Artículo Clínico

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Eficacia de la monoterapia con piperacilina-tazobactam en infecciones del área maxilofacial
Efficacy of single drug therapy with piperacillin-tazobactam in infections of the maxillofacial area

 

M. Delgado Sánchez¹, Y. Herrero Basilio¹, A. Daura Sáez², A. Modelo Pérez³, E. Fernández Ruiz⁴, J. J. Ruiz Masera⁵, J.C. Casado Morente⁶,
A. Martínez Garrido⁷, J. Rodas Ibáñez¹

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1 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Complejo Hospitalario Virgen Macarena, Sevilla. España.
2 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Carlos Haya, Málaga. España.
3 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz. España.
4 Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria, Málaga. España.
5 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Complejo Hospitalario Reina Sofía, Córdoba. España.
6 Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Costa del Sol, Marbella-Málaga. España.
7 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital San Juan, Alicante. España.

Correspondencia
Dra. María Delgado Sánchez
Servicio de Cirugía Maxilofacial. Complejo Hospitalario Virgen Macarena
Avda. Dr. Fedriani, s/n
41071- Sevilla. España
E-mail: mdelgados@medynet.com

 

Introducción

Las infecciones del área maxilofacial constituyen una entidad frecuente en la práctica diaria del cirujano maxilofacial. Cuando se habla de infección maxilofacial se incluye en esta definición una amplia gama de procesos, de diferente naturaleza, diferente etiología, diferente presentación clínica y gravedad. Pueden ser desde casos simples que son tratados de forma ambulatoria hasta entidades de gran morbimortalidad que precisan un tratamiento intrahospitalario precoz y agresivo.

Este tipo de infecciones puede poner en peligro la vida bien por el compromiso mecánico de la vía aérea, por la producción de toxinas o por la diseminación a órganos distantes tanto por contigüidad como por la propagación hematógena. Desde la introducción de los antibióticos, las infecciones que comprometen la vida son inusuales y se asocian con unos índices de mortalidad menores. Sin embargo, estas infecciones siguen siendo frecuentes en pacientes alcohólicos, debilitados o inmunodeprimidos.^1-3

Dentro de las infecciones del área maxilofacial, las de origen dentario son las más comunes. La mayoría evolucionan favorablemente con complicaciones mínimas, pero también pueden acarrear una grave morbilidad y hasta ser letales. Otros cuadros como el síndrome de Lemierre, la angina de Ludwig o el absceso peritonsilar son menos frecuentes pero de extrema gravedad.^3-5

Los microorganismos más frecuentemente implicados son variables dependiendo de la entidad evaluada. En general, los microorganismos aislados en las infecciones de cabeza y cuello son: Estreptococos no hemolíticos (46,7%), Estreptococos hemolíticos (11,3%), S. epidermidis (10,7), Enterobacterias (9,3%), Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp. (7,4%), Enterococos (4,7%), S. aureus (1.3%), P. aeruginosa (1.3-10%).^6-8 Sin embargo, este porcentaje varía ampliamente según la patología. Así, en la infección odontogénica se ha demostrado una naturaleza polimicrobiana, de naturaleza predominantemente anaerobia.² En las infecciones más graves, cualquiera que sea su origen, suele intervenir una flora mixta y se precisa un tratamiento más agresivo que combine la cirugía, la antibioterapia sistémica y otras medidas de soporte vital.³

Como se ha visto, todos estos procesos infecciosos pueden comprometer seriamente las vías aéreas superiores y requieren un diagnóstico y tratamiento precoz. Se aceptan diversas pautas de tratamiento antibiótico empírico, tanto combinado como en monoterapia. La piperacilina- tazobactam es un betalactámico de amplio espectro de la familia de las ureidopenicilinas al que se le ha asociado un inhibidor de las betalactamasas, tazobactam, para mejorar su acción frente a enterobacterias productoras de estas betalactamasas.⁹ Este compuesto es muy activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo cepas que producen betalactamasas (entre otras S. aureus meticilín sensibles, S. epidermidis, estreptococos y enterococos).¹⁰ Además, piperacilina-tazobactam muestra una gran actividad frente a los bacilos Gram negativos (BGN) incluida Pseudomonas aeruginosa.¹¹ El espectro se completa con su actividad frente a microorganismos anaerobios.¹²

En nuestro conocimiento no se han realizado hasta la fecha estudios que evalúen la utilidad de piperacilina-tazobactam en infecciones del área maxilofacial. Por ello el objetivo de este estudio es valorar la eficacia y seguridad de un antibiótico de amplio espectro como piperacilinatazobactam en pacientes con infecciones graves del área maxilofacial.

Material y método

Se incluyeron en el estudio pacientes mayores de 18 años con infecciones en el área maxilofacial (infección de glándulas salivales, celulitis de origen sinusal, celulitis de origen dérmico, celulitis de origen dentario, angina de Ludwig, adenoflemón cervical, absceso periamigdalar, fascitis necrotizante cervical) que presentaran o ausencia de supuración, que precisaron o no drenaje o desbridamiento quirúrgico, y siempre que el tratamiento con piperacilina-tazobactam se administró durante un mínimo de 3 días. Se consideraron criterios de exclusión la hipersensibilidad a betalactámicos, alteración renal moderada o grave, alteración hepática, granulocitopenia menor de 1.000/mm³, trombocitopenia menor de 50.000/mm³ así como la presencia de otra infección concomitante documentada clínica o bacteriológicamente en el momento de inclusión del paciente.

Las muestras para el procesamiento microbiológico se obtuvieron por punción y aspiración de la zona afectada o mediante torunda tras el tratamiento quirúrgico.

Los pacientes salieron del estudio ante toxicidad grave general según el criterio del médico responsable, pérdida de seguimiento o abandono voluntario y aquellos en los que tras 72 horas de tratamiento no se objetivó una respuesta favorable o no se obtuviera respuesta.

Elaboramos un cuaderno de recogida de datos, donde se incluyeron las características demográficas, factores predisponentes, datos clínicos y analíticos, microbiología de la lesión, tratamientos médicos o quirúrgicos asociados y evaluación de la respuesta clínica y microbiológica al tercer día y al final del tratamiento. Con relación a la aparición de reacciones adversas, se consideró su relación causal con el fármaco del estudio (definitiva, probable, posible y remota), su graduación en cuanto a la gravedad (leve, moderada, grave, amenazante para la vida), y el tipo de actuación empleado para eliminarla.

Evaluación clínica

Con el fin de objetivar la respuesta al tratamiento se diseñó un sistema de puntuación para valorar la situación del enfermo. En la tabla 1 se indican los parámetros evaluados así como la puntuación correspondiente a cada uno de los mismos. Se realizó esta evaluación en el día del inicio del tratamiento, al tercer, al quinto día y al finalizar el tratamiento.

 

Definimos el ratio de respuesta como la puntuación del día que se estaba evaluando al paciente dividida por la puntuación del primer día. Así se consideró la respuesta como favorable si el ratio fue menor de 0,7. Si era menor de 0,3 se consideró excelente y si se encontraba entre 0,3 y 0,7 efectivo. Se estimó fracaso del tratamiento cuando el ratio fue mayor o igual a 0.7 según la misma escala. Del mismo modo se consideró como fracaso del tratamiento la necesidad de realizar drenaje una vez iniciado el tratamiento antibiótico o el cambio de antibioticoterapia.

Se consideró no evaluable cuando la infección era de origen fúngico o viral o cuando alguno de los microorganismos aislados era resistente a piperacilina-tazobactam.

Evaluación microbiológica

Se evaluó la eficacia microbiológica según los siguientes parámetros. Definimos erradicación cuando se eliminaron todos los microorganismos aislados en la muestra inicial; presunta erradicación cuando existía mejoría clínica pero no se realizaron cultivos microbiológicos para confirmar la erradicación; persistencia cuando el microorganismo original se aisló en cultivos sucesivos y la colonización se definió como la aparición de un nuevo microorganismo, distinto del causante de la infección inicial, si bien dicho aislamiento no se acompañaba de signos clínicos sugestivos de infección. Se consideró recaída la reaparición del mismo microorganismo una vez cesado el tratamiento y reinfección como la aparición de un nuevo microorganismo una vez concluido el tratamiento.

Descripción del tratamiento

La presentación de Piperacilina-tazobactam es en viales de 4/0,5 g como polvo apirógeno liofilizado. La dilución se realizó con suero salino fisiológico y se administra por vía intravenosa en perfusión continua durante 30 minutos. La dosis aplicada fue de 4/0,5 g cada ocho horas. No se permitió la administración de otro antibiótico de manera simultánea al estudio. En caso de que el microorganismo responsable de la infección no fuese sensible a piperacilina-tazobactam, se ajustó el tratamiento según el antibiograma. Cuando la evolución del enfermo lo permitió se sustituyó piperacilina-tazobactam por otro antibiótico que se pudiera administrar por vía oral.

Diseño del estudio

Es un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional. El análisis se efectuó según intención de tratar, es decir, la duración del periodo de seguimiento de cada paciente se entenderá como el tiempo hasta la aparición de uno de los sucesos clínicos que corroboran la eficacia del tratamiento o hasta el final del estudio.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 79 pacientes con una edad media de 36,3 años (DE: 14,9 años), la distribución por sexos fue de 59% varones y 41% mujeres. El 22,7% de los pacientes eran bebedores habituales y el 40,5% fumadores. Los diagnósticos incluían (Tabla 2): celulitis de cualquier origen: 54 casos; infección de glándulas salivales: 8 casos; absceso periamigdalar: 8 casos; infección postquirúrgica: 6 casos; adenoflemón cervical en 3 casos; angina de Ludwig: 2 casos y otros diagnósticos en 7 casos.

 

La puntuación media de la situación del enfermo en la valoración inicial del paciente fue de 12,9 (DE: 3,6, rango: 7-26). Siete pacientes (8,9%) presentaron disnea en la evaluación de inicio y 38 (48,1%) disfagia u odinofagia coincidiendo con el diagnóstico. Treinta y ocho pacientes precisaron cirugía (48,1%) y en 31 casos se realizó la colocación de uno o varios drenajes (39,2%).

La duración media del tratamiento fue de 4,1 días (DE: 1,5 días). Cincuenta pacientes recibieron menos de cinco días de tratamiento. La respuesta clínica al tercer y quinto día del tratamiento antibiótico se muestran en la tabla 3.

 

La evolución clínica final de todos los pacientes (n=79) al finalizar el tratamiento fue favorable en el 97,5% de los pacientes (77/79) y desfavorable en el 2,5% restante (2/79). En los dos casos de evolución desfavorable, la infección estuvo producida por microorganismos resistentes a piperacilina-tazobactam, en un caso S. aureus resistente a meticilina y en otro por Mucor.

Se consiguió aislar algún microorganismo en 30 casos, de los que 12 casos eran polimicrobianos. En la tabla 4 se pueden ver los microorganismos aislados más frecuentemente.

 

La eficacia microbiológica obtenida al final del tratamiento fue del 96,2%, distribuida en un 12,6% de casos de erradicación (eliminación de los microorganismos originales) y un 85,5% de casos de presunta erradicación (con mejoría clínica pero sin que se puedan aislar los microorganismos). En la tabla 5 se muestra la eficacia microbiológica al tercer y quinto día de tratamiento.¹³

 

Las reacciones adversas relacionadas con el empleo de piperacilina- tazobactam se presentaron en 5 pacientes (leves en los cinco casos), apareciendo dos casos de mareo, dos de dispepsia y un caso de flebitis. En ningún caso se precisó la discontinuación del fármaco.

Veintitrés pacientes no presentaron fiebre en el momento del diagnóstico, en los restantes el tiempo medio de desaparición de la fiebre fue de 1,5 días (DE: 0,76 días). La estancia hospitalaria media fue de 5,3 días (DE: 3,31 días). No se produjo ningún fallecimiento.

Discusión

Las infecciones del área maxilofacial representan un motivo habitual de consulta para los cirujanos maxilofaciales. Dentro de la gran variedad de entidades que se agrupan bajo este término, las infecciones de origen dental son las más frecuentes. Esto se corrobora en nuestro estudio donde la mayoría de los casos se trataban de celulitis (61,4%), y dentro de ellas, la más frecuente, fue la celulitis de origen dentario.

Existen una serie de factores, generales y locales, que influyen en la diseminación del proceso infeccioso. La infección se disemina a partir del diente y hueso alveolar de una forma relativamente radial; una vez que atraviesa el hueso y el periostio, la propagación por las partes blandas se ve condicionada por la posición de los músculos y aponeurosis regionales. Se han descrito muchos espacios en la cabeza y cuello, algunos son hendiduras (espacios virtuales entre espacios aponeuróticos) y otros verdaderos compartimentos con tejido conectivo y diversas estructuras anatómicas. Los compartimentos sublingual, submaxilar, látero y retrofaríngeo son los más peligrosos por el posible compromiso del paso del aire o por la extensión a territorios vitales como el mediastino. El conocimiento de estos espacios permite valorar la localización idónea de la incisión quirúrgica, cuando está indicada. En general, el éxito del tratamiento de estas infecciones reside en un tratamiento correcto precoz.

El tratamiento antibiótico persigue detener la extensión local de la infección, rebajar el inóculo bacteriano en el foco infeccioso y prevenir las complicaciones derivadas de la diseminación hematógena. Mientras que en los casos leves y moderados se puede recurrir a antibióticos orales, en el caso de infecciones graves se requiere el ingreso hospitalario, con medidas de soporte vital y la administración de antibióticos parenterales con actividad de amplio espectro.

En general, la mayoría de los microorganismos en pacientes sanos, tanto aerobios como anaerobios, son sensibles a la penicilina. El problema de la producción de betalactamasas y la resistencia a penicilina entre ciertos anaerobios orales está aumentando y por ello se han visto fracasos del tratamiento con penicilina en infecciones producidas por estos microorganismos. En pacientes con infecciones graves, que pueden poner en peligro la vida y en pacientes que tienen una mala respuesta o una respuesta lenta a la penicilina se deben utilizar tratamientos alternativos con antibióticos de mayor espectro con actividad frente a anaerobios así como a bacilos gramnegativos.

Los pacientes ambulatorios pueden tratarse con amoxicilina con o sin un inhibidor de betalactamasas o con penicilina o una fluoroquinolona en combinación con metronidazol. También se pueden utilizar clindamicina o cefoxitina. Sin embargo, la creciente resistencia de los microorganismos anaerobios a estos fármacos limita su utilidad. La eritromicina y las tetraciclinas no se recomiendan debido a la creciente resistencia entre algunas cepas de Streptococcus.² Metronidazol, aunque es muy activo frente a los bacilos gramnegativos anaerobios y las espiroquetas es sólo moderadamente activo frente a los cocos anaerobios y no es activo frente a los microorganismos aerobios, incluyendo Streptococcus.¹⁴

En los pacientes con cuadros más graves, que precisan hospitalización, existen microorganismos como P. aeruginosa que juegan un papel fundamental, tal como hemos visto en este estudio. Por ello, sería prudente en estos pacientes cubrir bacilos gramnegativos facultativos, entre ellos P. aeruginosa, y microorganismos anaerobios.^15-20 Tradicionalmente el tratamiento en monoterapia de estas infecciones se realizaba con amoxicilina-clavulánico. Sin embargo, el papel cada vez más importante de P.aeruginosa en estas patologías, corroborada en nuestro estudio, podría limitar su papel en el tratamiento empírico de pacientes graves con este tipo de infecciones. Otro aspecto que condiciona los problemas del tratamiento empírico con amoxicilina-clavulánico es la creciente resistencia de los bacilos gramnegativos entéricos, en especial E.coli. En nuestro medio, estudios recientes sobre cepas de origen urinario, la resistencia gira en torno a un 6%,²¹ sin embargo, en Francia se refieren resistencias de hasta un 37%.²² Además, tazobactam aporta una mejor inhibición de las betalactamasas del tazobactam que del clavulánico,²³ y la menor inducción de éstas.^24,25

En muchos casos, el tratamiento antibiótico no será suficiente para erradicar la infección y por eso debe acompañarse de otras medidas como el drenaje del absceso, la cirugía o la extracción dentaria. En nuestro estudio, el 48,1% de los casos precisó cirugía y el 39,2% la colocación de uno o varios drenajes.

Respecto a la actitud diagnóstica, la situación ideal sería aquella que permitiera conocer con exactitud los microorganismos implicados en cada proceso y adaptar de este modo el tratamiento antibiótico. Sin embargo, en las infecciones maxilofaciales, esto no es una tarea fácil. Por un lado, la gran variedad de microorganismos aerobios y anaerobios aislados y por otro, la obtención de muestras clínicas contaminadas con flora comensal añade dificultad al aislamiento microbiológico. Cuando se intenta la obtención de muestras para el diagnóstico microbiológico de las infecciones profundas de la cabeza y cuello hay que prestar especial cuidado a la contaminación con la flora habitual de la zona. Esto puede lograrse mediante un abordaje extraoral mediante aspiración con jeringa o bien mediante drenaje quirúrgico. El tratamiento de estas infecciones deberá individualizarse en cada caso. Sin embargo y a pesar de sus limitaciones, el estudio microbiológico es fundamental y debería realizarse siempre que fuera posible, para un mejor conocimiento de los microorganismos implicados en esta patología. Esto permitiría un mejor ajuste del tratamiento antibiótico empírico que es el habitual.

Durante las pasadas décadas, la naturaleza predominantemente anaerobia de la flora de las infecciones odontogénicas se ha puesto de manifiesto. Brook encuentra que en el 50% de las infecciones profundas de origen odontogénico se aislaron solamente microorganismos anaerobios, en el 44% una flora mixta aero-anaerobia y sólo en el 6% un cultivo puro de microorganismos aerobios.²⁶ Nuestro estudio muestra una proporción especialmente baja de microorganismos anaerobios, esto podría deberse a dos hechos, primero se han incluido patologías no odontogénicas, donde la flora sería la propia de otras infecciones de piel y tejidos blandos y segundo la toma de la muestra no siempre se realizó en las condiciones adecuadas para el cultivo de microorganismos anaerobios. En general, el estudio microbiológico no se ha realizado en tantas ocasiones como sería deseable. En nuestra opinión, esto se debe a la dificultad del diagnóstico microbiológico en las infecciones maxilofaciales. Por una parte, el gran número de infecciones odontogénicas en las que es difícil precisar el papel de los microorganismos aislados, bien como responsables del cuadro infeccioso, bien como flora comensal. En otras ocasiones, microorganismos que se consideran flora habitual en esta zona pueden ser los responsables de la infección. También es llamativo en nuestro estudio el aislamiento de P. aeruginosa. Esta flora es más propia en casos de pacientes muy graves, con distintas patologías de base y que precisan ingreso. En nuestro estudio, P. aeruginosa representa el cuarto microorganismo por orden de frecuencia aislado en estos pacientes, incluso si incluimos microorganismos propios de la flora orofaríngea. Por ello, en estos pacientes con cuadros más graves que precisan hospitalización y con patología de base sería razonable cubrir P. aeruginosa en el tratamiento empírico inicial. 

Nuestro estudio comunica resultados que alcanzan el de evolución clínica favorable en el 97,5% de los casos con el empleo de piperacilina-tazobactam en monoterapia con una muy escasa incidencia de efectos adversos (6,3% de los pacientes) y que en ningún caso obligó a la suspensión del fármaco. Esto pone de manifiesto la utilidad del tratamiento antibiótico en monoterapia en este tipo de infección, como ya ha sido demostrado en otro tipo de patologías infecciosas. Se debe también considerar el ahorro económico que supone este tipo de antibioterapia. ²⁷

Conclusiones

En conclusión, la eficacia clínica y microbiológica junto con la escasez de efectos adversos presentados hace de piperacilina-tazobactam una alternativa eficaz en el manejo de este tipo de infecciones.

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