitar embarazos en los casos de adenomas mayores de 5 cm, la ausencia de lesiones hepáticas en las pruebas de imagen previas al único embarazo de nuestra enferma y su aparición un año después apoyan su decisión de no tener más hijos, por si nuevos cambios hormonales pudiesen influir en la evolución de su AH. Puesto que apenas existe información sobre la asociación de AH y EHNA, no es posible considerar ninguna recomendación diferente a las establecidas en las guías de consenso para el manejo de la EHGNA ⁵, requiriendo nuestra paciente un control más estrecho del metabolismo de la glucosa por su riesgo de desarrollar una DM tipo MODY.

En resumen, presentamos el caso de una mujer joven con fructosemia y esteatosis hepática a la que, años después, se le diagnostica de AH y lesiones de EHNA. Aunque la presencia de la mutación germinal del gen HFN-1α y los cambios hormonales relacionados con el embarazo pudieran haber sido factores predisponentes para la AH que desarrolló nuestra paciente, no existe evidencia de que ninguno de ellos favorezca también el desarrollo de EHNA. De acuerdo con otros autores, pensamos que futuras comunicaciones de pacientes con AH y EHNA ayudarán a establecer si ambas entidades comparten un mecanismo causal o si su asociación es el resultado de una mera coincidencia.