INTRODUCCIÓN

La revascularización coronaria precoz y el uso de nuevos fármacos han disminuido la mortalidad y morbilidad de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Estos avances se han centrado en el tratamiento rápido e invasivo de los SCA cuando ya han tenido lugar, pero sería mucho más eficaz prevenirlos.

Los factores de riesgo clásicos no son suficientes para distinguir qué pacientes van a presentar un SCA en un futuro próximo ¹. De hecho, una proporción importante de los eventos los presentan pacientes con los factores de riesgo controlados, o incluso sin factores de riesgo, por lo que son necesarios mejores marcadores de vulnerabilidad que identifiquen a los pacientes realmente en riesgo.

Los estudios anatomopatológicos han mostrado que la principal lesión culpable de los SCA es la rotura de una placa aterosclerótica coronaria vulnerable. Estas placas se caracterizan por presentar un remodelado positivo, un núcleo lipídico grande con core necrótico significativo (producto de la lisis de macrófagos saturados de grasas) y un infiltrado linfocitario ². Las placas ateroscleróticas con estas características pero que no están rotas, con una cápsula fibrosa fina (< 65 µm), se denominan fibroateromas de cápsula fina (TCFA) ³⁾⁽⁴ o placas vulnerables. Su presencia es un factor predictivo independiente para presentar un SCA ⁵.

Los TCFA han sido estudiados in vivo con técnicas de imagen intravascular, como la tomografía de coherencia óptica (OCT), cuya precisión permite medir el grosor de la cápsula fibrosa. Estas técnicas de imagen son invasivas y requieren cateterismo cardiaco. Disponer de un marcador no invasivo de la presencia de TCFA sería de gran utilidad para identificar a pacientes de alto riesgo sin la necesidad de un cateterismo. Estos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento médico más intensivo o incluso de intervencionismo coronario percutáneo (ICP) ⁶⁾⁽⁷.

Las placas rotas, responsables de los SCA, contienen altos niveles de metaloproteinasas (MMP), que están involucradas en el metabolismo de la matriz extracelular, pueden debilitar la cápsula fibrosa y producir su rotura ⁸. La metaloproteinasa-1 (MMP-1) tiene como principal sustrato al colágeno tipo I, responsable de la fuerza elástica de los tejidos. Se ha demostrado una gran expresión histológica de MMP-1 en placas ateroscleróticas carotídeas y coronarias, sobre todo en aquellas que estaban rotas ⁹⁾⁽¹⁰. También se han correlacionado sus niveles en sangre circulante con la presencia de enfermedad coronaria ¹¹⁾⁽¹².

El objetivo de este estudio es evaluar los niveles séricos de MMP-1 en pacientes con y sin placas vulnerables, detectadas mediante OCT.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de casos y controles prospectivo, unicéntrico. Se cumplieron todos los requisitos actualizados de la declaración de Helsinki. El comité ético de la Clínica Universidad de Navarra aprobó el protocolo del estudio y todos los pacientes incluidos dieron su consentimiento informado.

Se incluyeron pacientes con sospecha de enfermedad coronaria estable sometidos a cateterismo cardiaco en la Clínica Universidad de Navarra. Los criterios de exclusión fueron la edad menor de 18 años, la insuficiencia renal mayor que ligera (filtrado glomerular < 50 ml/min) y el SCA.

La técnica de adquisición de imagen intravascular en este estudio ya ha sido publicada previamente ¹³. Se utilizó un acceso arterial femoral 6 French. Tras la angiografía coronaria se avanzó el catéter de OCT en las 3 arterias coronarias, de forma secuencial. Se obtuvieron las imágenes con la retirada automática del catéter mientras se inyectaba contraste yodado en la coronaria para evitar la interferencia de la sangre. El análisis de la OCT fue realizado de forma separada por dos cardiólogos intervencionistas, de acuerdo a criterios establecidos ¹⁴. Las placas ateroscleróticas con una señal de OCT hipointensa, con bordes mal definidos, fue diagnóstica de núcleo lipídico. Cuando éste estaba presente en > 2 cuadrantes de la imagen axial de la placa, ésta se definió como placa lipídica. La cápsula fibrosa se identificó como una señal intensa y homogénea cubriendo el contenido lipídico, separándolo de la luz del vaso ¹⁵⁾⁽¹⁶. Su grosor se midió 3 veces en cada corte axial y se tomó la media. El TCFA se definió como una placa lipídica con una cápsula fibrosa < 65 µm en su parte más fina (Figura 1).

Figura 1 Una placa vulnerable: placa lipídica que ocupa más de 2 cuadrantes, con una cápsula fibrosa menor de 65 µm. 

Las muestras de sangre periférica de los pacientes se extrajeron en la sala de hemodinámica inmediatamente antes del cateterismo cardiaco. Al finalizar el estudio coronario y tras ICP en los pacientes que lo requirieron, se cateterizó desde un acceso venoso femoral el seno coronario con un catéter Cournand, extrayendo así las muestras de sangre del retorno venoso coronario. No hubo complicaciones de acceso vascular ni nefropatías por contraste en ninguno de los pacientes.

Los niveles séricos de MMP-1 se midieron en ambos tipos de muestra con un kit comercial de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) (Millipore’s MILLIPLEXTM Human MMP Panel 2; Millipore Corp, Missouri, USA). El kit tiene un coeficiente de variación intraensayo del 2,6% e inter-ensayo del 8,4%.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio un total de 51 pacientes. Se excluyeron posteriormente del análisis 6 pacientes por un problema técnico con el archivo del estudio de OCT (n=1), por mala conservación de la muestra de sangre (n=1) y por estudio incompleto por alta complejidad del ICP a realizar (n=4). Se estudiaron un total de 93 arterias (2,06 ± 0,72 vasos por paciente). Se estudiaron las tres arterias coronarias en 13 pacientes (28,9% de los pacientes), dos arterias en 22 pacientes (48,9%) y solo una arteria en 10 pacientes (22,2%). Las razones por las que no se estudiaron todas las arterias fueron: a) 32 arterias eran angiográficamente normales (sin placas visibles por angiografía); b) 6 arterias eran demasiado finas para el paso del catéter de OCT; c) 4 arterias eran de un calibre demasiado grande para el alcance de la OCT.

Se identificaron 128 placas ateroscleróticas (2,84 placas/paciente). Catorce placas cumplían criterios de TCFA (10,9% del total de placas). Trece pacientes presentaban al menos un TCFA (28,9% de los pacientes). Un paciente tenía dos TCFA. Los TCFA estaban localizados en diferentes segmentos de las tres arterias coronarias, sin una tendencia significativa por ninguno de ellos. La media del grosor de la cápsula fibrosa en los TCFA fue de 51,6 ± 8 μm.

No hubo diferencias en las características clínicas y parámetros bioquímicos de los pacientes con y sin TCFA, que se resumen en la Tabla 1 y Tabla 2 respectivamente. El uso de estatinas, betabloqueantes, antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II en el momento de la inclusión fue de aproximadamente el 50% para cada uno de los fármacos, sin diferencias entre los dos grupos.

Tabla 1 Características clínicas 

Valores presentados como media ± desviación estándar o número (porcentaje).

TCFA: fibroateroma de cápsula fina; EAC: enfermedad arterial coronaria; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARAII: antagonista de los receptores de la angiotensina; SCA: síndrome coronario agudo.

Tabla 2 Parámetros bioquímicos 

Valores presentados como media ± desviación estándar.

TCFA: fibroateroma de cápsula fina; LDL: lipoproteína de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; PCR: proteína C reactiva.

Los pacientes con TCFA presentaron una concentración sérica mayor de MMP-1 que los pacientes sin TCFA, tanto en sangre periférica (7.330±5.541 vs 2.894±1.783 pg/ml, p=0,025) como en sangre del seno coronario (6.012±3.854 vs 2.707±1.252 pg/ml, p=0,047) (Figura 2 y Figura 3).

Figura 2 Comparación de los niveles séricos de metaloproteinasa-1 en sangre periférica. 

Figura 3 Comparación de los niveles séricos de metaloproteinasa-1 en sangre del seno coronario. 

DISCUSIÓN

Este es el primer estudio que evalúa los niveles séricos de MMP-1 en pacientes con placas coronarias vulnerables.

En el estudio se incluyeron pacientes con enfermedad coronaria estable. Se han realizado varios estudios de imagen intracoronaria para detectar placas vulnerables en pacientes con SCA, pero los marcadores que detectemos en un SCA serán marcadores diagnósticos de SCA, no marcadores de paciente en riesgo. Un biomarcador útil para prevenir los SCA debe poder detectarse en sangre cuando no hay placas rotas, por lo que el estudio de posibles biomarcadores tiene que realizarse en pacientes estables.

Los TCFA son considerados la forma más habitual de placa vulnerable, cuya ruptura causa los SCA ^2)(3)(4. Se han estudiado con diferentes técnicas de imagen intracoronaria, como el ultrasonido intravascular (IVUS), la histología virtual (HV) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) ^{13)(14)(15)(16)(17}. En el estudio PROSPECT se identificaron TCFA con IVUS e HV (que mejora la sensibilidad del IVUS para detectar núcleos lipídicos ¹⁸. En el seguimiento de los pacientes no hubo más SCA en los que tenían TCFA ¹⁹. Estos resultados se explican por la falta de sensibilidad y especificidad del IVUS y la HV para identificar placas realmente vulnerables, porque no pueden diferenciar entre fibroateromas con cápsula gruesa o fina ²⁰. Además, se ha puesto en entredicho la capacidad de la HV para detectar el core necrótico ²¹. La gran precisión de la OCT para medir el grosor de la cápsula fibrosa la convierten en la mejor técnica de imagen intravascular para detectar placas vulnerables ²²⁾⁽²³.

Estas técnicas de imagen son invasivas, con el riesgo potencial y el coste que implica. Un biomarcador plasmático que identificara a pacientes con TCFA permitiría un cribado poblacional con la extracción de una muestra de sangre.

Entre los posibles candidatos a biomarcadores de riesgo coronario están las MMP. Son proteasas involucradas en el metabolismo de la matriz extracelular y han sido relacionadas con el adelgazamiento progresivo y rotura de las cápsulas fibrosas de los TCFA ^24)(25)(26.

Otros grupos y el nuestro, han objetivado niveles aumentados de MMP-1 tanto in vitro como in vivo como marcador de aterosclerosis ^27)(28)(29. En placas carotídeas la expresión histológica de MMP-1 es mayor en los bordes de los núcleos lipídicos, junto a la cápsula fibrosa, que es donde normalmente se rompen las placas ⁹. También se ha descrito una fuerte correlación entre el porcentaje de núcleo lipídico ocupado por hemorragia y el porcentaje del perímetro del núcleo lipídico positivo para MMP-1 ⁹. Morgan y col demostraron mayor expresión genética de MMP-1 en placas con cápsula fina ³⁰. Guo y col describieron mayor concentración de MMP-1 en el tejido de placas rotas frente a las no rotas ¹⁰. Todos estos estudios encontraron asociación entre la presencia de aterosclerosis, placas rotas o con cápsula adelgazada, con los niveles de MMP-1, pero a nivel histológico. También se ha descrito que algunos haplotipos de MMP-1 se asocian a mayor incidencia de SCA ³¹.

Se ha encontrado una buena correlación entre niveles altos de MMP-1 en sangre periférica y la presencia de enfermedad coronaria ¹¹⁾⁽¹². Estos estudios correlacionaron MMP-1 sérica con la presencia de lesiones coronarias, pero no específicamente con TCFA.

En el presente estudio se ha evaluado la correlación entre los niveles de MMP-1 en plasma y la presencia de TCFA. La invasividad del estudio, que incluyó la OCT de las 3 arterias coronarias y la extracción de sangre del seno coronario, limita el número de pacientes incluidos. El haber encontrado diferencias significativas en la concentración de MMP-1 en una muestra limitada de pacientes resulta muy prometedor. Los resultados muestran una importante dispersión en el grupo de pacientes con placas vulnerables, por el hecho de ser un grupo con menos individuos. No hubo diferencias significativas en las características clínicas ni bioquímicas basales entre los pacientes con o sin TCFA que pudieran explicar estas diferencias.

Se midieron los niveles de MMP-1 en sangre del seno coronario, que es el retorno venoso de las coronarias. En caso de haber un origen extracardiaco de MMP-1 se habría podido detectar la presencia de un gradiente significativo, con mayores niveles en sangre periférica. Tampoco se encontraron mayores niveles en el seno coronario respecto a sangre periférica. Esto puede ser debido al número limitado de sujetos incluidos, que no haya permitido encontrar un gradiente estadísticamente significativo o a que la degradación de la MMP-1 en sangre no sea suficientemente rápida como para generar dicho gradiente, igualándose las concentraciones en todos los territorios vasculares.

En conclusión, los niveles séricos de MMP-1 tanto de sangre periférica como del seno coronario fueron significativamente mayores en los pacientes con TCFA. Esto sugiere que la MMP-1 podría ser un biomarcador que identifique pacientes con mayor riesgo de presentar un SCA. Se requieren más estudios con seguimiento clínico para confirmar el valor predictivo de los niveles altos de MMP-1 en sangre periférica.