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TOXINA BOTULÍNICA
Introducción
La toxina botulínica tipo A es una de las más potentes toxinas biológicas de la naturaleza y, junto con los tipos B, E y F, causa de botulismo en humanos. Todas ellas son productos del Clostridium botulinum. Hay ocho serotipos, siete de los cuales, tipos A-G, tienen diferentes duraciones de acción y targets enzimáticos 1. Dos de estas neurotoxinas, la toxina botulínica A y B, se utilizan habitualmente para el tratamiento de diversas situaciones en las que exista una hiperactividad muscular, tales como las distonías o las espasticidades.
Aplicación clínica
Fue Burgen quien descubrió que las toxinas funcionan inhibiendo la liberación de acetilcolina en los músculos esqueléticos 2. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de su uso terapéutico en la década de los 70, cuando pequeñas cantidades de la toxina fueron usadas para corregir el estrabismo 3. En la actualidad, la toxina botulínica es la más frecuentemente utilizada para el tratamiento de trastornos autonómicos, trastornos de espasticidad y movimientos hipercinéticos, así como en cosmética para el tratamiento de las arrugas 4.
Un hallazgo fortuito con la toxina mostró posible eficacia en migraña, estudios posteriores lo confirmaron en migraña crónica pero no para episodios migrañosos 5,6.
Mecanismo de acción
Su efecto implica al complejo receptor proteínico SNARE (Soluble N-etilmaleimide sensitive factor Attachment Protein Receptor) que permite la unión de la membrana vesicular sináptica y de la membrana plasmática terminal de los nervios periféricos con la consiguiente liberación de neurotransmisores como la acetilcolina. La toxina actúa fragmentando a la proteína SNAP-25 (soluble NSF attachment protein), una parte del complejo SNARE, impidiendo la fusión de membranas y por tanto la liberación de neurotransmisores.
La inhibición de liberación de acetilcolina genera la actividad paralítica de la toxina 7.
Inicialmente se pensó que este efecto muscular era el responsable del alivio del dolor secundario, pero estudios posteriores precisaron que la analgesia precedía al efecto muscular.
Se realizaron por ello estudios piloto con toxina botulínica tipo A intrarticular en dolor por artrosis severa 8 y también para el dolor miofascial 9,10.
Otros estudios confirmaron que la toxina no solo inhibe la liberación de acetilcolina, sino que también inhibe otros neurotransmisores como la substancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la glutamina 11,12,13, así como a los receptores N-metil-D aspartato (NMDA) y receptores de potencial transitorio vanilloide tipo 1 (TRPV1) 14,15. Ello lleva a pensar que la toxina botulínica podría temer una acción directa sobre la nocicepción.
Por ello, aunque su uso en el tratamiento del dolor se focalizó en el de tipo miofascial, siguieron realizándose estudios precoces en dolor articular (rodilla, hombro, sacroilíacas, facetas cervicales e incluso en articulación esternoclavicular 16,17,18,19.
Evidencia clínica uso toxina botulínica en artrosis
En los últimos 10 años han ido apareciendo estudios con el objetivo de valorar la eficacia de la toxina en procesos articulares degenerativos, especialmente en rodilla, pero también en hombro, cadera y codo. Estos son los más relevantes.
Codo (epicondilitis lateral)
En la revisión de Bahman Jabbari en 2011 20 encontraron tres estudios Clase I y un estudio Clase II:
Wong 21 realizó un estudio doble ciego en 60 pacientes con epicondilitis lateral crónica (ELC) administrando toxina botulínica A (60 U) s.c. con valoración del VAS a las 4 y 12 semanas. Se obtuvo mejoría significativa VAS en ambos controles.
Hayton 22 no encontró diferencias significativas en el VAS a los 3 meses en un estudio ciego en 40 pacientes, administrando toxina botulínica i.m.
Placzek 23 administró toxina botulínica A en un estudio con 130 pacientes valorando el VAS a las 2, 6, 12 y 18 semanas con mejorías significativas hasta las 18 semanas.
Espandar 24 administró 60 UU de toxina botulínica A en un estudio en 48 pacientes, randomizado con grupo control, valorando el VAS a las 4, 8 y 16 semanas. La mejoría del dolor fue estadísticamente significativa en el grupo de toxina.
Debilidad de dedos y espasmos musculares aparecieron en alguno de los pacientes de los cuatro estudios.
Hombro
Singh 25, en 2009, publicó un estudio randomizado en pacientes con omalgia refractaria. Fueron 43 pacientes dolor moderado-intenso que recibieron toxina botulínica (100 U) más lidocaína en el brazo activo y SSF más lidocaína en el grupo control. Se evaluó el VAS, índice de discapacidad de dolor de hombro (SPADI), cuestionario de calidad de vida SF-36, porcentaje de pacientes que disminuyeron un 30 % o 2 puntos el VAS y seguridad. Al mes de la administración se obtuvieron reducciones significativas en los parámetros valorados a favor del grupo toxina. Los efectos secundarios fueron similares en ambos grupos.
Joo, en 2013, publicó un estudio prospectivo controlado comparando los efectos de toxina botulínica A intrarticular (Dysport; 200 U, n = 15) con acetato de triamcinolona en pacientes con capsulitis adhesiva del hombro. Todos los pacientes fueron evaluados mediante el VAS y medida del ROM a las 2, 4 y 8 semanas. En la semana 8 ambos grupos de tratamiento mostraron, respecto a los datos basales, mejorías significativas del dolor, abducción y flexión activa del hombro, así como abducción y rotación externa pasiva 26.
Cadera
Durán-Hernández 27 realizó un estudio en pacientes con dolor por artrosis de cadera con grados de severidad II a IV en escala de Kellgren y Lawrence. Estudio clínico, experimental y longitudinal abierto pero cegado para el evaluador. Se incluyeron 35 pacientes y 45 infiltraciones de la articulación de la cadera a los que se aplicó el cuestionario WOMAC los días 0 y 90 tras la administración de toxina botulínica A Dysport 350 U, en el músculo ilíaco del iliopsoas y 175 U en cada uno de los músculos adductoris brevis y adductoris longus. Se encontraron disminución estadísticamente significativa de las puntuaciones de EVA y de las tres dimensiones del cuestionario WOMAC.
Rodilla
La articulación de la rodilla es en la que se han realizado mayor número de estudios con toxina botulínica:
Boon 28, en 2010, evaluó la eficacia y seguridad de la toxina tipo A en dolor por gonartrosis. Se evaluaron 60 pacientes con gonalgia refractaria a tratamientos previos. Estudio randomizado administrando corticoides, toxina botulínica A (100 U) o toxina botulínica A (200 U). Se evaluaron los resultados del VAS, WOMAC y Short Form-36, valoración global del paciente y efectos adversos a las 4, 8, 12 y 26 semanas. El VAS disminuyó en todos los grupos, pero solo en el brazo de baja dosis de toxina fue estadísticamente significativo. Todos los grupos mostraron mejoría estadísticamente significativa en el WOMAC a las 8 semanas. No se registraron efectos adversos importantes.
Hsieh 29 realizó un estudio randomizado con grupo placebo en 46 pacientes con gonalgia por gonartrosis con Kellgren-Lawrence grado 2 o 3 que recibieron en el grupo activo toxina botulínica A (100 U) intrarticular. Las valoraciones a la semana y 6 meses mostraron diferencias significativas en el VAS y en los cuestionarios WOMAC y Lequesne en el grupo tratado con toxina.
McAlindon 30 publicó un estudio en gonartrosis sin resultados favorables para el grupo con toxina. Se trataba de estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado, controlado con placebo en 158 pacientes con artrosis de rodilla y con dolor nociceptivo (cuestionario Pain DETECT). En tres grupos recibieron toxina botulínica A 400 U o 200 U o placebo. Se valoró el VAS, WOMAC e impresión global del paciente hasta las 8 semanas. No se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos. Los efectos secundarios fueron leves y similares entre grupos toxina y placebo.
En 2018, son destacables dos estudios comparativos, uno entre toxina botulínica (100 U) + triamcinolona (40 mg) y el corticoide solo realizado por Shukla 31 y el otro entre toxina, ácido hialurónico y placebo realizado por Bao 32. En el primer estudio el grupo con toxina botulínica A mostró mejorías significativas de los scores de control desde las 4 semanas hasta los 6 meses. En el segundo estudio, tanto toxina como hialurónico mejoraron significativamente el dolor y la funcionalidad respecto al placebo, siendo más efectivo el grupo toxina que el de ácido hialurónico.
En 2019, Godoy 33 comparó toxina botulínica A (100 U) vs. triamcinolona (40 mg) y salino, concluyendo que el corticoide fue más efectivo que la toxina y el salino a las 4 semanas.
Revisiones sistemáticas y narrativas de la evidencia
En los últimos 4 años, son diversas las revisiones sistemáticas o narrativas realizadas para evidenciar la eficiencia de la toxina botulínica en dolores por artrosis.
En 2017, Wu realizó una revisión narrativa y analizó seis de 284 artículos y concluyó que, comparada con la terapia convencional, la toxina botulínica A intrarticular tiene efectos beneficiosos con mejoría de la VAS y WOMAC en dolor articular refractario 34.
Courseau, en 2018, efectuó una revisión sistemática y metanálisis. Analizó ocho artículos de 269 seleccionados y seis para el metanálisis con un total de 382 pacientes. Concluyó que la toxina botulínica A intrarticular ofrece beneficios a corto plazo con disminución significativa del NRS de dolor de alrededor de 1 punto en pacientes con dolor articular refractario. La disminución del dolor a los 6 meses persistió, pero sin significancia estadística. Los estudios en los que se administró 100 U de toxina tuvieron mejores resultados que aquellos en los que se inyectaron 200 U 35.
En 2018, Safarpour realizó un análisis de la evidencia para la eficacia de toxina botulínica en diferentes síndromes dolorosos. Respecto al uso intrarticular, concluyó que era posiblemente efectiva (Nivel C- un estudio clase II) en artrosis dolorosa de rodilla 36.
Un año más tarde, en 2019, Zhai presentó una nueva revisión sistemática y metanálisis en artrosis dolorosa de rodilla, en el que incluyó cinco estudios con 314 pacientes, respecto a los valores del VAS y WOMAC a las 4 semanas y 8 o más semanas, concluyó que la toxina botulínica A es efectiva y segura en el dolor por osteoartrosis de rodilla 37).
Recientemente, la American College of Rheumatology, en colaboración con la Arthritis Foundation, ha publicado una Guía Clínica basada en la evidencia para el manejo multimodal de la osteoartrosis, abordando tanto terapias físicas, psicosociales, dietéticas, farmacológicas e invasivas. Respecto a las infiltraciones con toxina botulínica otorgan recomendación negativa en pacientes con osteoartrosis de rodilla y/o cadera 38.
OZONO
Introducción
El ozono medicinal es una mezcla (un 95 % de O2 y un 5 % de O3) utilizada en varias concentraciones y administrada por diferentes vías. Es un gas inestable, transparente y de olor picante. El ozono se produce a partir del oxígeno cuando entra en contacto con una descarga eléctrica que genera diferentes concentraciones según la enfermedad a tratar. No puede ser almacenado y debe usarse de inmediato, ya que su vida media es de 40' a 20 °C 39.
Las aplicaciones de ozono médico se iniciaron a principios del siglo pasado cuando el Dr. Kellogg, en su libro sobre difteria en 1881, ya mencionaba el ozono como desinfectante. Durante décadas su uso se dirigió al tratamiento de procesos infecciosos crónicos e isquémicos (úlceras), aunque posteriormente se ha ido ampliando su uso a problemas de cicatrización, de astenia (fibromialgia, cáncer), y en dolor en el tratamiento de patología axial (hernias discales) entre otros. Las formas de aplicación del ozono medicinal son básicamente tres: tópica, infiltrativa y sistémica plasmática o rectal 40.
Mecanismo de acción
Su acción antinflamatoria se debe a la inhibición de prostaglandinas, incrementando la liberación de antagonistas de citocinas proinflamatorias.
Activa mecanismos antioxidantes endógenos y produce una metabolización de radicales libres, frenando el proceso oxidativo responsable de la destrucción celular. El estrés oxidativo está presente en diversos procesos como la inflamación, enfermedades degenerativas, deficiencias inmunitarias, enfermedades autoinmunes, etc. Su correcta utilización puede mejorar la función celular, aumentando la capacidad de frenar los procesos fisiológicos y patológicos de destrucción celular.
La acción antioxidante a nivel intrarticular disminuye la inflamación y la futura degeneración. Inactiva e inhibe la liberación de enzimas proteolíticas. Estimula la producción de condrocitos y fibroblastos con la posibilidad de formación de nuevo cartílago. Es el tercer oxidante más potente tras el fluroruro y el persulfato.
Tiene un efecto antinflamatorio y analgésico. Esta acción es consecuencia de una inhibición de la síntesis de prostaglandinas 41 o la liberación de bradicinina y otros mediadores de la inflamación, aumenta la liberación de antagonistas que neutralizan proinflamatorios como citoquinas like (interleuquinas, interferón, factor ∝ de necrosis tumoral y citoquinas inmunosupresoras like), todos con efecto inhibidor de la inflamación y libera endorfinas, que bloquean la transmisión de la señal nociceptiva hacia el tálamo y la corteza. Todo en conjunto produce una disminución del edema, la inflamación y el dolor 42,43.
El problema de la artrosis no es un problema exclusivamente mecánico, sino que existen alteraciones celulares y bioquímicas que justifican los resultados obtenidos con la aplicación de ozono de pequeñas cantidades peri e intrarticulares 44.
La correlación entre los diferentes mecanismos de acción del ozono y las alteraciones fisiopatológicas articulares de la artrosis es exhaustivamente descrita en el artículo de Seyam, en el que desmenuza esa imbricación en los trastornos musculoesqueléticos y entre ellos, en las articulaciones, cápsulas y tendones del hombro, de la cadera y rodilla, así como en la artritis reumatoidea 45.
Consideraciones de uso del ozono
Su única contraindicación clínica absoluta es el déficit severo de G6P-DH (favismo), especialmente si se administra por vía sistémica, por la posibilidad de inducir crisis de hemólisis. Contraindicaciones relativas son la anticoagulación si INR >3, el embarazo, el hipertiroidismo y el paciente consumidor importante de suplementos y alimento con vitaminas C y E ya que podría interferir la acción antioxidante del O3.
Sus efectos secundarios se limitan a la toxicidad inhalatoria en caso de inhalar concentraciones > 0,1 ppm/h. La sintomatología sería desde la irritación conjuntival al distrés respiratorio dependiendo de la concentración recibida. Estas situaciones solo pueden presentarse por mal uso del ozono.
A nivel local puede ocasionar ligero dolor tolerable si se administran cantidades elevadas a altas concentraciones.
Las ventajas que ofrece su aplicación son varias y relevantes: difusión fácil que permite alejarnos de zonas peligrosas, uso de agujas de menor calibre y por tanto menos dolorosas por la punción, no interacciones con fármacos, no interacciones con patologías (diabetes, HTA, cardiopatía, nefropatía), posibilidad de adaptación a la respuesta analgésica con prolongación de tratamientos debido a su inocuidad, menor riesgo de sangrado en pacientes con anticoagulantes o antiagregantes, posibilidad de infiltrar varias articulaciones a la vez, no es imprescindible la esterilidad completa en infiltraciones periféricas (es el germicida más potente).
Su principal inconveniente es que los tratamientos habituales se basan en la realización de 3-5 sesiones semanales, lo que puede sobrecargar la actividad asistencial.
Evidencia clínica uso ozono en artrosis
Rodilla
Hasta hace unos 10 años no hemos podido disponer de trabajos consistentes relacionados con el uso de ozono en artrosis, entre ellos cabe mencionar los tres siguientes:
En 2008, Al-Jaziri valoró 220 pacientes con artrosis axial o de extremidades mediante escala de caras de dolor durante una media de 8,48 meses con disminución significativa del dolor. Concluyó diciendo que el tratamiento con ozono fue eficaz en esas patologías 46.
Li, en 2013, valoró 200 pacientes con artrosis rodilla, randomizados a ozono, AINE o terapia china. Controles mediante el VAS y WOMAC. En sus conclusiones refirió el alivio en el dolor y rigidez articular en el grupo con ozono 47.
En 2013, Samper valoró, en un estudio observacional no randomizado y sin grupo control, el efecto de la ozonoterapia en 203 pacientes y 300 infiltraciones para dolor por gonartrosis Kellgren-Lawrence III o IV. Refirió alivio de los valores de EVN significativos respecto a los basales 48.
Es a lo largo de los últimos 5 años, en los que afloran un mayor número de artículos con mayor potencia metodológica y comparando la ozonoterapia con grupos control placebo y/o de fármaco activo.
En 2018, Babaei-Ghazani realiza estudio randomizado con 62 pacientes con artrosis de rodilla comparando la ozonoterapia con triamcinolona. Valoró los resultados mediante escalas WOMAC, ROM y VAS. Los resultados dieron una eficacia similar inicialmente pero favorable al grupo de ozono a los tres meses 49.
En el estudio de Feng Xu, en 2017, 76 pacientes con artrosis de rodilla y tratados con AINE (celecoxib) y glucosamina fueron randomizados para añadir ozono o seguir con el mismo tratamiento control. Los autores concluyeron que el grupo con ozono disminuyó significativamente la intensidad del dolor y mejoró la funcionalidad articular más precozmente que en el grupo control 50.
Su eficacia analgésica fue demostrada comparado con placebo, en el estudio randomizado, doble ciego, de Lopes de Jesús en 2017, realizado en 98 pacientes con artrosis de rodilla. Mejoró también significativamente la función articular y la calidad de vida 51.
Contrariamente, no demostró ser mejor que plasma enriquecido en plaquetas (PRP) ni que el ácido hialurónico en el trabajo de Mutlu en 2017 realizado en 102 pacientes con artrosis de rodilla. A los tres meses la mejoría era menor con O3, a los 6 meses solo se mantenía el alivio de los comparadores y a los 12 meses solo PRP seguía siendo eficaz 52.
En los trabajos anteriores hemos comprobado la eficacia analgésica de la ozonoterapia en el tratamiento de la artrosis de rodilla, pero por primera vez se publicó un estudio que además valora la repercusión del gas sobre indicadores bioquímicos de inflamación, así como sobre la anatomía articular. Fernández-Cuadros en 2020 realizó un estudio observacional en 115 pacientes afectos de gonartrosis y dolor articular. Valoró en ellos las dimensiones del WOMAC, los marcadores inflamatorios PCR, VSG y ácido úrico y la medida del espacio articular del componente medial y lateral de la rodilla a través del soporte radiológico. Esperanzadoramente, mejoraron todos los parámetros estudiados sin registrar efectos adversos a los 12 meses de seguimiento 53.
Codo
La mayoría de los estudios realizados en artrosis no axial se han realizado en rodilla, el siguiente artículo, aun siendo observacional, ha sido practicado en pacientes con afectación en el codo. Los autores compararon, en 80 pacientes con epicondilitis lateral crónica, el efecto del ozono respecto al grupo control con corticosteroides. Los resultados mostraron mejores scores a los 3, 6 y 9 meses en el grupo con ozono 54.
Revisiones sistemáticas y narrativas de la evidencia
En una reciente revisión realizada por Hedayatabad, incluyó 6 estudios de pacientes con artrosis de rodilla. Se incluían en esos artículos 467 pacientes que habían sido tratados con ozono o con ácido hialurónico. Se evaluaron los datos registrando el VAS y el WOMAC. Los resultados del metanálisis mostraron una mejoría significativa de todos los valores. No hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, aunque globalmente fueron mejores para el grupo del ácido hialurónico. Se otorgó nivel de evidenciaI 55.
Noori-Zadeh había realizado en 2019 otra revisión sistemática y metanálisis también en pacientes con artrosis de rodilla tratados con O3. Seleccionaron finalmente 10 estudios para el metanálisis. Los resultados evidenciaron también la eficacia del O3 en el tratamiento de la artrosis de rodilla 56.
Como último artículo seleccionado, y que puede servir como ejemplo de la situación actual sobre la evidencia del uso de ozono medicinal en el dolor por artrosis, cabe destacar la revisión de Sconza en 2020, en pacientes con artrosis de rodilla tratados con ozono. Incluyó en 11 estudios seleccionados a 858 pacientes. El autor finalizó diciendo que los artículos revelaron una pobre calidad metodológica, con relevantes sesgos y por ello es difícil poder hacer conclusiones sobre la eficacia del ozono respecto a otros tratamientos. Apunta, sin embargo, que la ozonoterapia es un procedimiento seguro con esperanzadores efectos en control del dolor y de la recuperación funcional a corto y medio término 57.
En la línea de la revisión anterior, el Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, elaboró en 2011 un documento de consenso multidisciplinar sobre los Estándares y Recomendaciones de la Unidad de Tratamiento del Dolor. En el capítulo sobre la Cartera de Servicios, estaba incluida la ozonoterapia en infiltraciones y discólisis, aunque remarcaba que no existía suficiente evidencia sobre la eficacia de esos procedimientos 58.
CONCLUSIONES
Atendiendo a los trabajos publicados, el tratamiento con toxina botulínica podría añadirse a los tratamientos poco invasivos de dolor por artrosis de articulaciones, ofreciendo menores y menos potentes efectos secundarios respecto a otros fármacos utilizados. Sin embargo, es preciso realizar más estudios que puedan establecer su ubicación en los algoritmos analgésicos actuales.
La ozonoterapia puede ser una alternativa eficaz a los tratamientos cruentos por dolor musculoesquelético. La falta de efectos secundarios relevantes, junto a su menor incidencia sobre enfermos anticoagulados o antiagregados y su efecto antimicrobiano, puede situarlo en primera línea de los algoritmos de procedimientos por artrosis periférica.
La falta de estandarización de pautas de tratamiento, así como los pocos estudios disponibles metodológicamente potentes, dificultan encontrar su grado de evidencia.
Resulta imperativo realizar más estudios con poblaciones homogéneas y tratamientos estandarizados que puedan compararse a grupos control.
