EN COLABORACIÓN CON ...

Farmacología Clínica y Dermatología

Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos 

A. Moreno González, C. Prieto Yerro, E. Vargas Castrillón, L. Laredo Velasco, S. Asenjo Correa* 

Servicio de Farmacología Clínica. *Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid 

 

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RESUMEN

Las heparinas de bajo peso molecular han demostrado ser tan eficaces y seguras en la profilaxis del tromboembolismo venoso como la heparina no fraccionada. Su baja unión a proteínas plasmáticas, macrófagos y endotelio contribuye a su excelente biodisponibilidad vía subcutánea, a una respuesta anticoagulante más predecible cuando se administra a dosis fijas y a una vida media mayor. Además su administración subcutánea es más cómoda para el paciente y no se precisan ajustes de dosis. En este trabajo se revisan los principales factores de riesgo del tromboembolismo venoso y los distintos métodos físicos y farmacológicos disponibles actualmente para prevenirlo. También se resumen las últimas recomendaciones publicadas para la profilaxis del TEV en pacientes no quirúrgicos. 

Palabras clave: Heparinas de bajo peso molecular. Profilaxis. Tromboembolismo venoso. 

Prophylaxis of venous thromboembolism in non-surgical patients 

ABSTRACT

Low-molecular-weight-heparins have shown to be so effective and save than unfractionated heparin in the prophylaxis of venous thromboembolism in medical conditions. The absence of protein binding of the low-molecular-weight-heparins contributes to their excellent bioavailability at low doses and their predictable anticoagulant response when administered in fixed doses. This article review the main risk factors of venous thromboembolism and the different physical and pharmacological methods to prevent them. We also show the last published recommendations for prevention of venous thromboembolism in medical conditions. 

Key words: Low-molecular-weight-heparin. Prevention. Venous thromboembolism. 

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Aceptación: 11-02-02

 

INTRODUCCIÓN 

La trombosis venosa profunda (TVP) y su complicación más grave, el tromboembolismo pulmonar (TEP), son causa de importante morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. La incidencia del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes no quirúrgicos hospitalizados varía ampliamente, oscilando el rango entre el 3% en los pacientes sin factores de riesgo y el 50% en los que presentan factores predisponentes. La importancia del TEV queda patente por el hecho de que el 75% de los pacientes que presentan un TEP son pacientes no quirúrgicos. Se estima que el TEP masivo causa entre el 4 y el 8% de la mortalidad en los pacientes hospitalizados^1,2.

La sintomatología del TEV es poco específica por lo que el diagnóstico clínico es con frecuencia difícil y poco fiable; esperar a diagnosticarlo para tratarlo puede exponer a los pacientes a un riesgo inaceptable que ponga en peligro su vida. Hoy en día se conoce que de los TEP diagnosticados en las autopsias el 70-80% no fueron sospechados clinicamente, por lo que el TEV sigue siendo el motivo más frecuente de fallecimiento intrahospitalario evitable³. 

Se sabe que la mayoría de las muertes por TEV se produce en la primera hora tras la aparición de los síntomas y que la mayoría de los TEP provienen de TVP de las piernas, generalmente silentes. Actualmente se acepta que el conocimiento de los factores de riesgo es fundamental a la hora de enfocar el manejo de estos pacientes y que la profilaxis con medidas físicas o farmacológicas es el método más eficaz para prevenir el TEV. 

En este trabajo se revisan, por tanto, los principales factores de riesgo del TEV en pacientes no quirúrgicos y las opciones terapéuticas actualmente disponibles para la profilaxis del TEV. 


FACTORES DE RIESGO DEL TEV EN PACIENTES MÉDICOS 

Hace más de un siglo Virchow postuló la triada de factores que predisponen a la TVP: a) los cambios en la pared del vaso; b) la hipercoagulabilidad; y c) el estasis venoso. Estos tres factores juegan su papel en la génesis de la TVP en mayor o menor medida; aunque el estasis es el factor fundamental en el 70-80% de los casos, la TVP aparece en el 20-30% de los casos en enfermos ambulatorios que no han estado inmovilizados. Actualmente se cree que muchos pacientes que sufren una TVP presentan una patología subyacente que permanece clínicamente silente hasta que se añade un factor de riesgo, como la inmovilización, el embarazo o un traumatismo que desencadena el proceso de TVP. No obstante, existen una serie de factores específicos del paciente y de patologías relacionadas, que se asocian a un riesgo mayor de TEV y cuyo conocimiento permite una aproximación más selectiva a la prevención o la detección precoz de esta patología (Tabla I). 

 

Edad: en la mayoría de los estudios publicados la incidencia de la TVP aumenta linealmente con la edad, como consecuencia de la mayor frecuencia de varices, arteriopatía, cardiopatías, tumores y de los problemas derivados de la inmovilización. Sin embargo, en personas jóvenes los traumatismos secundarios a actividades deportivas o accidentes de tráfico y la toma de anticonceptivos orales han determinado también un incremento en la frecuencia del TEV⁴. 

Sexo: los datos sobre incidencia de TEV según el sexo son contradictorios. En los estudios extrahospitalarios, la frecuencia de TEV es mayor en mujeres, especialmente en el grupo de edad inferior a 40 años, probablemente en relación con el embarazo. En los pacientes hospitalizados estas diferencias por sexo desaparecen, siendo la frecuencia de presentación equivalente según el sexo⁵. 

Antecedentes tromboembólicos: los episodios previos de TEV son un factor de riesgo de recurrencia. La etiología del TEV es multifactorial encontrándose implicados en ella tanto factores genéticos como no genéticos. Todavía sigue siendo motivo de controversia si cambios anatómicos residuales de trombosis previas pueden contribuir al riesgo de trombosis recurrente^6,7. 

Obesidad: es un factor de riesgo, tanto por las alteraciones biológicas que condiciona como por la mayor inmovilidad que presentan estas personas de forma habitual⁶. 

Cardiopatías: la frecuencia relativamente alta de TEV en pacientes con cardiopatía está bien documentada, especialmente en los pacientes con fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo de miocardio. Parece que los factores que condicionan la frecuencia de enfermedad tromboembólica son la gravedad de la cardiopatía y las alteraciones del ritmo, que influyen en el gasto cardiaco, el retorno venoso y en la inmovilización del paciente. No se ha podido demostrar que en la hipercoagulabilidad sea un elemento asociado en su patogenia⁶. 

Anticonceptivos orales (ACO): la ingesta de ACO incrementa el riesgo de TEV entre 5 y 10 veces. Parece que el efecto de los ACO y otros factores de riesgo es aditivo. En un estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se demuestra que la probabilidad de muerte debida a TEV por cada millón de mujeres/año que utilizan ACO de tercera generación (contienen etinilestradiol combinado con gestodeno o desgestrel) es de 20; para los de segunda generación (los que contienen etinilestradiol combinado con levonorgestrel) es de 14 y para las que no los utilizan de 5⁸. Un metaanálisis publicado recientemente indica que, además, el riesgo es más alto durante el primer año de uso⁹. 

Embarazo y puerperio: el riesgo relativo en este grupo de población es 5,5 veces mayor que el de las mujeres no embarazadas ni en periodo del puerperio (siempre que además no tomen ACO). Se sabe que el flujo venoso desciende a medida que progresa el embarazo, que se producen alteraciones en la coagulación durante este periodo similares a las que se suceden cuando se toman ACO. Estas alteraciones se incrementan durante el parto y persisten durante el puerperio. Parece que el riesgo de TEV es mayor en las mujeres a las que se practica una cesárea que en las que tienen un parto vía vaginal¹⁰. 

Tumores: en general, el riesgo de TEV es 2-3 veces mayor en los enfermos de cáncer, especialmente en el genitourinario, estómago, pulmón, colon y mama, siendo la frecuencia de TEV en el resto de tumores considerablemente más baja. Se estima que aproximadamente el 10-20% de los pacientes con una TVP idiopática tienen o desarrollan un tumor⁶. 

Inmovilización: la inmovilización prolongada (más de 4 días) por cualquier causa, incluyendo parálisis o paresias de los miembros, se asocia a un riesgo aumentado de TEV, como consecuencia de los factores de estasis comentados anteriormente⁶. 

Alteraciones hematológicas: existen datos que apoyan el hecho de que algunos síndromes mieloproliferativos como la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide se asocian a una mayor incidencia de TEV. Así mismo, el TEV es un problema relevante en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna^6,11. 

Déficit adquiridos o congénitos de factores de la coagulación: se conoce que se asocian a una mayor incidencia de TEV el déficit de antitrombina III, el factor V de Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina, la disfibrinogenemia y el déficit de proteína C y S^6,12. 

Traumatismos: se sabe que las heridas en extremidades inferiores y, en particular las fracturas de fémur, se relacionan con un riesgo mayor de TEV. El hecho tiene especial importancia en las fracturas de cadera, ya que se considera que el TEP es la causa de muerte más frecuente en estos pacientes. El traumatismo per se probablemente tiene menos importancia como factor de riesgo que la inmovilización que sigue al propio trauma, ya que la frecuencia del TEV aumenta con la duración del reposo en cama⁶. 

Miscelánea: parece que en los pacientes con tromboangeítis obliterante, enfermedad de Behçet, la homocistinuria, el síndrome nefrótico y el anticoagulante lúpico, la frecuencia del TEV se encuentra aumentada⁶. 

Aunque todos estos factores están implicados en la génesis de la TEV, los estudios epidemiológicos parecen indicar que la existencia de enfermedad tromboembólica previa es uno de los más importantes. En un estudio de casos y controles realizado en 1992 en pacientes ambulatorios con TVP¹³, se identificaron como factores de riesgo más importante la enfermedad tromboembólica previa (OR:15.6), seguida del embarazo (OR:11.4), la historia reciente de traumatismo muscular (OR:7.6), la existencia de enfermedad grave sistémica (OR:5.7) y la inmovilización reciente (OR:5.6). Muchos pacientes presentan varios factores de riesgo y en ellos los riesgos son acumulativos. 

El conocimiento de los factores de riesgo permitió clasificar a los pacientes según el riesgo de padecer un TEV en el International Consensus Statement for Prevention of Venous Thromboembolism¹⁴. Se clasificó como de alto riesgo a los pacientes con un ictus, los que presentan una insuficiencia cardiaca y son mayores de 70 años, o con shock, antecedentes de TEV y trombofilia; se consideraron pacientes de riesgo moderado a los inmovilizados con enfermedad activa, y los que presentan una insuficiencia cardiaca; y de bajo riesgo a los que padecen una enfermedad médica menor (Tabla II). 

 

MODALIDADES DE PROFILAXIS EN EL TEV 

Las opciones terapéuticas actualmente disponibles para la profilaxis del TEV se basan en el conocimiento de la patogenia: existen dos grandes grupos de medidas profilácticas, que son los métodos físicos y los métodos farmacológicos. 


Métodos físicos 

Incluyen la movilización activa y precoz de las extremidades, la compresión mecánica y la compresión neumática. 

Como norma general, se debe evitar la inmovilización en cama y el tiempo que se permanezca en ella, debe ser con las extremidades elevadas y con movilización activa y/o pasiva de éstas. La simple posición en decúbito supone ya un cambio en la dinámica circulatoria venosa en las extremidades inferiores (EEII). 

La compresión mecánica con medias elásticas es el método más sencillo, además de económico, para evitar la estasis venosa sin contraindicaciones (excepto en los miembros isquémicos). Se ha descrito un incremento de 20-30% del flujo venoso siempre que las medias produzcan una compresión gradual inferior distal-proximal. Los estudios realizados indican que es un método eficaz que reduce la frecuencia de las trombosis en el 4 y 14%. Sin embargo, su eficacia es muy inferior a la de los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles, por lo que sólo se debería utilizar en los pacientes de muy bajo riesgo o con peligro de sangrado importante (cirugía intracraneal, sangrado activo). 

La compresión neumática se lleva a cabo a través de unas polainas hinchables que causan una compresión intermitente aumentando el flujo venoso hasta un 200% durante unos segundos cada minuto. Hay pocos ensayos publicados que hayan evaluado la eficacia de este método y se han realizado en pacientes quirúrgicos, pero en ellos se ha demostrado su capacidad de reducir la incidencia de la TVP^3,15. 

La compresión neumática podría utilizarse junto a métodos farmacológicos, pero es un método incómodo que no puede aplicarse en extremidades con fracturas, además es caro, por lo que su utilización ha quedado prácticamente restringida a situaciones con especial riesgo de complicación hemorrágica. 


Métodos farmacológicos 

La heparina es actualmente el tratamiento farmacológico de elección en la profilaxis del TEV, y desde hace más de una década, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son las que se utilizan en nuestro medio. 

Las HBPM se consiguen mediante modernas técnicas de fraccionamiento, purificación y síntesis de la heparina no fraccionada (HNF). En los años 70-80 diferentes estudios demostraron que estas heparinas mantenían el efecto antitrombótico, a través de la inhibición del factor Xa y con menos efecto anticoagulante por menor acción sobre la trombina, lo que potencialmente significaría un menor riesgo de hemorragia¹¹. 

El peso molecular (PM) de las HBPM oscila entre 3.000 y 9.000 D y todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III (AT III) sin necesidad de fijarse a la trombina (factor II). La principal ventaja de las HBPM es su escasa unión a proteínas del plasma, endotelio y macrófagos, lo que contribuye a su excelente biodisponibilidad vía subcutánea, a una respuesta anticoagulante más predecible cuando se administran a dosis fijas y a una vida media mayor (aproximadamente 4 veces la de la HNF). Otras posibles ventajas de las HBPM frente a la HNF serían la menor producción de trombopenia y osteoporosis^16,17. 

En cuanto al mecanismo de acción, la principal diferencia entre la HNF y la HBPM está en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina¹⁸. Cualquier heparina que contenga la secuencia del pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT III; en cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que se asocie a ésta formando un complejo ternario, y para que esto suceda es necesario que la heparina tenga una longitud de al menos 18 unidades de sacárido; la mayoría de las moléculas de heparina estándar la tienen, pero no es así en el caso de las HBPM. Como consecuencia de todo esto, la HNF tiene una capacidad inhibitoria frente al factor Xa y la trombina equivalentes, mientras que las HBPM inactivan el factor Xa más que la trombina. Esto explica que la HNF alargue el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y no así las HBPM. El ratio de actividad del antifactor Xa (ratio Xa:IIa) de las diferentes HBPM se muestra en la tabla III. 

 

Las propiedades cinéticas, los PM y la actividad biológica de las HBPM varían dependiendo de la técnica de preparación utilizada. Recientemente el conocimiento de la relación entre estructura y actividad ha permitido la producción de HBPM con peso molecular inferior a 4.000 D y una distribución de sus fragmentos entre 2.000 y 6.000 D, por un método de beta-eliminación en medio no acuoso; esta distribución de los fragmentos parece influir directamente en la relación actividad anti-Xa/IIa. En la tabla III se muestran las características principales de las HBPM. Desde un punto de vista teórico las HBPM con una vida media más larga, un menor peso molecular y una mejor relación Xa: IIa deberían ser las que tuvieran una mayor eficacia clínica; sin embargo esto está aún por demostrar en ensayos clínicos comparativos frente a otras HBPM, adecuadamente diseñados. 


Otros métodos farmacológicos 

La HNF ha sido el tratamiento de elección durante décadas tanto en la profilaxis como en el tratamiento del TEV. Se trata de una mezcla de polímeros con PM entre 5.000 y 30.000 D que de forma natural se encuentra en las células cebadas, especialmente las del hígado, pulmón e intestino. La heparina comercializada se obtiene y purifica a partir del intestino y pulmón del cerdo y del buey y ambas tienen una actividad similar. 

Los dicumarínicos ejercen su acción inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X). Requieren monitorización de laboratorio para mantener un nivel de anticoagulación moderada. 

El dextrano es un polisacárido que actúa como expansor del plasma y que tiene propiedades antitrombóticas por inhibición del factor von Willebrand, reducción de la agregación plaquetaria, reducción de la estasis venosa por expansión del plasma y potenciación de la fibrinolisis fisiológica. Se administra vía intravenosa. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal y además puede producir reacciones alérgicas graves; todo esto unido a su elevado coste hace que sea un medicamento no recomendable para esta indicación en la actualidad. 

Antiagregantes plaquetarios: el trombo venoso se produce por mecanismos diferentes al arterial, de manera que los trombos venosos son más ricos en fibrina jugando el éstasis venoso un papel primordial. Por tanto, desde el punto de vista fisiopatológico la indicación de los antiagregantes plaquetarios es dudosa dado que el papel de las plaquetas en la formación del trombo venoso no está bien definido. Además, en los estudios en los que participaron pacientes sometidos a cirugía ortopédica, la aspirina demostró ser inferior a los anticoagulantes orales o las HBPM en la prevención de episodios tromboembólicos. 


PROFILAXIS DEL TEV EN PACIENTES NO QUIRÚRGICOS 

Aunque existen muchos trabajos que demuestran que la profilaxis con heparina disminuye la incidencia de TEV en los pacientes quirúrgicos, es menor la información que se dispone en los pacientes no quirúrgicos. El capítulo "Prevention of venous thromboembolism" del documento del ACCP Consensus Conference of Antithrombotic Therapy publicado en el año 2001³ revisa la literatura relacionada con el riesgo de TEV y su prevención. Para cada grupo de pacientes se realizó una búsqueda bibliográfica con unos criterios de inclusión de estudios predefinidos y se realizó una estimación cuantitativa del riesgo basal de tromboembolismo así como de la eficacia de las medidas profilácticas farmacológicas en los pacientes no quirúrgicos. Las tasas acumuladas de TVP para cada tratamiento se compararon con las tasas acumuladas de los pacientes no tratados o tratados con placebo, y se determinó la reducción en el riesgo relativo. Puesto que las comparaciones entre los diferentes tratamientos son indirectas, los resultados de los análisis acumulados sólo proporcionan una aproximación a la eficacia relativa de los tratamientos. El documento del ACCP Consensus Conference proporciona unas recomendaciones finales basadas en los resultados de estos datos acumulados así como en ensayos clínicos aleatorizados y en metaanálisis. 


Infarto de miocardio 

A partir de los datos de los estudios seleccionados^19-22, se estimó que la incidencia de TVP en los pacientes con IM sin profilaxis antitrombótica era de alrededor del 24%. Cuando se comparó el riesgo de los pacientes tratados con dosis bajas de HNF (5.000 U cada 8 ó 12 horas) frente a los que recibieron placebo se encontró una reducción del riesgo relativo de TVP del 71%^20-22. La reducción del riesgo relativo fue del 83% cuando se compararon dosis altas de HNF (40.000 U al día), sin que se encontrara un mayor número de complicaciones hemorrágicas^19,23. 

Previamente se había llevado a cabo un estudio con 80 pacientes mayores de 70 años con IM en el que se evaluó la eficacia de las medias de compresión gradual en la prevención del TEV. Para ello se colocó en una de las piernas de los pacientes una media de compresión gradual y la otra pierna, sin media, se utilizó como control²⁴, además estos pacientes recibieron tratamiento con AAS. Se utilizó el test de fibrinógeno para medir la presencia de trombos en las extremidades inferiores. Se produjeron 8 casos de TVP en las piernas sin tratamiento frente a ninguna en las piernas en las que utilizó una media de compresión gradual. 

A partir de los datos disponibles se puede concluir que la HNF a dosis bajas y la anticoagulación plena reducen la incidencia de TEV en los pacientes con IM. Probablemente los métodos mecánicos de profilaxis son también eficaces en los pacientes en los que los anticoagulantes están contraindicados. Sin embargo, el actual tratamiento agresivo del IM con trombolíticos, HNF, HBPM, antiplaquetarios, o la combinación de estos medicamentos, sitúa a la profilaxis del TEV en un segundo plano de interés. 


Ictus 

Los pacientes con ictus tienen un alto riesgo de TVP en la extremidad inferior parética o extremidad inferior paralizada con una incidencia agrupada de TVP del 55%^25-32; se estima que aproximadamente un 5% de las muertes precoces tras un ictus se deben a un TEP. 

Los ensayos clínicos publicados hasta el momento^25-32 han evaluado varios regímenes profilácticos de TEV (HBPM y HNF) en estos pacientes; en dos estudios^25,29 la HNF a dosis bajas (5.000 U dos veces al día) se asoció a una reducción del riesgo relativo de TVP del 71% con respecto a los pacientes que no recibían antitrombóticos. Dos ensayos clínicos compararon la eficacia de la HBPM con placebo^31,32; en uno la HBPM demostró ser más eficaz que el placebo, y en el otro no. La tasa agrupada de TVP de estos dos ensayos fue del 40% para el grupo placebo y de 26% para el grupo de HBPM. Dos ensayos recientes que compararon la eficacia de enoxaparina, una HBPM a dosis de 40 mg una vez al día frente a dosis bajas de HNF (5.000 U tres veces al día), demostraron que la enoxaparina proporcionaba una mayor protección que la HNF sin mayor sangrado^33,34. 

La eficacia de un heparinoide, el danaparoide, se ha evaluado en dos estudios frente a placebo^35,36. En ellos, la reducción del riesgo relativo para el danaparoide fue del 78%; en otros dos estudios en los que se evaluó la eficacia del danaparoide frente a dosis bajas de HNF la reducción del riesgo fue del 44%^37,38. 

En dos estudios se ha evaluado recientemente la eficacia de la heparina, el ácido acetil salicílico y el danaparoide en reducir el déficit neurológico. En el International Stroke Trial³⁵ en el que participaron 19.435 pacientes con ictus se encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia del TEP fatal y no fatal a favor de los pacientes tratados con heparina (0,5% en el grupo de pacientes tratados con heparina frente al 0,8% de pacientes no tratados). En un estudio publicado un año después (TOAST)³⁶ se comparó la eficacia de la administración de deparanoide frente a placebo en la reducción del déficit neurológico tras un ictus en 1.281 pacientes. La incidencia de TEV fue de 0,4% en el grupo de placebo frente a ninguno en el grupo de danaparoide. Debe tenerse en cuenta, sin embargo que las dosis de danaparoide utilizadas fueron terapéuticas y por tanto no pueden compararse con el ensayo mencionado previamente en el que se utilizaron dosis profilácticas. 

A partir de los resultados, se puede concluir que la HNF a dosis bajas, las HBPM y danaparoide se pueden recomendar en los pacientes con ictus reciente. Cuando se utilizó la TVP asintomática como variable de eficacia, tanto las HBPM como el danaparoide fueron más eficaces que la HNF a dosis bajas. En estos estudios el tratamiento se administró durante 10 a 14 días tras el ictus. La conveniencia de mantener el tratamiento más tiempo dependerá de si existen otros factores de riesgo asociados como paresia, reposo en cama, fibrilación auricular o insuficiencia cardiaca congestiva³. 


Pacientes con otras patologías no quirúrgicas 

Los pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica o infecciones agudas, tienen un riesgo moderado de presentar un TEV. Cuando se utiliza la prueba del fibrinógeno o la venografía como screening de rutina, se encuentra que los pacientes a los que no se administra profilaxis antitrombótica, tienen una tasa de TVP de aproximadamente el 16%^27,39-41. 

La eficacia de la HBPM en la prevención del TEV frente a placebo se comparó en dos estudios^27,41; en uno de ellos²⁷ en el que se administraron 60 mg de enoxaparina al día o placebo durante 10 días a pacientes ancianos no quirúrgicos, se encontró una tasa de TVP diagnosticada por el test del fibrinógeno del 4% en el grupo de enoxaparina frente al 9% del grupo de placebo. En el otro estudio⁴¹, más reciente, se comparó la eficacia y seguridad de la enoxaparina frente a placebo en la profilaxis del TEV en pacientes críticamente enfermos. Se incluyeron 1.102 pacientes que se aleatorizaron a recibir 40 mg de enoxaparina o 20 mg de enoxaparina o placebo. La incidencia de TEV fue significativamente más baja en los pacientes que recibieron 40 mg de enoxaparina que placebo (RR 0,37; IC: 0,22-0,63; p<0,001), beneficio que se mantuvo durante tres meses. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de TEV entre los pacientes con 20 mg de enoxaparina y el placebo. En cuanto a los efectos adversos no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y el control. 

La eficacia de las HBPM se comparó con la de la HNF en seis ensayos^34,42-46. En todos ellos la eficacia de las HBPM fue superior o igual a la de la HNF en la prevención del tromboembolismo en los pacientes ancianos ingresados con patologías no quirúrgicas. Otros dos ensayos aleatorizados evaluaron el efecto de las HBPM sobre la mortalidad^27,47. En el primero de ellos²⁷, un estudio pequeño, se encontró que el 4,4% de los pacientes morían tanto en el grupo de HBPM como en el de placebo. En el otro⁴⁷, en el que se aleatorizaron 2.472 pacientes no quirúrgicos hospitalizados a HBPM o placebo durante 21 días, la mortalidad fue del 10% en ambos grupos. Un metaanálisis recientemente publicado, no encontró diferencias entre la HNF y las HBPM aunque las HBPM se asociaron a una incidencia un 52% más baja de hemorragias⁴⁸. 

A partir de estos estudios se podría concluir que tanto la HNF a dosis bajas como las HBPM reducen de forma significativa la incidencia de acontecimientos tromboembólicos cuando se comparan con pacientes que no reciben profilaxis³. 


Pacientes con cáncer 

El TEV es una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes con tumores debido al estados de hipercoagulabilidad asociado a los tumores y/o a los tratamientos que reciben incluyendo cirugía, quimioterapia, radioterapia y la inserción de catéteres centrales. En estos pacientes la prevención del tromboembolismo es una prioridad aún mayor que en los pacientes sin cáncer ya que el diagnóstico es más difícil y el tratamiento más complicado debido al riesgo de hemorragia. 

Los pacientes con cáncer portadores de catéteres centrales tienen un mayor riesgo de trombosis de las venas axilar y subclavia⁴⁹. En un estudio realizado en 1994⁵⁰ con 311 mujeres con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia, se aleatorizó la población a tratamiento con warfarina a bajas dosis o a placebo. Se registraron 7 accidentes tromboembólicos con placebo frente a uno con warfarina (p= 0,003). Se produjeron sangrados graves en dos pacientes del grupo de placebo frente a uno del grupo de warfarina. En otro estudio⁵¹ realizado en pacientes portadoras de catéter central, se aleatorizó a 1 mg de warfarina o sin tratamiento. El 9,5% de los pacientes con warfarina presentaron TEV comparadas con 37,5% con placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. 

En otro estudio⁵² llevado a cabo en pacientes con tumores y portadores de catéter, que se aleatorizaron a tratamiento con dalteparina 2.500 U/día HBPM o ningún tratamiento durante 90 días, hubo que terminar el estudio antes de finalizarlo al encontrarse que 8 de los 13 pacientes utilizados como controles presentaron un fenómenos tromboembólico comparado con 1 del grupo tratado con la HBPM (p= 0,002). 

En resumen, los pacientes con cáncer inmovilizados o encamados por enfermedades agudas, deberían recibir la profilaxis tromboembólica anteriormente citada para los pacientes con patologías no quirúrgicas. En el caso de enfermos tumorales portadores de catéteres centrales para la adminitración de quimioterapia, durante largos periodos de tiempo, se recomienda realizar profilaxis con 1 mg diario de warfarina o HBPM SC para prevenir la trombosis de las venas axilar y subclavia³. 


Pacientes críticos 

La mayoría de los pacientes críticos presenta al menos un factor de riesgo de TEV y muchos presentan múltiples factores. Se estima que la incidencia de TVP es del 29% de los pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) no tratados⁴⁰. En este estudio, en el que los pacientes se aleatorizaron a recibir HNF a dosis bajas o placebo, las tasas de TVP fueron del 13 y del 29% respectivamente. En otro estudio⁵³ las tasas fueron del 33% en el grupo de placebo y de 11% en el de HNF a dosis bajas. En un tercer estudio realizado con pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ventilación mecánica que se aleatorizaron a recibir nadroparina o placebo, la incidencia de TVP fue del 28% en el grupo de placebo y 16% en el de HBPM. 

En todos los pacientes críticos ingresados en las UCI debería valorarse el riesgo de TEV e iniciarse profilaxis antitrombótica en la mayoría de ellos. La estrategia profiláctica debe ajustarse a cada paciente. En general, para los pacientes ingresados en la UCI y con riesgo de sangrado, es razonable aplicar medidas profilácticas mecánicas (medias elásticas solas o en combinación con compresión neumática intermitente) hasta que se reduzca el riesgo de sangrado. Para los que los fármacos no están contraindicados, se aconseja la administración de HNF a dosis bajas o HBPM³. 

En ninguna de las patologías indicadas se han comparado HBPM entre sí, por lo que hasta este momento no es posible elegir una HBPM atendiendo a criterios de eficacia o de seguridad. 


CONCLUSIONES 

Las recomendaciones del ACCP Consensus Conference of Antithrombotic Therapy³ actualmente vigentes se realizaron para grupos de pacientes hospitalizados para los que, en general, el beneficio de la profilaxis antitrombótica supera al riesgo. Es fundamental identificar los grupos de pacientes con mayor riesgo de TEV (pacientes con riesgo moderado y alto) y administrar profilaxis de forma rutinaria, salvo que existan contraindicaciones específicas. 

1. En pacientes con infarto de miocardio reciente se recomienda la administración profiláctica o terapéutica de anticoagulantes con HNF SC a dosis bajas o heparina IV. La compresión neumática intermitente y las medias de compresión gradual podrían ser una alternativa en los pacientes en los que la anticoagulación con heparina está contraindicada. 

2. En pacientes con ictus y movilidad reducida, se recomienda el uso habitual de dosis bajas de HNF, HBPM o danaparoide. Cuando la profilaxis anticoagulante está contraindicada, se recomiendan medias de compresión gradual y la compresión neumática intermitente. 

3. En pacientes no quirúrgicos en general con factores de riesgo de TEV, incluyendo pacientes con cáncer, encamados, insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad pulmonar grave, se recomienda la administración de dosis bajas de HNF o HBPM. 

4. En pacientes que van a utilizar catéteres centrales durante largos periodos de tiempo se recomienda la utilización de 1 mg/día de warfarina o HBPM una vez al día para prevenir la trombosis de la vena axilar o subclavia. 

5. En los pacientes no quirúrgicos con bajo riesgo de TEV no se recomienda profilaxis antitrombótica rutinaria, sino movimientos pasivos, medias elásticas de compresión gradual y deambulación temprana, si se trata de pacientes inmovilizados. 

No existe consenso en cuanto a cuál debe ser la duración del tratamiento. Como recomendación general, la prevención debe mantenerse mientras persista el riesgo. 

Las dosis de HBPM habitualmente recomendadas en los pacientes no quirúrgicos de moderado y alto riesgo hospitalizados son: 

--Pacientes de riesgo moderado: 

* Bemiparina: 2.500 UI anti Xa / 24 horas. 

* Dalteparina: 2.500 UI anti-Xa / 24 horas. 

* Enoxaparina: 20 mg / 24 horas (equivalentes a 2.000 UI anti-Xa). 

* Nadroparina: peso < 70 kg: 0,3 ml/24 h (equivalentes a 3.075 UI anti-Xa). 

                      peso > 70 kg: 0,4 ml/24 h (equivalentes a 4.100 UI anti-Xa). 

--Pacientes de alto riesgo: 

* Bemiparina: 3.500 UI anti-Xa / 24 horas. 

* Dalteparina: 5.000 UI anti-Xa / 24 horas. 

* Enoxaparina: 40 mg / 24 horas (equivalentes a 4.000 UI anti-Xa). 

* Nadroparina: peso < 70 kg: 0,4 ml/24 h (equivalentes a 4.100 UI anti-Xa). 

                      peso > 70 kg: 0,6 ml/24 h (equivalentes a 6.150 UI anti-Xa).

CORRESPONDENCIA: 
Concepción Prieto Yerro 
Servicio de Farmacología Clínica 
Hospital Clínico San Carlos 
C/ Doctor Martín Lagos, s/n
28040 Madrid 
e-mail: conchapy@hotmail.com

 

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