Presentación del caso

Varón de 83 años con historia de hipertensión arterial y artritis reumatoide seronegativa de larga evolución a tratamiento con metotrexato. Acude a Urgencias por dolor ocular izquierdo, lagrimeo, sensación de cuerpo extraño y diplopia intermitente tras haber sufrido un traumatismo malar ipsilateral accidental cuatro días antes. Fue valorado por el Servicio de Oftalmología siendo diagnosticado, al no hallar signos de alarma, de hematoma periocular traumático.

Ante la falta de mejoría sintomática, aumento del edema malar, aparición de acorchamiento en hemicara izquierda, malestar general y pérdida de peso, vuelve a Urgencias un mes y medio después de su primera visita. En esta ocasión se solicita una tomografía computarizada (TC) urgente en la que se objetiva una masa en la región malar, fosa pterigopalatina y suelo de la órbita izquierdos con patrón permeativo en paredes anterior y lateral del seno maxilar izquierdo (Figura 1). Se identifica además una masa en el mediastino medio y nódulos sólidos en ambas corticales renales.

Figura 1 Cortes axiales del TC: masa que afecta a los planos blandos de la región malar, fosa pterigopalatina y suelo de la órbita izquierdos que en conjunto mide 7 x 6,6 x 3 cm, con áreas de esclerosis y patrón permeativo en las paredes anterior y lateral del seno maxilar ipsilateral. Engloba al músculo masetero y al músculo recto inferior con exoftalmos izquierdo. 

El paciente es remitido al Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, apreciándose durante la exploración la existencia de una proyección aumentada de la eminencia malar y de la región nasogeniana izquierda de consistencia dura, exoftalmos, restricción de la motilidad ocular en todas las direcciones e hipoestesia infraorbitaria. Se realizó biopsia incisional de la tumoración a través del vestíbulo del 2.º cuadrante, bajo anestesia local.

La anatomía patológica mostró la presencia de una celularidad de crecimiento difuso, pleomorfismo nuclear y alto índice mitótico. El estudio inmunohistoquímico evidenció positividad para CD10, CD20, CD79a, PAX5, BCL2, BCL6, C-MYC y ki67 aproximado de 50-60 %. El virus Epstein Barr (LMP-1) resultó negativo.

Diagnóstico definitivo y tratamiento

El diagnóstico histológico fue de linfoma B de alto grado con patrón de linfoma B difuso de célula grande con inmunofenotipo centro germinal, estadio IV-A IPI 4 (Figura 3 y Figura 4).

Figura 3 Linfoma B difuso de célula grande. H-E 20X. Tejido adiposo residual infiltrado por una celularidad de crecimiento difuso. Obsérvese que las células son de tamaño mediano-grande, presentan pleomorfismo nuclear y un elevado índice mitótico. 

Figura 4 Tinción inmunohistoquímica para CD20 que identifica linfocitos B. 

Tras este diagnóstico se derivó al paciente al Servicio de Hematología, que suspendió el metotrexato e inició un tratamiento esteroideo e inmunoquimioterápico. Tras dos meses, se aprecia respuesta prácticamente completa de las masas extragnáticas en el TC de control, no ocurriendo lo mismo con la tumoración facial. Por esta razón, y dado el regular estado general del paciente, se decidió sustituir el tratamiento por radioterapia focalizada en la región facial afecta. En la actualidad permanece realizando dicha terapia, con favorable evolución.

Discusión

Los pacientes con artritis reumatoide presentan más riesgo de trastornos linfoproliferativos por mecanismos no bien conocidos, aunque se atribuye a la influencia de algunos factores como el tratamiento crónico con metotrexato. La mitad de casos se asocian además a infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y pueden involucionar con más frecuencia con la interrupción del fármaco^1,2. El metotrexato es un fármaco análogo del ácido fólico cuyo mecanismo de actuación se basa en alterar la síntesis del ADN al inhibir competitivamente la dihidrofolato reductasa³.

El linfoma B difuso de célula grande es el subtipo más frecuente de linfoma (supone el 25-30 % de los casos de linfoma no-Hodgkin en el mundo occidental). La afectación ganglionar constituye la manifestación más habitual de esta patología. La localización extranodal, especialmente a nivel de cabeza y cuello^4,5, es también frecuente (sobre todo a nivel del anillo de Waldeyer) y se ha asociado en algunos casos a la terapia con metotrexato^6,7,8. El diagnóstico del linfoma B extraganglionar se basa en el estudio histológico, observando en la biopsia infiltración difusa de células grandes de fenotipo B y que expresan en su membrana el antígeno CD20. Mediante técnicas de microarrays se pueden identificar dos perfiles de expresión génica: centro germinal o de célula B activada (siendo el pronóstico distinto)⁹. Presenta rápido crecimiento y comportamiento agresivo y es más frecuente en varones, especialmente en torno a la séptima década de la vida. Influyen en la evolución de la enfermedad la edad y el estado general del paciente, el estadio Ann-Arbor, el número de localizaciones extraganglionares y el valor de la lactato deshidrogenasa sérica.

El tratamiento se basa en inmunoquimioterapia (los linfomas B son muy quimiosensibles), combinando el rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), durante 6-8 ciclos cada 21 días. Con este tratamiento se consiguen tasas de respuesta completa del 75 % ¹⁰. La supervivencia global en estos pacientes es de, aproximadamente, el 50 %. Existen otras terapéuticas en estudio, como anticuerpos monoclonales o la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre.

El diagnóstico diferencial de los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato se plantea con otros linfomas cutáneos asociados a la infección por VEB como el linfoma plasmablástico, el linfoma de Burkitt y el linfoma T/Natural Killer tipo nasal.

Con este caso pretendemos incidir en la importancia de tener en cuenta, ante lesiones en cabeza y cuello de rápido crecimiento en pacientes a tratamiento con metotrexato, fármaco cada vez más empleado en diversas patologías reumatológicas, la posibilidad de encontrarnos ante un proceso linfoproliferativo que precise biopsia. Debemos considerar que un diagnóstico precoz influirá decisivamente en que el pronóstico sea favorable.