CARTAS AL DIRECTOR

 

Concentraciones séricas valle de ácido valproico estimadas a partir de concentraciones 12 horas postdosis en pacientes tratados con Depakine^® Crono

Valproic acid serum through concentrations estimated from 12 hours post-dose concentrations in patients treated with Depakine^® Crono

 

 

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

Para el acido valproico se acepta generalmente un intervalo terapéutico referido a concentraciones séricas valle (C_min) en estado de equilibrio de 50-100 μg/mL¹. Como el acido valproico presenta un tiempo de vida media relativamente corto, el horario de toma de las muestras es importante para la interpretación de las concentraciones séricas del fármaco, considerándose por distintas razones que el momento ideal para la toma de la muestra es inmediatamente antes de la dosis matutina².

A comienzos de la década de los 80 se comercializó en España la especialidad farmacéutica Depakine^® Crono, una combinación de valproato sódico y acido valproico en comprimidos recubiertos de liberación sostenida, diseñada para conseguir una disminución de la velocidad de absorción digestiva y de las fluctuaciones de las concentraciones séricas de acido valproico. Este hecho permitiría pasar de la forma clásica de administración en tres dosis diarias con Depakine^® a dos dosis diarias o incluso una sola con Depakine^® Crono^3-5.

La administración de comprimidos de liberación sostenida en dosis única es una opción racional, especialmente en pacientes tratados en monoterapia con acido valproico⁵; sin embargo, para distintas especialidades farmacéuticas de liberación sostenida se ha descrito un grado variable de disminución de las concentraciones séricas de acido valproico entre las 12 y 24 horas postdosis^4,5.

Los pacientes tratados en dosis única vespertina con Depakine^® Crono a los que el clínico solicita niveles de acido valproico acuden al laboratorio generalmente por la mañana, aproximadamente 12 horas después de la última dosis. Consecuentemente, en estos casos la determinación de las concentraciones C_12h de acido valproico proporcionaría una información incompleta e incluso de dudosa utilidad clínica, pudiendo enmascararse la posible presencia de niveles valle no comprendidos en intervalo terapéutico. Por tanto, es evidente el interés práctico de disponer de un modelo predictivo de valores C_min en función de C_12h con un grado razonable de certeza.

 

Pacientes y métodos

Se consideraron 10 pacientes epilépticos (5 hombres y 5 mujeres) con edades comprendidas entre 20-45 años y tratados en monoterapia con acido valproico, a los que se administraba Depakine^® Crono en dosis única vespertina. Como la dosificación no se cambió al menos en las 4 semanas anteriores a la toma de muestras de sangre, ya se habría alcanzado en todos los casos el estado de equilibrio. Se determinaron las concentraciones séricas de acido valproico en muestras tomadas 12 horas (C_12h) y 24 horas (C_min) después de la última dosis (± media hora).

Como la distribución de los valores C_12h y C_min era Gaussiana, para el tratamiento estadístico de los datos se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson, regresión lineal básica, y como medida de dispersión el error estándar de la estima (Sy.x). Según las recomendaciones del College of American Pathologists [CAP]⁶, considerando un intervalo terapéutico para el ácido valproico de 50-100 μg/mL (1), el error estándar de la estima clínicamente aceptable es ≤ 3,1 μg/mL (1/16 rango terapéutico). Asimismo, de acuerdo con los criterios de consenso para validación de métodos analíticos para cuantificación de fármacos y sus metabolitos en muestras biológicas⁷, la exactitud aceptable supone un error (desviación) no mayor del 15% del valor nominal.

 

Resultados y discusión

En la figura 1A se indica la correlación y regresión encontrada entre las concentraciones medidas de ácido valproico C_min y C_12h. Se encontró un elevado coeficiente de correlación entre ambas variables (r=0.970) con un error estándar de la estima (Sy.x= 3,7 μg/mL) solo ligeramente mayor que el valor clínicamente aceptable (Sy.x= 3,1 μg/mL) de acuerdo con las exigentes recomendaciones del CAP⁶. La figura 1B muestra la distribución en torno a la línea de identidad de los cocientes C_min estimada/C_min medida, pudiendo comprobarse que en un solo caso la C_min estimada mediante la correspondiente ecuación de regresión presentó una error (desviación) mayor del ±15% con respecto a la C_min medida (valor nominal). La exactitud del modelo predictivo parece por tanto aceptable de acuerdo con las normas de validación de métodos para cuantificación de fármacos en medios biológicos⁷. Estos resultados sugieren que los valores C_min y C_12h serían interconvertibles mediante la correspondiente ecuación de regresión lineal entre ambas variables farmacocinéticas (Figura 1A), pudiendo estimarse las concentraciones C_min con un razonable grado de seguridad.

Para distintas especialidades farmacéuticas de liberación sostenida de acido valproico se ha señalado una disminución variable de las concentraciones séricas del fármaco entre las 12 y 24 horas postdosis (4,5), disminución que para Depakine^® Crono es altamente significativa (p<0.001). De acuerdo con el estudio de regresión realizado (Figura 1A), en los pacientes tratados con Depakine^® Crono en dosis única se necesitarían concentraciones C_12h de ácido valproico del orden de 81-147 μg/mL para obtener concentraciones C_min comprendidas en intervalo terapéutico (50-100 μg/mL). Por tanto, para concentraciones C_12h menores de 81 μg/mL o mayores de 147 μg/mL deben esperarse concentraciones valle subterapéuticas o supraterapéuticas respectivamente.

El tratamiento concomitante con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos aumenta el aclaramiento aparente del acido valproico¹, sin que por el momento se haya hecho un estudio sistemático del efecto sobre la relación entre las concentraciones C_12h y C_24h de acido valproico en pacientes tratados con Depakine^® Crono. Sin embargo, en estos casos de tratamiento en politerapia, el clínico suele optar por hacer la prescripción de formas de liberación sostenida de acido valproico en dosis múltiple administradas simultáneamente con los otros fármacos antiepilépticos. Se pretende así simplificar las instrucciones al paciente, evitando confusiones y facilitando el cumplimento terapéutico⁴.

En conclusión, nuestros resultados sugieren que en pacientes tratados con Depakine^® Crono en dosis única podría hacerse una predicción de las concentraciones C_min de acido valproico en función de las concentraciones C_12h de evidente utilidad en la práctica clínica, permitiendo poner de manifiesto posibles casos presentando concentraciones valle subterapéuticas o supraterapéuticas. Sin embargo, considerando que una prueba de laboratorio para que sea clínicamente útil debe tener una eficiencia diagnostica mayor del 80%⁸, parece necesaria una evaluación de la eficiencia de este modelo predictivo (proporción relativa de C_min estimadas correctamente como subterapéuticas, terapéuticas o supraterapéuticas) en un mayor número de pacientes.

 

N. Lampón y J. C. Tutor
Unidad de Monitorización de Fármacos, Laboratorio Central, Hospital Clínico Universitario,
Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS), Santiago de Compostela

 

Bibliografía

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3. Dutta S, Reed RC, Cavanaugh JH. Absolute bioavailability and absorption characteristics of divalproex sodium extended release tablets in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2004;44:737-42.         [ Links ]

4. Reed RC, Dutta S, Cavanaugh JH, Locke C, Granneman GR. Every 12-hour administration of extended release divalproex in patients with epilepsy: Impact on plasma valproic acid concentration: Epilep Behav. 2006;8:391-6.         [ Links ]

5. Martinez-Salio A, Porta-Etessam J, Berbel A, Manzanares-Secades C, Alvarez-Tejerina J, de la Peña P. ¿Es seguro el tratamiento con una dosis de Depakine^® Crono? Rev Neurol. 2002;34:1095-6.         [ Links ]

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8. Gornall AG. Basic concepts in laboratory investigation. In: Applied Biochemistry of Clinical Disorders (Gornall AG edit), Second Edition. JB Lippincot Company, Philadelphia, 1986: 3-13.         [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: jcarlostutor@redfarma.org
(J. C. Tutor)

Recibido: 7 de octubre de 2012
Aceptado: 18 de diciembre de 2012