ORIGINAL

 

Tendiendo puentes: la utilidad de la historia de la ciencia para comprender el proceso de investigación y desarrollo de medicamentos

Filling the gap: the usefulness of history of science to understand the process of drug research and development

 

 

F. Bosch^a,b, J.E. Baños^a

^a Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida. Universitat Pompeu Fabra.
^b Fundación Dr. Antonio Esteve. Barcelona, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción. Tradicionalmente, las ciencias sociales y las experimentales han seguido caminos distintos, lo que ha llevado a la creación de una separación artificial entre ellas. Uno de los ejemplos más evidentes que han intentado evitar tal situación es la creación de disciplinas como la historia de la ciencia, que contribuye a acercar unas y otras. No obstante, la percepción entre los científicos del interés de la historia no es óptima a pesar de las indudables virtudes que contiene.
Materiales y métodos. En el presente artículo describimos la experiencia de utilizar episodios históricos para contribuir al aprendizaje de procesos complejos, como es el de la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Se describe el empleo de dos casos que culminaron con éxito y fueron galardonados con el premio Nobel: la modificación de la estructura química de neurotransmisores para obtener nuevos medicamentos (hormonas emasculadas) por James Black y la aplicación del concepto de antimetabolito para diseñar fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, neoplásicas y endocrinas.
Conclusión. Tal aproximación docente es de notable éxito para hacer comprensible a los estudiantes las complejidades del proceso de investigación y desarrollo farmacéutico.

Palabras clave. Antimetabolito. Aprendizaje basado en problemas. Cimetidina. Farmacología. Historia de la ciencia. Investigación y desarrollo. Medicamentos. Propranolol.

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ABSTRACT

Introduction. Traditionally, social and experimental sciences have followed different paths, which have led to the creation of an artificial separation between them. One of the clearest examples that has tried to avoid this situation is the creation of disciplines such as the history of science, which helps to bring both closer together. However, the perception among scientists regarding the interest of history is not optimal, despite the undoubted virtues that the latter contains.
Materials and methods. In this article the experience of using historical events to contribute to learning of complex processes, such as research and development of new drugs, is described. The use of two cases is outlined that were successfully completed and awarded the Nobel Prize: the modification of neurotransmitters´ structure to obtain new drugs (emasculated hormones) by James Black, and the application of the antimetabolite concept to design drugs for infectious, cancer and endocrine diseases.
Conclusion. A teaching approach is remarkably successful in helping students understand the complexities of research and drug development.

Key words. Antimetabolite. Cimetidine. Drugs. History of science. Pharmacology. Problem based learning. Propranolol. Research and development.

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Introducción

Desde que Paul Ehrlich aplicó los principios de la teoría inmunológica al desarrollo de nuevos fármacos [1], el descubrimiento de éstos dejó de constituir una mera aplicación del método ensayo-error para empezar a convertirse en una ciencia más o menos racional basada a partes iguales en la intuición, el trabajo sistemático y la suerte. A pesar de que el Salvarsan (como se conocía a la arsfenamina) constituyó un notable éxito conceptual, no lo fue tanto en la práctica y los médicos no dejaron de utilizar el paracelsiano mercurio hasta el descubrimiento de la penicilina en la década de los años treinta del pasado siglo [2]. En los años siguientes se descubrieron numerosos fármacos que cambiaron la concepción de la medicina y permitieron abandonar el nihilismo terapéutico practicado hasta entonces. Se acuñó incluso el término de "revolución terapéutica" para referirse a la aparición de numerosos medicamentos en los aproximadamente veinte años que van desde la publicación del artículo de Florey y Chain demostrando la eficacia de la penicilina a la descripción de la focomelia causada por talidomida [3]. De alguna manera, los efectos teratogénicos causados por ésta despertaron a los científicos de un sueño: la obtención de medicamentos eficaces y seguros de forma ilimitada.

Existe abundante bibliografía que ilustra de forma detallada los descubrimientos más importantes de esta época [4-6]. Su análisis es especialmente útil para conocer las incertidumbres asociadas a la investigación de nuevos medicamentos, los problemas asociados a su desarrollo y la génesis de los paradigmas que permitieron el avance científico en el ámbito de la farmacología, el proceso que conduce a probar su validez y, finalmente, todas las consecuencias derivadas de su éxito o fracaso.

En el presente artículo se exponen dos ejemplos de cómo la historia de la ciencia puede contribuir en el ámbito docente a comprender el complejo mundo de la investigación científica en el campo del descubrimiento de nuevos medicamentos. Se expone la experiencia realizada en estudiantes de biología de la Universitat Pompeu Fabra con el empleo de la metodología docente del aprendizaje basado en problemas (ABP) dentro del itinerario profesional de industria sanitaria [7].

 

Materiales y métodos

Situaciones problemáticas

Los dos casos utilizados como situación problemática en las sesiones de ABP fueron "Del whisky al aquavit: un largo y productivo viaje" y "Una carrera contaminada y sin doctorado". El primero se refiere a los descubrimientos de Sir James Black que cristalizaron en la comercialización del propranolol y de la cimetidina [8]. El segundo se refiere al trabajo conjunto de Gertrude Ellion y George Hitchings, que permitió obtener fármacos de gran importancia clínica como la mercaptopurina, el aciclovir y el alopurinol [9]. Cada situación problemática constaba de dos partes, un primer texto y un segundo texto para su utilización en sesiones consecutivas.

Metodología

Los problemas se utilizaron con los alumnos de quinto curso de Biología de la Universitat Pompeu Fabra en el itinerario de industria sanitaria. Sus características académicas y docentes se han descrito previamente [7]. De forma breve, tras los cuatro primeros años comunes, los estudiantes escogen un itinerario optativo entre tres posibilidades: investigación biomédica, análisis clínicos e industria sanitaria. Este último se centra en ofrecer una especialización en el ámbito del desarrollo de nuevos fármacos a través de empresas del ámbito sanitario, especialmente empresas farmacéuticas. La formación se realiza en tres trimestres, el primero dedicado a proporcionar los conocimientos teóricos necesarios, y los dos siguientes, a la formación práctica mediante una estancia a dedicación completa en equipos de cada ámbito y a la realización de un trabajo de fin de licenciatura.

En el primer trimestre, los estudiantes del itinerario de industria sanitaria cursan dos asignaturas: "Desarrollo de nuevos fármacos y productos sanitarios" y "Farmacognosia y tecnología farmacéutica". La metodología docente empleada consiste en clases magistrales, seminarios de casos y sesiones de ABP. Estas últimas se realizan en grupos de 8-12 estudiantes bajo la supervisión de un tutor. Fue en este contexto donde se emplearon los casos descritos en este artículo, en períodos de estudio que duraron tres semanas en cada caso y en los que los tutores se reunieron con los estudiantes en tres sesiones de dos horas de duración cada una. Siguiendo el esquema propuesto por Branda [10], en la primera sesión se analiza la primera parte de la situación problemática y se identifican los objetivos educativos. En la segunda sesión se presentan y debaten los hallazgos del grupo sobre los temas planteados en la primera, se presenta el texto correspondiente a la segunda parte del problema y se establecen los nuevos objetivos a alcanzar en la próxima sesión. En la tercera se resuelven todos los temas pendientes hasta dar por cerrado el problema. La secuencia de actividades que se realizan se resumen en la figura.

Evaluación

Una vez finalizado el caso y durante la tercera sesión del ABP, los tutores pidieron a los estudiantes que completaran de forma anónima y voluntaria un cuestionario en el que se solicitaba información sobre el funcionamiento del caso, el grado de mejora de los conocimientos sobre los principales objetivos educativos que se habían preestablecido, la contribución del estudiante a la situación problemática, los aspectos que más y menos habían interesado, la dedicación temporal fuera del aula y las sugerencias de mejora de todo el proceso. Los resultados numéricos se calcularon como media e intervalos. Se obtuvieron ejemplos de las respuestas de los estudiantes en las preguntas abiertas.

 

Resultados

Análisis del problema "Del whisky al aquavit: un largo y productivo viaje"

Las dos partes de este problema se presentan en las tablas I y II, respectivamente. Sus objetivos principales de aprendizaje se resumen en la tabla III. Como puede observarse, se pretendía presentar a los estudiantes el proceso de investigación y desarrollo de las dos principales contribuciones de Black mediante su paradigma experimental de la modificación de la estructura de neurotransmisores para que éstos actuaran como antagonistas funcionales de las sustancias endógenas. Asimismo, se pretendía que los estudiantes analizaran la lógica aplicada por Black a sus descubrimientos y los obstáculos encontrados con las primeras moléculas hasta conseguir finalmente las que se utilizaron en terapéutica. En la segunda parte, los estudiantes debían conocer además algunos aspectos importantes del desarrollo de nuevos medicamentos, como las fusiones de empresas farmacéuticas o el desplazamiento de los productos líderes por nuevos fármacos basados en el desarrollo de conocimientos sobre la etiología de las enfermedades.

 

Evaluación

La tabla VII (caso 1) recoge los resultados de la evaluación realizada por los estudiantes del curso académico 2008-2009 que utilizaron esta situación problemática. El 91% de los participantes eran mujeres con una mediana de edad de 22 años. Los resultados muestran que los estudiantes mejoraron sensiblemente su conocimiento sobre el proceso de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos y valoraron positivamente la experiencia.

Análisis del problema "Una carrera contaminada y sin doctorado"

Las tablas IV y V recogen las dos partes del problema, mientras que los objetivos educativos específicos se resumen en la tabla VI. Este texto se dirige también a analizar el proceso de investigación y desarrollo, ahora desde otro ejemplo histórico como es la obra científica de Gertrude Elion realizada en colaboración con George Hitchings. Ambos investigadores desarrollaron el concepto de antimetabolito como estrategia terapéutica para diseñar nuevos fármacos que interfirieran con vías metabólicas de microorganismos, células neoplásicas o células normales. En el curso de la actividad, los estudiantes analizaron cómo el principio de interferencia por antimetabolitos puede aplicarse a diversas enfermedades, como el cáncer, la prevención del rechazo tras un trasplante, las enfermedades víricas o la hiperuricemia. Además, se analizaban las dificultades que sufrían las mujeres en la primera mitad del siglo xx para incorporarse al mundo de la investigación, situación ejemplificada por Gertrude Elion.

 

Evaluación

La tabla VII (caso 2) recoge los resultados de la evaluación realizada por los estudiantes del curso académico 2009-2010 con el empleo de este caso. El 76% de los participantes eran mujeres y su mediana de edad, de 22 años. Al igual como ocurrió con el primer problema, los resultados muestran que los estudiantes mejoraron sensiblemente su conocimiento sobre el proceso de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos y también valoraron positivamente la experiencia.

 

Discusión

La utilización de los acontecimientos históricos para ilustrar la situación actual de la ciencia no es un recurso muy extendido, más allá de su empleo en situaciones específicas muy relacionadas con la historia de la ciencia [11]. Sin embargo, no es retórico afirmar que resulta frecuente que las mismas situaciones se repitan con cierta asiduidad, especialmente cuando el tiempo transcurrido no es importante. Por ello, se puede aprender de lo ocurrido aunque sólo sea para que no vuelva a ocurrir.

En el presente artículo presentamos dos ejemplos de investigación basada en nuevos paradigmas que finalizó con un éxito importante en el campo de la terapéutica humana. El descubrimiento del propranolol y de la cimetidina por James Black y la aplicación de la teoría de los antimetabolitos por Hitchings y Elion que permitió encontrar numerosos fármacos fueron recompensados con la concesión del premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1988 [12]. La narración de cómo sucedió todo se ha recogido en las conferencias Nobel que se encuentran a libre disposición y que constituyen un buen material didáctico [8,9]. En nuestra opinión, su lectura, así como la de los artículos originales o revisiones sobre tales descubrimientos, ayuda de forma sustancial a conocer cómo funciona el proceso de descubrir en farmacología [13-15]. Esta posibilidad es especialmente importante para aquellos estudiantes que quieren dedicar su vida profesional a la investigación farmacológica. Nuestros resultados muestran que tales ejemplos pueden percibirse como realmente útiles por parte de los estudiantes.

Otro debate es el marco docente donde tales ejemplos pueden resultar más útiles. Consideramos que el empleo de estos textos debe realizarse en un ámbito que permita el trabajo autónomo de los estudiantes y el debate bajo la dirección de un tutor-facilitador que conozca claramente los objetivos que deben alcanzarse. En este sentido, el ABP constituye una opción excelente, aunque otros sistemas de trabajo cooperativo, como el método del caso, también serían útiles [16]. Las limitaciones del ABP en la docencia son de sobras conocidas [17], aunque desearíamos destacar las dificultades para utilizarla en cursos con muchos estudiantes, la falta de disponibilidad de tutores adecuadamente formados y la obtención de textos adecuados. Sin embargo, el Espacio Europeo de Educación Superior ofrece sustanciales ventajas para su aplicación, sobre todo cuando debe trabajarse en grupos reducidos y, especialmente, en el ámbito de los másters universitarios [18]. En este último caso, los grupos son necesariamente reducidos y el empleo del ABP o métodos similares es recomendable y posible.

Las dificultades de la experiencia que se describe en este artículo no han sido importantes. El formato del texto que conlleva una búsqueda casi detectivesca de los protagonistas y la necesidad de resolver las preguntas es, en general, bien recibida por los estudiantes. El único problema aparente es la dificultad del grupo para trabajar de forma coordinada fuera de las sesiones de tutoría. Para ello se designa un coordinador entre los estudiantes, aunque esta estrategia no siempre funciona. Otra alternativa es reservar espacio y tiempo dentro del horario académico para permitir tales reuniones sin tutor, aunque tal opción no es estimada por todos los grupos, que prefieren reunirse de forma espontánea. Tampoco hemos observado el "efecto copia" por el cual los informes finales se pasan de un año a otro. Ello puede obedecer a dos razones: la primera, que los estudiantes abandonan la facultad en el curso siguiente; la segunda, el hecho de que en el ABP se prima el debate y el análisis, algo difícil de copiar, a diferencia de otro tipo de actividades donde se considera básicamente la respuesta correcta y no el proceso por el que se ha llegado a ella.

En conclusión, el empleo de ejemplos históricos para ilustrar la investigación y el desarrollo farmacéutico constituye una opción sencilla, económica y eficaz. Es probable que esta opción pueda también aplicarse al conocimiento y debate de otros aspectos de la medicina, como la bioética, la relación médico-paciente, la bioquímica e incluso la biología molecular. La historia de las ciencias biomédicas está repleta de hechos de singular interés para ayudar a los estudiantes a comprender cómo funcionan las cosas y permitir que lo descubran por sí mismos. Constituye adicionalmente un medio de incrementar la motivación por aprender, una condición nada desdeñable en profesiones que precisan de la formación continua para seguir desempeñándola de forma óptima.

 

Agradecimientos: Los autores agradecen la ayuda y valiosos consejos del Prof. Luis A. Branda en la preparación del texto y objetivos del caso "Una carrera contaminada y sin doctorado".

 

Bibliografía

1. Bosch F, Rosich L. The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel prize. Pharmacology 2008; 82: 171-9.        [ Links ]

2. Gensini GF, Conti AA, Lippi D. The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease. J Infect 2007; 54: 221-4.        [ Links ]

3. Weinshilboum RM. The therapeutic revolution. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 481-4.        [ Links ]

4. Mann J. The elusive magic bullet. The search for the perfect drug. New York: Oxford University Press; 1999.        [ Links ]

5. Weatherall M. In search of a cure. New York: Oxford University Press; 1999.        [ Links ]

6. Sneader W. Drug discovery: a history. Chichester, UK: Wiley; 2005.        [ Links ]

7. Aramburu J, Bosch F, Sentí M, Baños JE. Los itinerarios profesionales como método para mejorar la inserción profesional de los licenciados en biología: la experiencia de la Universitat Pompeu Fabra. Educ Med 2006; 9: 23-30.        [ Links ]

8. Black J. Drugs from emasculated hormones: the principle of syntopic antagonism. URL: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1988/black-lecture.pdf. [04.02.2010].        [ Links ]

9. Elion GB. The purine path to chemotherapy. URL: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1988/elion-lecture.pdf. [04.02.2010].        [ Links ]

10. Branda LA. El aprendizaje basado en problemas. De herejía artificial a res popularis. Educ Med 2009; 12: 11-23.        [ Links ]

11. Miller L, Schweingruber H, Oliver R, Mayes J, Smith D. Teaching neuroscience through web adventures: adolescents reconstruct the history and science of opioids. Neuroscientist 2002; 8: 16-21.        [ Links ]

12. Rajut N. The Nobel chronicle 1988; James Whyte Black (b. 1924), Gertrude Elion (1918-99) and George H. Hitchings (1905-98). Lancet 2000; 355: 1022.        [ Links ]

13. Quirke V. Putting theory in practice: James Black, receptor theory and the development of beta blockers at ICI 1958-1978. Med Hist 2006; 50: 69-92.        [ Links ]

14. Stapleton MP. Sir James Black and propranolol. The role of basic sciences in the history of cardiovascular pharmacology. Tex Heart Inst J 1997; 24: 336-42.        [ Links ]

15. Koenig R. The legacy of great science: the work of Nobel laureate Gertrude Elion lives on. Oncologist 2006; 11: 961-5.        [ Links ]

16. McKeachie AJ, Svinicki M. Teaching tips. Strategies, research, and theory for college and university teachers. Boston: Houghton Mifflin; 2006.        [ Links ]

17. Jones RW. Problem-based learning: description, advantages, scenarios and facilitation. Anaesth Intensive Care 2006; 34: 485-8.        [ Links ]

18. Benito A, Cruz A, eds. Nuevas claves para la docencia universitaria en el Espacio Europeo de Educación Superior. Madrid: Narcea; 2005.        [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
Dr. Josep Eladi Baños.
Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud.
Universitat Pompeu Fabra.
Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona.
Doctor Aiguader, 88.
E-08003 Barcelona.
Fax: +34 933 160 901.
E-mail: josepeladi.banos@upf.edu