ORIGINAL

 

Impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud de la Prevención del Trombolismo Venoso con apixaban en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla o cadera^(*)

Budgetary Impact for the National Health System of Apixaban Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Total Knee or Hip Replacement

 

 

Inmaculada Gómez Arrayas (1), Carmen Suárez Fernández (2), Jorge F. Gómez Cerezo (3), Lourdes Betegón Nicolás (4), Marina de Salas-Cansado (5) y Carlos Rubio-Terrés (6)

(1) Hospital Ruber Internacional. Madrid
(2) Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
(3) Hospital Universitario Infanta Sofía. Madrid
(4) Bristol-Myers Squibb España. Madrid
(5) Pfizer España. Madrid
(6) Health Value. Madrid

Conflicto de intereses: Este estudio ha sido financiado conjuntamente por Pfizer S.L.U. y Bristol-Myers Squibb S.A. Marina de Salas es empleada de Pfizer S.L.U, y Lourdes Betegón es empleada de Bristol-Myers Squibb S.A. El resto de los autores no tiene ningún conflicto de interés.

^(*)Estudio financiado, sin restricciones, por Bristol-Myers Squibb y Pfizer.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Fundamentos: Debido al elevado coste sanitario del tromboembolismo venoso (TEV) es necesario realizar análisis económicos que determinen la eficiencia de sus diferentes tratamientos farmacológicos. El objetivo del trabajo es estimar el impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud (SNS) de la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) con apixaban en artroplastia total de cadera (ATC) o rodilla (ATR).
Métodos: Se consideraron los costes de los diferentes fármacos para la prevención del TEV (apixaban, dabigatrán, enoxaparina, fondaparinux, otras heparinas, rivaroxaban y warfarina) y los de las complicaciones del TEV a corto plazo (90 días) y a 5 años (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, sangrados y síndrome postrombótico). La eficacia de la prevención se estimó mediante un metaanálisis. Las tasas de TEV y muerte con apixaban fueron inferiores en ATC y ATR a las observadas con enoxaparina (-3,5% y -10,0%, respectivamente) y tuvo menos acontecimientos hemorrágicos (-0,7% y -1,6%, respectivamente). Los datos poblacionales y los costes se obtuvieron de fuentes españolas. Horizonte temporal: 5 años. Todos los costes se descontaron anualmente un 3,5%. Se estimó que a los cinco años de su comercialización el consumo de apixaban supondría el 23% de la prevención del TEV y el de enoxaparina descendería del 60% hasta el 33%.
Resultados: La introducción de apixaban para la prevención del TEV produciría un ahorro para el SNS de 547.422 € en un periodo de 5 años. En el caso de considerar sin coste la administración ambulatoria de las heparinas, el ahorro quinquenal para el SNS ascendería a 270.068 €.
Conclusiones: La introducción de apixaban podría reducir la tasa de TEV y sangrados en comparación con enoxaparina, reduciéndose el gasto del SNS en la prevención del TEV.

Palabras clave: Apixaban. Análisis de costes. Tromboembolismo venoso. Profilaxis.

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ABSTRACT

BacKground: Due to high health care costs of venous thromboembolism (VTE), economic analyses are needed to determine the efficiency of different drug treatments. Consequently, a study was conducted to estimate the budgetary impact for the National Health System (NHS) with apixaban for prevention of venous thromboembolism (VTE) in total hip (THR) or knee (TKR) replacement.
Methods: Cost considered: the drugs for the prevention of VTE (apixaban, dabigatran, enoxaparin, fondaparinux, other heparins, rivaroxaban and warfarin) and the complications of VTE in the short term and in 5 years (deep vein thrombosis, pulmonary embolism, bleedings and the post-thrombotic syndrome). The effectiveness of prophylaxis was estimated using a meta-analysis. The VTE rates and death with apixaban are lower in THR and TKR than enoxaparin (-3.5% and -10.0%, respectively) with less bleeding events (-0.7% and -1.6%, respectively). Population data and unit costs were obtained from Spanish sources. Time horizon: 5 years. All costs were discounted by 3.5% annually. Five years after commercialization, the use of apixaban was estimated to account for 23% of the prophylaxis of VTE and the use of enoxaparin decrease from the 60% to 33%.
Results: Apixaban´s introduction for the prophylaxis of VTE would have a significant impact for the NHS, resulting in a saving of € 547,422 over a period of 5 years. In the case of outpatient administration of heparin did not have a cost, the savings for the NHS five years amount to € 270,068.
Conclusions: According to this study, the introduction of apixaban may reduce the rate of VTE and bleeding compared with enoxaparin, decreasing the expenditure of NHS in VTE prophylaxis.

Key words: Apixaban. Cost analysis. Venous thromboembolism. Prophylaxis.

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Introducción

La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) son dos manifestaciones del tromboembolismo venoso (TEV)¹. A pesar de que la mayoría de estas trombosis son asintomáticas, constituyen un serio peligro para la vida, siendo la primera causa de mortalidad hospitalaria prevenible². Uno de los factores de riesgo más frecuentemente relacionado con el TEV es la cirugía mayor ortopédica, como la artroplastia total de rodilla (ATR) y la de cadera (ATC)³.

Hay una serie de razones objetivas que explican la necesidad de una prevención tromboembólica en la cirugía mayor ortopédica: la alta prevalencia de ocurrencia de TEV si no se realiza prevención (40-80% de TVP distal, 10-20% de TVP proximal, 4-10% de EP y 1-5% de EP mortal)^4,5. La clínica del TEV puede ser silente o asintomática (las TVP asintomáticas detectadas por flebografía son causa de complicaciones) y su primera manifestación podría ser un EP mortal. Las técnicas incruentas de diagnóstico (eco-Doppler) son poco sensibles en las TVP asintomáticas. Finalmente, la TVP no tratada conlleva una alta morbilidad a largo plazo por síndrome postrombótico (SPT) y TVP recurrentes. Con la prevención con anticoagulantes se consigue una reducción del riesgo de tromboembolismo del 50 al 75%⁴.

En España, el 96% de la prevención del TEV se realiza con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), mayoritariamente con enoxaparina⁶, que se ha mostrado muy efectiva en esa indicación⁷. Sin embargo, las HBPM presentan como tres problemas importantes el efecto acumulativo en la insuficiencia renal, la no disponibilidad de un antídoto plenamente eficaz y su implicación en la trombocitopenia inmune inducida por heparina^8,9, aunque con menor frecuencia que las heparinas no fraccionadas. Por otra parte, la enoxaparina se administra mediante inyección subcutánea, lo que constituye un considerable inconveniente para los pacientes, principalmente durante el tratamiento ambulatorio, siendo necesario formarlos en su autoadministración o, en su caso, debiendo ser administrada por una enfermera mediante visitas domiciliarias o en el centro de salud⁹. Finalmente, otro posible inconveniente de la enoxaparina se debe a la recomendación de administrar la primera inyección 12 horas antes de la intervención quirúrgica¹⁰, lo que obligaría (en algunos casos, según la práctica clínica) al ingreso hospitalario con una considerable antelación. Los nuevos anticoagulantes orales tienen ciertas ventajas de índole práctica sobre las HBPM en la prevención del TEV: se administran por vía oral, no deben administrarse antes de la intervención quirúrgica, no requieren monitorización rutinaria (coagulación o recuento de plaquetas) y no precisan de ajustes de dosis^7,8.

Apixaban es un nuevo anticoagulante oral, inhibidor de la coagulación por accióndirecta sobre el factor Xa⁸, estando indicado en la prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a ATC o ATR.

En el ensayo clínico ADVANCE-2 con apixaban se produjeron menos TEV, TVP (de todos los tipos) y TVP proximales, así como menos sangrados mayores y menores, que con enoxaparina¹¹. Por otra parte, recientemente se han publicado los resultados de un metaanálisis que compara los efectos de apixaban frente a enoxaparina en pacientes sometidos a ATR, obteniéndose un odds ratio (OR) de TVP proximal de 0,47 (IC95% 0,27 a 0,82; 0,6% frente a 1,2%). Además, la tasa de sangrados mayores fue menor con apixaban que con enoxaparina (OR= 0,55; IC95% 0,32 a 0,96)¹².

El coste anual sanitario del TEV en España se estima en 66,5 millones de euros. La EP supone 45 millones (67,7%) y la TVP 21,4 millones (33,3%). El 90% del coste se deriva de la atención hospitalaria³.

Tanto las mencionadas diferencias de índole práctica como las posibles diferencias de eficacia y tolerabilidad entre apixaban y enoxaparina podrían tener impacto sobre el gasto sanitario que se produce en la prevención del TEV.

El objetivo del trabajo es comparar el impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud (SNS) de la introducción de apixaban para la prevención del TEV en pacientes sometidos a ATC o ATR.

 

Material y métodos

El cálculo del impacto presupuestario se efectuó mediante la estimación de los siguientes aspectos: (i) la población sometida a ATC o ATR en la que se hace prevención del TEV; (ii) la eficacia preventiva del TEV y el riesgo de sangrado de los diferentes fármacos anticoagulantes; y (iii) los costes considerados en el análisis (tanto de los fármacos como del TEV y los sangrados). Se calculó el impacto para el SNS en un plazo de 5 años.

Los datos poblacionales utilizados en el análisis procedieron de fuentes de información españolas. La población total de España en el año 2011 (46.148.605 habitantes) y la tasa de incremento anual de la población (0,997%) se obtuvieron del Instituto Nacional de Estadística¹³. El porcentaje anual de la población total que sufre una ATC (0,043%) o una ATR (0,073%) se calculó a partir del estudio de Allepuz et al¹⁴.

La eficacia de la prevención con los diferentes fármacos se estimó mediante un metaanálisis de comparaciones directas o, de no haberlas, indirectas [mixed treatment comparison (MTC)] recientemente publicado¹⁵ con el objetivo de proporcionar una evidencia sólida en ausencia de ensayos clínicos con comparaciones directas de los tratamientos^16-18. El metaanálisis incluyó únicamente ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego en pacientes sometidos a ATC o ATR que recibieron prevención farmacológica del TEV con alguno de los fármacos antes mencionados¹⁵. Para obtener todos los estudios disponibles con resultados de eficacia preventiva o de sangrados se efectuó una búsqueda bibliográfica sistemática en bases de datos electrónicas (The Cochrane Library, Medline, Embase, CINAHL) y se revisaron las comunicaciones de los congresos de las sociedades médicas relacionadas con la enfermedad, hasta el 8 de julio de 2010¹⁵. Una vez eliminadas las duplicaciones, se obtuvieron 1.809 publicaciones potencialmente relevantes para el metaanálisis. De éstas fueron excluidas 1.610 mediante la revisión de sus resúmenes. Se revisó el texto completo de los artículos originales de las 199 publicaciones restantes y de otras cuatro identificadas mediante una búsqueda manual, excluyéndose 164 (14 por ser revisiones o editoriales, 37 por ser duplicados, 45 a causa del diseño del estudio, 31 por hablar de un fármaco inadecuado, 3 por indicación/enfermedad inadecuada, 17 por irrelevancia, 6 por no estar escrito en ingles, 9 por resultados irrelevantes y 1 por aleatorización dudosa), por lo que finalmente se obtuvieron 40 publicaciones con datos de 43 ensayos clínicos. De éstos, se excluyeron 26 ensayos porque utilizaron dosis de enoxaparina diferentes de la aprobada en España¹⁵. En consecuencia, finalmente se incluyeron 17 ensayos clínicos^11,19-31 en el metaanálisis de comparaciones directas e indirectas. El resultado del metaanálisis se resume en la tabla 1¹⁵.

 

 

Todas las variables de interés (mortalidad, incidencia de TEV, EP, TVP y sangrados) se midieron de manera dicotómica, realizándose los análisis por intención de tratar (respecto a todos los pacientes aleatorizados)¹⁵. Se hicieron análisis separados para ATC y ATR.

El metaanálisis se hizo mediante un modelo de efectos aleatorios utilizando el método de DerSimonian y Laird³² y estimando la heterogeneidad mediante el modelo de Mantel-Haenszel³³. Las comparaciones indirectas entre apixaban y otro tratamiento a través de un comparador común (enoxaparina) se hizo mediante el método de Bucher³⁴. El MTC se hizo con simulaciones de Monte Carlo en cadenas de Markov bayesianas¹⁵, utilizando la versión 1.4.1. del programa WinBUGS^35-37.

La Odds Ratio (OR) indirecta entre apixaban y el tratamiento de interés, se obtuvo mediante la fórmula siguiente¹⁵:

log (OR_AvB)= log (OR_AvC)-log(OR_BvC)

El error estándar se obtuvo mediante¹⁵

 

Las probabilidades de los acontecimientos posteriores al TEV o a los sangrados, durante un período de 60 días se obtuvieron de los ensayos clínicos ADVANCE-2¹¹ y ADVANCE-3¹¹ (tabla 2).

 

 

Como puede observarse en la tabla 1, los resultados del metaanálisis mostraron que la tasa de TEV y muerte fue menor con apixaban, rivaroxaban y fondaparinux que con enoxaparina, tanto en ATC como en ATR. En concreto, las tasas de TEV y muerte con apixaban fueron inferiores en ATC y ATR a las observadas con enoxaparina (-3,5% y -10,0%, respectivamente) habiéndose descrito también menos acontecimientos hemorrágicos (-0,7% y -1,6%, respectivamente). De hecho, en comparación con los demás fármacos, con apixaban se observó la menor tasa promedio de sangrados en ATC y ATR.

Se consideraron tanto los costes de adquisición de los diferentes fármacos indicados en la prevención del TEV (apixaban, dabigatrán, enoxaparina, fondaparinux, otras heparinas [de bajo peso molecular como bemiparina, dalteparina, nadroparina y tinzaparina y las no fraccionadas], rivaroxaban y warfarina) como los de las posibles complicaciones del TEV a corto plazo (90 días) y a 5 años [TVP distal y proximal, EP, sangrados intracraneales, otros sangrados mayores, no mayores clínicamente relevantes y sin relevancia clínica (sintomáticas)].

Para la tromboprofilaxis se incluyeron las siguientes pautas aprobadas en España³⁸:

- apixaban: 2,5 mg dos veces al día por vía oral (35 días en ATC y 12 días en ATR).

- enoxaparina: 40 mg diarios en inyección subcutánea de (35 días en ATC y 14 días en ATR).

- rivaroxaban: 10 mg diarios por vía oral (35 días en ATC y 14 días en ATR)

- dabigatrán: 220 mg diarios por vía oral (31,5 días en ATC y 10 días en ATR).

- warfarina: 7,5 mg diarios de warfarina (21 días en ATC y ATR).

- fondaparinux: 2,5 mg/día en inyección subcutánea (35 días en ATC y 14 días en ATR).

Para el cálculo del coste de las otras heparinas se consideró que el 90% serían HBPM (bemiparina, dalteparina, nadroparina y tinzaparina) y el 10% restante heparinas no fraccionadas, aplicándose las dosis medias recomendadas en las fichas técnicas. En el caso base del análisis se consideró que el coste de los fármacos estaba incluido en el de la hospitalización durante la estancia hospitalaria. El coste farmacológico se contabilizó aparte después del alta.

La duración media del ingreso hospitalario (11,5 días en la ATC y 7,8 días en la ATR) se obtuvo de las estancias medias de los grupos relacionados por el diagnóstico (GRD) 818 y 219, recogidos en las estadísticas del Ministerio de Sanidad³⁹. El coste sanitario del EP, la TVP distal y la TVP proximal sintomáticas se estimó a partir de un estudio español⁴⁰. El coste de la administración de enoxaparina, fondaparinux y otras heparinas después del alta se estimó mediante un panel Delphi compuesto por tres expertos clínicos españoles (dos especialistas en medicina interna y un especialista en traumatología).

El impacto presupuestario se analizó para un horizonte temporal de 5 años y conforme a la evolución histórica del grupo terapéutico, en concreto la de las ventas de dabigatrán y de rivaroxaban (tabla 3). Todos los costes (para las complicaciones precios de 2010 en euros; los precios de los medicamentos se actualizaron al mes de noviembre de 2011) se descontaron un 3,5% anualmente.

 

 

Los costes unitarios (medicamentos, administración de éstos, ATC, ATR, EP, TVP, sangrados, rehospitalización) considerados en el modelo se resumen en la tabla 4 y provienen de fuentes españolas. Se consideró el precio de venta del laboratorio (PVL) de los medicamentos, con un descuento del 7,5% obligado por Real Decreto-ley 8/2010, de 20 de mayo, por el que se adoptaron medidas extraordinarias para la reducción del déficit público⁴¹. Los costes de los GRD de la ATC y la ATR, así como los del TEV o los sangrados se obtuvieron de otras fuentes españolas^39,40,42,43.

 

 

En resumen, el análisis del impacto presupuestario para el SNS se hizo, según las premisas indicadas anteriormente, del modo que se indica a continuación. En primer lugar, se calculó el número de EP, TVP y sangrados estimados por cada paciente tratado con cada uno de los fármacos indicados en la prevención del TEV asociado a la ATC y a la ATR, así como los episodios que podrían ser evitados o los episodios adicionales con la introducción de apixaban, calculados a partir de los datos de eficacia y tolerabilidad de los diferentes tratamientos provenientes del metaanálisis de ensayos clínicos¹⁵ y de los valores obtenidos de la bibliografía^11,19 (tablas 1 y 2), considerando que todos los episodios que ocurren en los 90 días desde el ingreso en el hospital están relacionados con el tratamiento preventivo. Se asumió también que las muertes se producen el día 35 para ATC y el 14 para ATR, fechas que coinciden generalmente con la finalización del tratamiento preventivo. En segundo lugar, se calcularon los costes medios asociados a los EP, TVP y sangrados por cada paciente según la tromboprofilaxis recibida y los posibles ahorros en el caso de la sustitución de los tratamientos habituales por apixaban. En tercer lugar, se estimó el número de pacientes actualmente con tromboprofilaxis a partir de los datos de ventas a mayoristas durante los últimos 12 meses (archivos de Bristol-Myers Squibb y Pfizer), para calcular el coste actual debido a los EP, TVP y sangrados de la tromboprofilaxis. Finalmente, se calculó el posible ahorro para el SNS, considerando los supuestos de sustitución de los tratamientos actuales por apixaban que se indican en la tabla 3.

Se hicieron análisis de sensibilidad considerando: (i) que la administración ambulatoria de las heparinas no conllevaría ningún coste; y (ii) que hipotéticamente el coste de los fármacos no estaría incluido en el de la estancia hospitalaria (en cuyo caso el gasto por enoxaparina solo se produciría en el régimen ambulatorio).

 

Resultados

La estimación resultante fue que a los cinco años de iniciarse la comercialización de apixaban su consumo supondría el 23% de la prevención del TEV y que en el mismo período el de enoxaparina descendería desde el 60% actual hasta el 33% (tabla 3). Como consecuencia de los ahorros ligados a la reducción del número de episodios de TEV y sangrados con apixaban, considerando los supuestos en los que sustituiría a los tratamientos actuales que se indican en la tabla 3, el ahorro quinquenal estimado para el SNS ascendería a 547.422 € (tabla 5). Este ahorro se debería en un 34,1% al tratamiento farmacológico y en un 34,4% y 31,6% a los TEV y sangrados evitados respectivamente (tabla 6, figura 1).

 

 

 

 

En el caso de considerarse el escenario extremo en el que la administración ambulatoria de las heparinas no conllevara ningún coste, el ahorro quinquenal para el SNS ascendería a 270.068 €. El ahorro quinquenal para el SNS sería de 471.482 € en el supuesto hipotético e improbable de que el coste de los fármacos no estuviera incluido en el de la estancia hospitalaria, en cuyo caso el gasto por enoxaparina solo se produciría en el régimen ambulatorio.

 

Discusión

El análisis del impacto presupuestario es un instrumento de especial relevancia para la toma de decisiones en el SNS. De acuerdo con el presente modelo, la introducción de apixaban no va a generar un aumento en el presupuesto que dedica el SNS para la prevención del TEV sintomático y, sin embargo, producirá una reducción en los episodios de tromboembolismo venoso.

En la valoración de los resultados de este estudio debemos tener en cuenta tanto las posibles limitaciones como las consistencias del mismo. En primer lugar, debe recordarse que se trata de un modelo teórico que es, por definición, una simulación simplificada de la realidad. No obstante, los datos de eficacia y de efectos adversos se han obtenido de un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados¹⁵, lo que proporciona el máximo nivel de evidencia a ese respecto⁴⁴. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la población estudiada en los ensayos clínicos fue seleccionada en base a unos criterios de inclusión y, por tanto, no refleja a la población real atendida en la práctica cotidiana, con comorbilidades importantes, como la insuficiencia renal. Además, los costes de los diferentes episodios del TEV y de los sangrados relacionados con la tromboprofilaxis se obtuvieron en su totalidad de fuentes españolas^39-43 y fueron contrastados con un panel de expertos clínicos.

La estimación del consumo de los fármacos indicados en la prevención del TEV se hizo para un horizonte temporal de 5 años y conforme a la evolución histórica del grupo terapéutico. Sobre este particular debe comentarse que las variaciones de los valores reales respecto de los de estas predicciones podrían modificar los resultados del análisis. No obstante, estos datos reales de consumo no podrán conocerse hasta la introducción real de apixaban en el mercado español.

No se ha identificado ningún otro análisis similar a éste realizado en España y que contemple el impacto económico de la introducción de apixaban en la prevención del TEV, por lo que no pueden realizarse comparaciones con otros estudios publicados. No obstante, sí se dispone de los resultados de otros estudios farmacoeconómicos realizados en España para dabigatrán y apixaban. En 2009 se publicó un análisis de coste-efectividad de dabigatrán, según el cual la profilaxis primaria del TEV (tras ATC o ATR) con dabigatrán presenta un coste más bajo que con enoxaparina, con una eficacia y seguridad similares⁹. Recientemente se han publicado los resultados de dos análisis de coste-efectividad de apixaban, de acuerdo con los cuales es un tratamiento coste-efectivo en comparación con dabigatrán y enoxaparina⁴⁵ en la prevención del TEV tras ATR o ATC.

De acuerdo con las premisas del estudio, puede concluirse que la introducción de apixaban reducirá los episodios de tromboembolismo venoso tras las artroplastias de cadera y rodilla sin generar un aumento en el presupuesto del SNS.

 

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Dirección para correspondencia:
Carlos Rubio-Terrés
HEALTH VALUE
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