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INTRODUCCIÓN
Las enfermedades linfoproliferativas se clasifican, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) 1, en linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no-Hodgkin (LNH), siendo estos últimos los más frecuentes. El linfoma gastrointestinal (LGI) es el tipo más frecuente de infiltración extranodal 2,3,4. Su frecuencia oscila entre un 15 y un 20% ya que los ganglios linfáticos mesentéricos o retroperitoneales son los orígenes comunes de linfomas y pueden compartir su drenaje linfático con el tracto gastrointestinal 5.
El LNH puede afectar cualquier segmento del tracto gastrointestinal, de forma primaria o secundaria. Sin embargo, el colon es una de las localizaciones menos frecuentes, con una tasa que oscila entre el 10 y el 20% 6. El linfoma de colon (LC) representa solo el 0,2-1,2% de todas las neoplasias del colon 2,7. En España existen pocos estudios publicados, sin embargo, en algunas revisiones y series de casos se ha descrito una incidencia de 1-2% de todos los cánceres colorrectales 6,8,9. Puede ser primario o secundario a un linfoma sistémico. Esta diferenciación es imprescindible para establecer el pronóstico y tratamiento, por ello Dawson, en 1961, estableció los criterios diagnósticos del linfoma primario de colon 10.
La tomografía computarizada (TC) se emplea en el diagnóstico y estadiaje de los linfomas. En los últimos 25 años la colonoscopia cada vez juega un papel más importante como prueba de extensión para descartar afectación secundaria del colon, permitiendo la confirmación diagnóstica a través del estudio histológico y llegando a sustituir al enema de bario como la prueba de elección ante la sospecha de cualquier neoplasia de colon. Los hallazgos endoscópicos pueden ser múltiples, inespecíficos e incluso la mucosa puede ser de aspecto normal, por lo que la confirmación histológica con análisis inmunohistoquímico debe ser la norma 11.
El objetivo del nuestra revisión fue presentar nuestra experiencia en 23 años en cuanto a las características clínicas, hallazgos endoscópicos e histológicos, diagnóstico, tratamiento y evolución de los pacientes con LC.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo y descriptivo en el que se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados de LC entre enero de 1994 y diciembre de 2016, en el Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
Se analizaron datos clínicos como: edad, sexo, factores de riesgo (estado de inmunosupresión al momento del diagnóstico), síntomas y analítica (lactato deshidrogenasa, albúmina, hemoglobina [Hb]). Los hallazgos endoscópicos que se describieron fueron los siguientes: aspecto de la mucosa, localización de las lesiones, segmento cólico afecto y sospecha endoscópica de linfoma.
El diagnóstico se confirmó mediante el estudio histológico de las biopsias obtenidas en las colonoscopias o de las piezas quirúrgicas. Los pacientes se clasificaron de acuerdo al tipo de linfoma según la clasificación de la OMS en LNH y LH. Se estadificó a los pacientes utilizando la TC de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor modificado por Musshoff 8,12. Los linfomas se clasificaron en alto y bajo grado mediante el análisis inmunohistoquímico.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se utilizó el software SPSS 21.0; para variables categóricas los datos se expresaron mediante frecuencias. Para comparación de variables cuantitativas entre grupos de estudio se empleó el test de la t de Student para datos independientes, utilizando el valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método Kaplan-Meier y el modelo de Cox, utilizando como variables independientes las que alcanzaron significación en el Kaplan-Meier.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se identificaron 29 pacientes con LC, 18 (62%) hombres y once (38%) mujeres, con una mediana (rango intercuartílico [RIC]) de edad al diagnóstico de 67 años (54-82 años). En la Tabla 1 se describen las características clínicas, epidemiológicas, endoscópicas, histológicas y el estadio de los pacientes.
Tabla 1 Características clínicas, endoscópicas e histológicas de los pacientes
*Algunos pacientes presentaban varias manifestaciones clínicas.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron: dolor abdominal, síndrome constitucional y/o pérdida de peso, diarrea y masa abdominal palpable. Ocho pacientes se encontraban asintomáticos (27,6%) en el momento del diagnóstico.
Ningún paciente presentaba datos de inmunosupresión, descartándose la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad inflamatoria intestinal o tratamiento corticoideo. Un paciente estaba infectado por hepatitis C crónica (VHC) al momento del diagnóstico, sin datos de enfermedad avanzada, hipertensión portal ni descompensación.
En cuatro pacientes (13,8%) se evidenció anemia (Hb: 13-17 g/dl en los hombres o 12-16 g/dl en las mujeres) al momento del diagnóstico; en un paciente (3,4%), hipoalbuminemia; y en 2/13 (15,3%), niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) elevados (> 214 U/l).
Pruebas diagnósticas
El diagnóstico del LC se realizó mediante colonoscopia con toma de biopsia en 24 pacientes, con una rentabilidad diagnóstica del 95,8%. La indicación de la colonoscopia fue la presencia de síntomas digestivos en 16 pacientes y como estudio de extensión para descartar infiltración secundaria de un linfoma nodal en ocho pacientes que estaban asintomáticos desde el punto de vista digestivo. En cinco pacientes el diagnóstico se realizó mediante TC y/o colectomía urgente en el debut de la enfermedad.
En 12 pacientes (41,4%) la lesión se localizó en colon descendente y sigma y nueve pacientes (31%) tuvieron afectación de dos o más segmentos del colon, principalmente el colon ascendente.
Los hallazgos endoscópicos (n = 24) más frecuentes fueron: infiltración difusa de la mucosa en diez pacientes (41,7%) y la presencia de tumor o masa en ocho pacientes (33,3%). En nuestra serie, tres de las 24 colonoscopias (12,5%) fueron normales (sin lesiones mucosas descritas); sin embargo, en el estudio histológico se encontró infiltración linfoide. En seis pacientes (25%) hubo sospecha endoscópica de linfoma por infiltración difusa, mientras que en cinco (20,8%) hubo un diagnóstico erróneo de adenocarcinoma de colon.
El hallazgo radiológico más frecuente fue el engrosamiento mural circunferencial o la presencia de tumoración en 16 pacientes (55,1%). Catorce pacientes (48,2%) presentaron una masa voluminosa tipo "bulky", ocho de las cuales tuvieron un diámetro ≥ 10 cm. Siete pacientes (24,1%) presentaban un LC primario y 22 (75,9%), un LC secundario.
Cinco pacientes (17,2%) estaban en estadio I/II (un paciente en estadio I y cuatro en estadio II) y 22 (75,8%) pacientes se encontraban en estadio III/IV (dos pacientes en estadio III y 20 en estadio IV), mientras que en dos pacientes no se especificó el estadio.
Histología
De acuerdo con la clasificación de la OMS, 28 pacientes tenían LNH de células B (96,6%) y un único paciente, LH clásico tipo celularidad mixta (3,4%). El tipo histológico más frecuente fue LNH de bajo grado en 19 pacientes (67,9%), LNH alto grado en ocho pacientes (28,5%) y LNH no clasificable en un paciente (3,6%). Los subtipos histológicos más frecuentes fueron el linfoma de células del manto 16 pacientes (57,1%) y linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) seis pacientes (21,4%).
Tratamiento y evolución
Los tratamientos utilizados fueron cirugía y/o radioterapia y/o quimioterapia y se eligieron en función del estadio clínico y el subtipo histológico.
Seis pacientes (20,6%) se sometieron a cirugía por presencia de complicaciones, en tres casos cirugía urgente (perforación de sigma, intususcepción ileocólica y obstrucción ileocólica) y en tres cirugía electiva (intususcepción ileocólica subaguda, tumoración cecal con fístula enterovesical y tumor estenosante). En 5/6 se realizó hemicolectomía derecha. Veintiocho pacientes recibieron quimioterapia: 23 (82,1%) en monoterapia y cinco (17,9) posterior a cirugía. Un único paciente de toda la serie no recibió quimioterapia debido a mala evolución en el postoperatorio y exitus. Un paciente (3,6%) recibió radioterapia, tras quimioterapia y cirugía.
El tipo de respuesta al tratamiento fue: nula en tres pacientes (10,7%), respuesta parcial (RP) en dos pacientes (7,1%) y respuesta completa (RC) en 23 pacientes (82,1%). No se produjeron recidivas en once pacientes (39,3%) y hubo recidivas en 15 pacientes (53,6%), mientras se desconoce en dos pacientes.
Análisis de supervivencia
El análisis de supervivencia se realizó en base a los 28 pacientes que recibieron quimioterapia. La mediana del tiempo de supervivencia se estimó en 156 meses (IC 95%: 95-217 meses). La supervivencia a un año fue del 100,0% (28 pacientes), mientras que a los tres años fue del 85,7% (24 pacientes), a los cinco años del 75,0% (21 pacientes) y a los diez años del 55,0% (once de los 20 pacientes que tienen seguimiento a diez años). Fallecieron 14 pacientes (50,0%) y 14 (50,0%) sobrevivían al final del seguimiento.
En la Tabla 2 se presentan y comparan las características de los pacientes que fallecieron durante el seguimiento con las de los que sobrevivían al final del mismo. La única variable que se asocia significativamente con el desenlace exitus es la ocurrencia de recidiva. La frecuencia de recidiva en los pacientes que murieron (diez de 12 pacientes, 83,3%) era mayor que en los pacientes que sobrevivieron (cinco de 14 pacientes, 35,7%) (p = 0,014).
Tabla 2 Comparación de las características de pacientes que murieron a lo largo del seguimiento frente a los que sobrevivieron
*Exitus no, 4; exitus sí, 9. †Cirugía combinada con quimioterapia. ‡Radioterapia combinada con cirugía y quimioterapia. §Para el contraste se han considerado las categorías LNH bajo grado y LNH alto grado. ǁPara el contraste se han agrupado las categorías respuesta nula y RP.
Se ha realizado un análisis de supervivencia por el método Kaplan-Meier. Catorce pacientes (50,0%) fallecieron, mientras que 14 pacientes (50,0%) sobrevivían al final del seguimiento. La mediana del tiempo de supervivencia se estimó en 156 meses (IC 95%: 95-217 meses).
Se han estudiado las siguientes variables en función de la supervivencia:
Tratamiento: quimioterapia vs. quimioterapia + cirugía.
Tamaño del tumor: < 10 cm vs. ≥ 10 cm.
Respuesta: nula + RP vs. RC.
Tipo histológico: LNH bajo grado vs. LNH alto grado.
Sexo: hombres vs. mujeres.
Edad: < 65 años vs. ≥ 65 años.
Recidiva: no vs. sí.
La supervivencia fue mayor en los pacientes que tuvieron una respuesta completa (mediana de supervivencia: 180 meses [IC 95%: 124,8-235,1]) que en los que tuvieron respuesta parcial o nula (mediana de supervivencia 36 meses [IC 95%: 0-87,5]) (log-rank p = 0,006) (Fig. 1).
Fig. 1 Supervivencia según el tipo de respuesta por el método Kaplan-Meier. Respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o nula.
Por otra parte, la supervivencia fue mayor en los menores de 65 años (mediana de supervivencia 216 meses) que en los mayores de 65 años (mediana de supervivencia 108 meses [IC 95%: 31-184,7]) (p = 0,004) (Fig. 2).
Utilizando el modelo multivariante (modelo de Cox), también se encontró que la probabilidad de muerte por unidad de tiempo (mes) es 8,912 veces mayor en los mayores de 65 años que en los menores de 65 años, HR 10,266 (IC 95%: 1,333-79,064).
El resto de las variables estudiadas (tratamiento, tamaño del tumor, tipo histológico y sexo) no se modificaron significativamente con la velocidad de muerte y la supervivencia.
DISCUSIÓN
Los LC son una variedad poco frecuente de todos los LNH y a su vez representan un porcentaje minoritario de las neoplasias malignas del colon. En nuestra serie la edad media de los pacientes fue de 67 años, dos veces más frecuente en hombres que en mujeres (razón de 2:1), y la mayor incidencia se encontró entre la quinta y séptima décadas de vida, coincidiendo con la bibliografía 13,14,15.
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, siendo las más frecuentes dolor abdominal, pérdida de peso y diarrea. El 10% de los pacientes se encontraban asintomáticos hasta debutar con un abdomen agudo requiriendo hemicolectomía urgente, similar a lo descrito en la bibliografía 14,15.
La localización más frecuente del linfoma primario es el ciego, afectando la válvula ileocecal, debido a la alta proporción de tejido linfoide en dicha región 2,16. En nuestra serie, el sitio más común de afectación fue el colon descendente y sigma (41%), pudiendo deberse esta diferencia a que en nuestro análisis incluimos tanto los casos de linfoma primario como los secundarios. Al analizar la localización en el grupo de linfomas primarios y desglosar los que tuvieron afectación de varios segmentos, también las localizaciones más frecuentes de los linfomas fueron el ciego y la válvula ileocecal, coincidiendo con la bibliografía 14,17.
El aspecto endoscópico del LC carece de especificidad, pudiéndose encontrar desde una mucosa normal o con mínimas irregularidades hasta tumores de gran tamaño indistinguibles de un adenocarcinoma. En nuestra serie, el 12,5% de las colonoscopias fueron normales, pero con infiltración linfoide en la muestra histológica, por lo que creemos que puede existir un infradiagnóstico de linfomas de colon en pacientes cuyas colonoscopias son normales y no se realiza estudio histológico. Por otra parte, hubo una sospecha diagnóstica de linfoma en el 25% de las colonoscopias y un diagnóstico erróneo de adenocarcinoma en el 20,8% de los pacientes 16.
Los LGI son, por lo general, del subtipo difuso de células B y el subtipo histológico más frecuente es el linfoma difuso de células grandes B, seguido por el linfoma extranodal de la zona marginal (MALT) 2. En nuestra serie, el subtipo histológico más frecuente fue el linfoma de células del manto (64%), la mayoría de alto grado (67%). En general, se observó mejor supervivencia y menor tasa de exitus en los linfomas primarios que en los secundarios, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, lo cual podría deberse a que 4/7 pacientes con LC primarios requirieron cirugía debido a complicaciones.
El 76% de los pacientes fueron diagnosticados en un estadio avanzado de la enfermedad (III y IV) y la mayoría era un linfoma de bajo grado (70%), a diferencia de los estudios previos 11.
Clásicamente se ha relacionado con la inmunosupresión, el VIH y la enfermedad inflamatoria intestinal como principales factores de riesgo 17. Sin embargo, en nuestra serie, así como en otros recientes estudios, no se ha encontrado dicha asociación 6.
El tratamiento del LC incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, o la combinación de estas. La mayoría de las series publicadas hasta hace 20 años coincidían en que el tratamiento del LC primario debía ser la cirugía en estadios iniciales y la quimioterapia en estadios avanzados 13,16,18. Sin embargo, en los últimos años, tras la introducción de nuevos agentes quimioterápicos altamente eficaces como los anticuerpos monoclonales, el papel de la cirugía es debatido y existe la tendencia de reservarla para casos de complicaciones o tumores indolentes (resistentes a regímenes quimioterapéuticos estándar), mientras que la radioterapia se reserva para casos de enfermedad no resecable o resección incompleta 15.
En nuestra revisión, la quimioterapia fue la base del tratamiento en la mayoría de los pacientes, siendo esta la primera línea terapéutica actualmente empleada en los LNH de afectación nodal 6,13. La indicación quirúrgica fue la presencia de complicaciones (perforación, intususcepción ileocólica, obstrucción y fístula enterovesical), recibiendo quimioterapia tras la cirugía.
En cuanto al pronóstico, los LC tienen peor pronóstico que los linfomas de otras localizaciones en el tracto gastrointestinal. Las variables relacionadas con peor pronóstico son principalmente el sexo (masculino), el estadio clínico de la enfermedad (III y IV) y el tamaño (< 5 cm) 2,16,19,20. Gou y cols. (21) encontraron que el estado funcional deteriorado, la hipoproteinemia, la perforación intestinal, el tipo de células T, el estadio avanzado (III / IV), la no cirugía radical y no recibir quimioterapia estaban asociados con un pronóstico relativamente malo. Bailey describió el tipo y grado histológico (linfoma difuso peor que el MALT) y la necesidad de cirugía urgente como los principales factores que influyen en la supervivencia 6,14. En nuestra serie encontramos que las variables relacionadas con peor supervivencia fueron la edad mayor de 65 años y la respuesta parcial o nula, mientras que el riesgo de muerte estuvo relacionado con la frecuencia de recidiva.
El resto de las variables estudiadas (tratamiento, tamaño del tumor, tipo histológico y sexo) no se modificaron significativamente con la velocidad de muerte, probablemente debido al escaso número de pacientes de nuestra serie y a la falta de seguimiento a largo plazo de los que se diagnosticaron más recientemente.
CONCLUSIONES
Las manifestaciones clínicas de los LC son inespecíficas y el aspecto endoscópico es muy variable. Se observa principalmente infiltración y/o modularidad difusa, aunque también se describe la mucosa normal, por lo que siempre es necesario el estudio histológico independientemente del aspecto endoscópico. El tratamiento de elección es la quimioterapia y en caso de complicaciones como perforación intestinal, es necesaria la cirugía urgente con quimioterapia posterior, con un alto porcentaje de morbimortalidad. Los principales factores asociados a peor supervivencia y riesgo de muerte son la edad mayor de 65 años, la existencia de recidiva y las respuestas parciales o nulas. Sin embargo, hacen falta estudios prospectivos que comparen diferentes tipos de quimioterapia, con o sin cirugía y con un mayor seguimiento en el tiempo.
