Página del Residente

---

¿Cuál sería su diagnóstico?
Which is the diagnosis?

---

Paciente mujer de 79 años diagnosticada de artritis reumatoide 15 años antes y tratada desde entonces con metotrexate a dosis de 7,5 mg/semana y sulfasalazina 1 g tres veces al día. Como enfermedades intercurrentes presentaba una hipertensión arterial de años de evolución tratada con hidroclorotiazida. Por lo demás, no presentaba antecedentes medico-quirúrgicos de interés y el control de su patología de base era óptimo.

La paciente acude a nuestra consulta refiriendo la aparición de una ulceración de crecimiento progresivo en encía de maxilar superior anterior y vestíbulo oral unido a movilidad importante y progresiva de las piezas dentarias superiores remanentes de varias semanas de evolución, con intenso dolor y dificultad para la masticación. De igual forma refiere la aparición, una semana antes, de una comunicación entre el paladar y la región nasogeniana derecha con salida intermitente de material purulento.

A la exploración, la paciente presentaba dicha ulceración de aspecto necrótico en las zonas descritas, de contorno irregular y una exposición del hueso maxilar superior de aspecto deslustrado así como una gran movilidad de todas las piezas dentarias superiores remanentes siendo más acentuada en el frente anterior izquierdo, con dolor a la palpación de las mismas. Asimismo, se objetiva el orificio de un trayecto fistuloso a nivel de la región izquierda del paladar y su desembocadura en la zona nasogeniana derecha. En el momento de la exploración no apreciamos salida de líquido purulento a través del orificio fistuloso (Fig.1).

 

El resto de la exploración física por aparatos es normal sin ninguna otra sintomatología a excepción de unas molestias cervicales de años de evolución.

En la exploración radiológica simple la paciente presenta una artropatía degenerativa con subluxación posterior de C3 sobre C2.

En la RM se aprecia un aumento de partes blandas en la región labial superior izquierda y un trayecto fistuloso que se extiende desde el maxilar superior izquierdo al surco nasogeniano derecho.

En la TC se visualiza una reabsorción ósea en el tercio anterior del paladar duro izquierdo con el ya citado trayecto fistuloso cutáneo asociado a fenómenos de reabsorción ósea de la apófisis alveolar tanto en maxilar superior izquierdo como derecho.

La serología para el virus de Epstein-Barr es positiva y la TC tóracoabdominal es completamente normal.

El estudio de médula ósea revela un análisis macroscópico y un estudio citológico normal.

La biopsia informa como linfoma no-Hodgkin de células B grandes con numerosos plasmoblastos y células plasmáticas atípicas, presentando rasgos de angiocentricidad y zonas necróticas con intensa proliferación celular (Figs. 2 y 3).

 

 

El estudio inmunohistoquímico revela la presencia de células B con expresión de CD79a y de forma ocasional el CD 20 sin positividad citoplásmica para inmunoglobulinas y con una tasa de proliferación celular(ki 67) elevada. La serología para el virus de Epstein-Barr es positiva y la TC tóraco-abdominal es completamente normal.

---

Linfoma no-Hodgkin de cavidad oral asociado a tratamiento con metotrexate
Non-hodgkin’s lymphoma of oral cavity associated to treatment with methotrexate

 

C. Navarro¹, F. Riba¹, H. Herencia¹, J. Acero², J.J. Verdaguer², J. Menarguez³

---

1 Medico residente. HGU Gregorio Marañón.
2 Médico adjunto. HGU Gregorio Marañón.
3 Médico adjunto. Pathology Service. HGU Gregorio Marañón. Madrid. España.

Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España

Correspondencia
Carlos Navarro Cuéllar
C/María Molina 60, 7ºA
28006 Madrid. Spain.
Tel: 91-562 40 46
e-mail: cnavarrocuellar@mixmail.com

 

La paciente es diagnosticada de linfoma no-Hodgkin de células B asociado con el uso de metotrexate, por lo que se suspendió de inmediato el tratamiento con dicho fármaco.

Posteriormente se comenzó la administración de quimioterapia con cuatro ciclos de VLCOP-B en el que se administra ciclofosfamida 300 mg/m² y mitoxantrone 10 mg/m². Se decide no utilizar el tratamiento con anticuerpos monoclonales dada la escasa expresión del CD 20 en este caso. Las pruebas de imagen realizadas al término del cuarto ciclo de quimioterapia demuestran una remisión parcial del tumor, falleciendo meses más tarde.

 

Discusión

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica y multisistémica caracterizada por una sinovitis permanente que afecta a articulaciones periféricas de forma bilateral y simétrica. Sus manifestaciones extra-articulares están bien descritas en la literatura pero su relación con procesos neoplásicos no es bien conocida.

Diferentes estudios sugieren que existe una relación entre esta patología y enfermedades tumorales malignas. En 1958, Abbatt y Lea,¹ observaron un incremento en la incidencia de leucemia en pacientes con artritis reumatoide. En 1964, Lea,² describió un aumento de linfomas en pacientes con esta misma patología. Posteriormente, Isomaki³, Hakulinen,⁴ y Prior,⁵ detectaron un incremento en la incidencia de lesiones linfoproliferativas, especialmente de linfomas, en este mismo tipo de enfermos.

En contraste con lo anterior, existen estudios en los que no se encuentra una verdadera relación entre la artritis reumatoide y enfermedades hematológicas malignas. Katusic⁶ hace una revisión de pacientes con artritis reumatoide vistos entre 1950 y 1975 sin encontrar un aumento de incidencia de procesos malignos a excepción del mieloma múltiple. En 1992, Doody⁷ concluye que no existen evidencias que asocien claramente la relación entre las condiciones músculo-esqueléticas en la artritis reumatoide con el consiguiente desarrollo de linfomas. Finalmente, Banks⁸ no encuentra diferencias entre los linfomas en enfermos con artritis reumatoide y los linfomas de pacientes que no padecen esta enfermedad. (Fig. 2 y 3)

El metotrexate es un antimetabolito estructuralmente análogo al ácido fólico. El mecanismo de acción de este fármaco consiste en una alteración en la síntesis del ADN mediante inhibición de la dihidrofolato reductasa. El mecanismo exacto por el cual el metotrexate actúa suprimiendo la actividad de la artritis reumatoide no es bien conocido aunque recientes estudios sugieren la posibilidad de un incremento en la liberación de adenosina en las zonas afectadas.⁹

Desde finales del siglo pasado sabemos que algunos trastornos linfoproliferativos que aparecen en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexate están asociados a la colonización por el virus de Epstein-Barr (VEB) estando descrita su posible remisión una vez eliminada dicha droga,¹⁰ y considerándose en la actualidad una entidad clínica definida aunque existe todavía cierta controversia al respecto.

Bologna,¹¹ realiza un análisis retrospectivo investigando una posible relación entre el uso de metotrexate y el desarrollo de procesos tumorales hematológicos en pacientes con artritis reumatoide y no establece ningún tipo de relación causa-efecto.

Moder,¹² realiza un estudio retrospectivo en 39 pacientes y no encuentra diferencias histológicas entre los linfomas de pacientes tratados con metotrexate y los linfomas de aquéllos tratados con otros agentes antirreumáticos. Concluye diciendo que si el riesgo de desarrollar un linfoma en pacientes tratados con metotrexate existe, éste es pequeño y no está relacionado ni con la dosis acumulativa ni con la dosis máxima ni con la duración del tratamiento.

La presentación de linfoma no-Hodgkin de células B asociado a metotrexate es una situación de extrema rareza teniendo una localización extranodal hasta en un 40%, especialmente en el tracto digestivo, pulmón, piel y riñón, y de manera excepcional en el territorio de cabeza y cuello.

El papel del metotrexate en la génesis y desarrollo de procesos malignos en pacientes con artritis reumatoide y, en general, en pacientes inmunodeprimidos es, por tanto, muy controvertido. Algunos autores sugieren que la inmunosupresión producida por esta droga, unida al previo estado inmunodeprimido de los pacientes con artritis reumatoide favorece la colonización y proliferación del VEB en los linfocitos B (Fig.4). Efectivamente este tipo de enfermos presentan una prevalencia muy alta de linfocitos B infectados por el VEB con una localización extranodal y su remisión puede ser posible una vez que se interrumpe el metotrexate.^13,14

 

Los mecanismos últimos por los cuales el metotrexate desencadena esta situación y contribuye en la génesis del linfoma son múltiples, aunque no bien conocidos debido a la rareza de esta asociación. Por un lado acentúa la disfunción de los linfocitos T mediante inducción directa de su apoptosis e inhibición de las poliaminas, básicas para el crecimiento y replicación celular.¹⁵ Por otro, disminuye la función normal de los linfocitos T citotóxicos y natural killer favoreciendo el crecimiento y desarrollo de los linfocitos B infectados por el VEB, consiguiendo de esta manera su transformación y acumulación en los ganglios y en la sinovial.¹⁶

En cuanto a la posible relación entre la retirada de la droga y la remisión espontánea del proceso neoplásico, existen estudios en uno y otro sentido.

Salloum,¹³ publica en 1996 un trabajo en el que revisa 16 casos de artritis reumatoide tratados con metotrexate y su posterior desarrollo de linfoma no-Hodgkin. Una vez retirado dicho fármaco sólo se consiguió una remisión completa en un 37,5% de los pacientes. De igual forma, Usman y Yunus,¹⁷ analizan 18 casos con las mismas características y refieren una remisión completa y espontánea tras la retirada del fármaco de un 16%.

No obstante, existen otros estudios que indican lo contrario y muestran una remisión espontánea del linfoma no-Hodgkin una vez retirado el metotrexate, sugiriendo así una posible relación causal.^18-20

Por tanto, y a pesar de los estudios en uno u otro sentido, la relación causa-efecto entre la administración de metotrexate en pacientes con artritis reumatoide y el posterior desarrollo de un linfoma no-Hodgkin está hoy bien establecida.

Se trata de una entidad de gran rareza cuyo diagnóstico debe plantearse en caso de aparición de un proceso destructivo sugestivo de linfoma en pacientes sometidos a tratamiento con metotrexate. La letalidad del cuadro es alta con una tasa de supervivencia aproximada del 50% a los 5 años.

La retirada de este fármaco debe ser contemplada como primer paso terapéutico en el manejo de la enfermedad siendo aconsejable un período de vigilancia de 2-3 meses para constatar una posible remisión espontánea antes del comienzo de la quimioterapia.

 

Bibliografía

1. Abbat JD, Lea AJ. Leukaemogens. Lancet 1958;2:880-3.         [ Links ]

2. Lea AJ. Anassociation between the rheumatic diseases and the reticulotes. ANN Rheum Dis 1964;23:480-4.         [ Links ]

3. Isomäki HA, Hakulinen T, Joutsenlahti U. Excess risk of lymphomas, leukemia and myeloma in patients with rheumatoid arthritis. J Chronic Dis 1978;31:691-6.         [ Links ]

4. Hakulinen T, Isomäki HA, Knekt P. Rheumatoid arthritis and cancer studies based on linking nationwide registries in Finland. Am J Med 1984;78(suppl.1a):29-32.         [ Links ]

5. Prior P, Symmons DPM, Hawkins CF. Cancer morbidity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1984;43:128-31.         [ Links ]

6. Katusic S, Beard CM, Kurland LT. Occurrence of malignant neoplasms in the Rochester, Minnesota,rheumatoid arthritis cohort. Am J Med 1985;78 (suppl 1a):50-55.         [ Links ]

7. Doody MD, Linet MS, Glass AG. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma following selected medical conditions. Cancer Causes Control 1992;3:449-56.         [ Links ]

8. Banks PM, Witrak GA, Conn DL. Lymphoid neoplasia following connective tissue disease. Mayo Clin Proc 1979; 54:104-8.         [ Links ]

9. Cronstein BN, Naime D, Olstad E. The antiinflamatory mechanism of methotrexate. Increased adenosine release at inflamed sites diminished leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993;92: 2675-82.         [ Links ]

10. Kamel OW, Van de Rijn M, Weiss LM. Reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis. N Engl J Med 1993;328: 1317-21.         [ Links ]

11. Bologna C, Picot MC, Jorgensen C, Viu P, Verdier R, Sany J. Study of 8 cases of cancer in 426 rheumatoid artritis patients treated with methotrexate. Ann Rheum Dis 1997;56:97-102.         [ Links ]

12. Moder KG, Teffery A, Cohen MD, Menke DM, Luthra HS. Hematologic malignancies and the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: a retrospective study. Am J Med 1995;99:276-81.         [ Links ]

13. Salloum E, Cooper DL, Howe G, Lacy J, Tallini G, Crouch J. Spontaneous regression of lymphoproliferative disorders in patients treated with methotrexate for rheumatoid arthrties and other rheumatic diseases. J Clin Oncol 1996;14:1943-49.         [ Links ]

14. Georgescu L, Quinn G, Schwartzman S, Paget S. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state of methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997;26:794- 804.         [ Links ]

15. Kremer J. Is methotrexate oncogenic in patients with rheumatoid arthritis? Semin Arthritis Rheum 1997;26:785-7.         [ Links ]

16. Van deRijn M, Cleary M, Variakojis D, Warnke RA, Chang PP, Kamel O. Epstein-Barr virus clonality in lymphomas occurring in patients with rheumatoid arthritis. Arthrtis Rheum 1996;39:638-42.         [ Links ]

17. Usman AR, Yunus MB. Non-Hodgkin´s lymphoma in patients with rheumatoid arthritis treated with low-dose of methotrexate. J Rheum 1996;23:1095-7.         [ Links ]

18. Sibilia J, Liote F, Mariette X. Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis patients on low-dose metotrexate. Revue Du Rhumatisme, English Edition 1998;65: 267-273.         [ Links ]

19. Georgescu L, Paget SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: what is the evidence of a link with methotrexate? Drug Safety 1999;20:475-87.         [ Links ]

20. Le Goff P, Chicault P, Saraux A, Baron D, Valls-Bellec I, Leroy JP. Lymphoma with regression after methotrexate withdrawal in a patient with rheumatoid arthritis. Role for the Epstein-Barr virus. Revue Du Rhumatisme, English Edition 1998;65:283-6.         [ Links ]