INTRODUCCIÓN

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es una técnica diagnóstica y terapéutica que se utiliza en enfermedades biliares y pancreáticas. El efecto adverso más frecuente que se puede producir es la pancreatitis aguda post-CPRE (PAPC), que puede ocurrir en el 2-9% de los pacientes según las series publicadas ^1,2 y llegar a ser una complicación grave con importante morbilidad y, ocasionalmente, mortalidad ³.

Se han descrito factores relacionados con el paciente que se asocian a mayor probabilidad y gravedad de desarrollar PAPC, como son mujeres menores de 60 años, bilirrubina sérica normal y disfunción del esfínter de Oddi ^4,5. También existen otros factores relacionados con la técnica, como son la canulación repetida y traumática de la papila, la esfinterotomía pancreática, la dilatación biliar sin esfinterotomía previa, la esfinterotomía biliar y el precorte ^6,8.

Se han descrito factores protectores del desarrollo de PAPC como son la edad avanzada, la estenosis maligna o la pancreatitis crónica ⁵.

El desarrollo de PAPC es un proceso multifactorial que incluye daños mecánicos, térmicos, químicos, hidrostáticos, enzimáticos y microbiológicos. Por este motivo, se han estudiado diferentes formas de reducir el riesgo de PAPC. La inserción de una prótesis pancreática es la que ha demostrado mejores resultados. Sin embargo, no siempre es fácil colocar una prótesis y esta técnica tampoco está exenta de complicaciones ^9,10.

Se han utilizado diferentes fármacos para prevenir la PAPC. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben varios mediadores de la cascada inflamatoria que juegan un importante papel en la patogénesis de la pancreatitis aguda, preferentemente las prostaglandinas y la fosfolipasa A-2. Estos fármacos administrados rectalmente han demostrado beneficio en la reducción de la PAPC en diferentes estudios y metaanálisis. Este efecto beneficioso se observa especialmente en pacientes con alto riesgo, como aquellos con disfunción de esfínter de Oddi ^11,12,13,14. Sin embargo, en pacientes con riesgo medio de desarrollar PAPC los resultados de los estudios publicados son discordantes.

Nos propusimos realizar un estudio de cohortes donde analizamos el efecto del diclofenaco rectal administrado inmediatamente antes de la CPRE sobre la incidencia y gravedad de la PAPC en pacientes consecutivos, independientemente del riesgo que presentaran para desarrollar una pancreatitis.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se ha valorado un grupo de pacientes a los que se realizó una CPRE entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de julio de 2016. Estudio de cohortes mixto, con recogida de la información de forma retrospectiva desde el 1 de enero de 2009 hasta el 31 de mayo de 2012 y, de forma prospectiva, desde esta fecha hasta la finalización del estudio, el 31 de julio de 2016. Se realizaron un total de 1.512 CPRE. En 93 no se canuló la vía deseada pero hubo manipulación de la papila de Vater, por lo que estos pacientes también se han incluido en el estudio. Las CPRE fueron realizadas por dos médicos con amplia experiencia.

El trabajo fue aprobado por la comisión de investigación del hospital y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado.

La PAPC se definió según los criterios de consenso, que incluyen la presencia de dolor abdominal compatible con pancreatitis y niveles de amilasa al menos tres veces superiores al límite alto de la normalidad 24 horas después de la exploración ¹⁸.

La gravedad de la PAPC se definió como leve (menos de tres días de hospitalización), moderada (entre cuatro y diez días de hospitalización) y grave (más de diez días de hospitalización, desarrollo de necrosis o pseudoquiste) ¹⁵. Todos los pacientes permanecieron ingresados al menos 24 horas tras la CPRE.

Se comparó a los pacientes según recibieran o no diclofenaco. Se realizó un análisis de los factores asociados al desarrollo de PAPC tanto del paciente (edad, sexo, historia de pancreatitis aguda recurrente, PAPC previa, pancreatitis crónica, bilirrubina, coledocolitiasis, estenosis maligna) como de la técnica (esfinterotomía biliar, esfinterotomía pancreática, precorte, canulación del Wirsung, duración de canulación superior a diez minutos, dilatación de la papila sin esfinterotomía, prótesis biliar, prótesis de Wirsung, sedación por anestesista).

RESULTADOS

Se ha incluido un total de 1.512 pacientes, de los cuales 718 no recibieron diclofenaco y a 794 se les administraron por vía rectal 100 mg al inicio del procedimiento. Cincuenta y siete pacientes a los que se realizó la CPRE después del 1 de junio de 2012 tenían contraindicaciones para AINE y fueron incluidos en el grupo sin tratamiento.

La media de edad de los pacientes fue de 73 años (DE 13,86); 818 eran varones (54,1%) y 694 eran mujeres (45,9%).

Las características basales de los dos grupos se muestran en la Tabla 1. Hubo más pacientes en el grupo de diclofenaco y se encontraron diferencias significativas en la presencia de cálculos en colédoco, canulación del Wirsung, esfinterotomía biliar, sexo masculino y sedación por anestesista. En el grupo sin tratamiento se insertaron más prótesis biliares.

Tabla 1 Características basales de los pacientes que recibieron diclofenaco rectal comparado con los pacientes que no lo recibieron 

PA: pancreatitis aguda; PAPC: pancreatitis aguda post-CPRE; CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Los datos se expresan como n (%).

Se produjo PAPC en 47 pacientes (3,1%), un 3,4% de los cuales (27 de 47 PAPC) correspondía a los pacientes tratados con diclofenaco y un 2,8% (20 de 47), a los pacientes no tratados (p = 0,554).

Entre los pacientes tratados con diclofenaco se produjo un 4,4%, 0,5% y 2,6% de PAPC en papilas intactas, con esfinterotomía previa y con ampliación de la misma, respectivamente. Cifras similares ocurrieron en el grupo no tratado: 4% para papila intacta, 0,9% para esfinterotomía previa y 2,5% para ampliación de la esfinterotomía.

Solo hubo seis pacientes con sospecha de disfunción del esfínter de Oddi, cuatro en el grupo tratado con diclofenaco y dos en el no tratado. No hubo ningún caso de PAPC en estos pacientes.

Se colocaron prótesis plásticas en conducto pancreático en 68 pacientes (4,5%), correspondiendo el 5,3% al grupo con diclofenaco y el 3,6%, al grupo no tratado (p = 0,136).

Las PAPC fueron leves en el 78,3% de los casos (37 pacientes). Se produjo mortalidad por PAPC en cuatro casos, dos en cada grupo. La gravedad de las PAPC fue similar en los dos grupos, sin que se observasen diferencias significativas entre ambos.

En la Tabla 2 se presentan los resultados del análisis bivariado que relaciona la influencia de los diferentes factores estudiados en la probabilidad de desarrollar PAPC. No hubo diferencias según se administrara o no diclofenaco.

Tabla 2 Resultados del análisis bivariado que relaciona la influencia de diferentes factores con la probabilidad de desarrollar pancreatitis post-CPRE (PAPC) 

PA: pancreatitis aguda; PAPC: pancreatitis aguda post-CPRE; CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. *media ± desviación estándar.

Se observó un efecto protector del desarrollo de PAPC en la presencia de coledocolitiasis (OR 0,43; IC 95%: 0,23-0,80) y la edad mayor de 75 años (OR 0,51; IC 95%: 0,27-0,96). No tuvo influencia la colocación de prótesis en Wirsung (OR 1,46; IC 95%: 0,44-4,85; p = 0,52). En cuanto a los factores relacionados con la técnica, incrementó el riesgo de desarrollo de PAPC la canulación del conducto pancreático, multiplicando el riesgo por 3,54 (IC 95%: 1,39-8,99) cuando la canulación se producía con guía y por 6,05 (IC 95%: 3,04-12,03) cuando se usaba guía y contraste a la vez.

La esfinterotomía pancreática incrementaba el riesgo por 16,25 (IC 95%: 1,44-182,92); la duración de la canulación mayor de diez minutos incrementaba el riesgo por 2,79 (IC 95%: 1,55-5,02); la esfinterotomía biliar, por 1,14 (IC 95%: 0,47-2,75); y la dilatación biliar sin esfinterotomía, por 31,8 (IC 95%: 1,95-517,39).

Sin embargo, la esfinterotomía previa tenía un efecto protector (OR 0,19; IC 95%: 0,04-0,78), así como la ampliación de la esfinterotomía (OR 0,69; IC 95%: 0,13-3,49) (Tabla 2).

En el análisis de regresión logística, las únicas variables en las que se encontró relación con la aparición de PAPC de forma significativa son la canulación del Wirsung con guía, con contraste o con ambos (OR 2,77 [IC 95%: 0,86-8,96]; OR 3,60 [IC 95%: 1,23-10,51]; y OR 5,61 [IC 95%: 2,39-13,18], respectivamente) y la dilatación sin esfinterotomía (OR 401,52; IC 95%: 169,63-950,40). La edad menor de 75 años sería un factor que incrementaría el riesgo en 2,35 (IC 95%: 1,14-4.83). El diclofenaco no tuvo influencia en nuestra cohorte (Tabla 3).

Tabla 3 Resultados significativos del análisis de regresión logística con las variables relacionadas con el paciente y la CPRE que podrían ser factores de confusión en la aparición de pancreatitis post-CPRE 

CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.

En la cohorte existió un grupo de alto riesgo formado por 394 (26,1%) pacientes. En este grupo 183 habían sido tratados con diclofenaco y 185 no lo habían sido. La incidencia de PAPC fue del 8% (16 pacientes) en el grupo de diclofenaco y del 5,1% (diez pacientes) en el grupo sin este fármaco. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,311).

El uso de diclofenaco no provocó más efectos adversos. En el grupo de pacientes tratados con diclofenaco hubo once casos de hemorragia (1,4%) y en el grupo de pacientes no tratados hubo ocho casos (1,1%) (p = 0,65). Todos los episodios de sangrado aparecieron tras la esfinterotomía. Ninguno requirió ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos. Se produjeron diez casos de perforación, 1% en el grupo con diclofenaco y 0,3% en el grupo no tratado (p = 0,11).

DISCUSIÓN

En estudios aleatorizados y controlados, así como en varios metaanálisis, se ha demostrado el beneficio del tratamiento con AINE en la prevención de la PAPC ^11,12,16,17. Estos resultados han hecho que la Sociedad Europea de Endoscopia Digestiva (ESGE) recomiende desde 2010 en sus guías la utilización de indometacina o diclofenaco antes o después de la realización de una CPRE ^18,19.

En 2012, Elmuntzer y cols. ¹² publicaron un trabajo multicéntrico, aleatorizado y controlado en el cual observaron una importante disminución en el riesgo de PAPC en pacientes de alto riesgo tratados con indometacina rectal al terminar el procedimiento, aunque a más del 80% se les colocó una prótesis pancreática.

En este trabajo hemos encontrado un número similar de PAPC en el grupo tratado con diclofenaco (3,4%) que en aquellos no tratados (2,8%). Incluso podríamos decir que existe una tendencia a mayor número de PAPC en el grupo tratado con diclofenaco (27 pacientes frente a 20) (OR 1,22; IC 95%: 0,68-2,21; p = 0,49). La gravedad de la PAPC fue similar en los dos grupos. Por tanto, nuestros resultados difieren de lo anteriormente publicado.

Thiruvengadam y cols. ²⁰, en su estudio retrospectivo, reunieron una cohorte de 4.017 pacientes en la que incluyeron a pacientes de alto y bajo riesgo a los que se les realizó una CPRE. El riesgo de PAPC en los pacientes tratados con indometacina se redujo en una odds del 65% (OR 0,35; IC 95%: 0,24-051; p < 0,001). Además, en los pacientes tratados la gravedad de la PAPC también fue menor (reducción del riesgo por 83%). Y por último, también encontraron que en el grupo de pacientes con estenosis maligna y tratados con indometacina se disminuyó el riesgo de PAPC por 64%. En nuestro trabajo, sin embargo, no encontramos tampoco disminución en el riesgo de PAPC en los pacientes con estenosis malignas (OR, 1,14; IC 95%: 0,52-2,50).

Los resultados de nuestro estudio están en línea con los obtenidos por Levenick y cols. ²¹, que realizaron un estudio prospectivo y aleatorizado de indometacina post-CPRE en 449 pacientes. No observaron eficacia del fármaco en la disminución de episodios de PAPC y, además, encontraron una tendencia no significativa a mayor número de PAPC en el grupo tratado.

No podemos explicar el dato de que hubiera una mayor tendencia a la aparición de pancreatitis en los pacientes a los que se les administró el diclofenaco. También observamos en el análisis de regresión logística que los únicos factores relacionados con la aparición de PAPC dependiente de la técnica de la CPRE fueron la manipulación del conducto pancreático tanto con guía como con contraste o con ambos y la dilatación de la papila sin esfinterotomía.

Cuando valoramos exclusivamente pacientes con alto riesgo de desarrollar PAPC, vemos que tampoco hubo diferencias entre los dos grupos. En el trabajo de Thiruvengadam y cols. ²⁰, solo un 10% de pacientes podrían ser incluidos en el grupo de alto riesgo, por lo que tuvieron una mayor población de bajo riesgo que nosotros. Nuestra distribución de pacientes era más parecida a la del trabajo de Levenink y cols. ²¹, en el cual alrededor del 30% de los pacientes era de alto riesgo. En nuestra cohorte había un grupo de alto riesgo formado por 394 (26,1%) pacientes. La incidencia de PAPC fue del 8% (16 pacientes de 183) en el grupo de diclofenaco y del 5,1% (diez pacientes de 185) en el grupo sin este fármaco. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0,311) y se mantenía la tendencia a mayor numero de PAPC en pacientes tratados.

Nuestro trabajo tiene como punto fuerte que solo dos endoscopistas han realizado todas las CPRE en un grupo de pacientes consecutivos, no seleccionados, sin que hubiera diferencias importantes en la técnica empleada.

Un punto débil de este trabajo es que se trata de un estudio de cohortes mixto con una cohorte histórica retrospectiva donde se han podido perder algunos datos y que se compara con una cohorte prospectiva.

En conclusión, el diclofenaco rectal administrado antes de la realización de una CPRE en todos los pacientes, tanto de alto como de bajo riesgo para PAPC, no tiene utilidad para disminuir el número y la gravedad de la pancreatitis.