INTRODUCCIÓN

La monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha sido implementada en nuestro centro hospitalario debido a la buena correlación entre los niveles séricos de los fármacos y la respuesta clínica, la variabilidad inter-individual farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) y la disponibilidad de la técnica analítica¹,²,³.

Nuestro equipo de EII está formado por farmacéuticos, digestólogos y analistas clínicos, y contribuye en la individualización posológica según algoritmos terapéuticos, principios PK/PD y criterios clínicos.

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante, considerado una alternativa a infliximab como terapia biológica de primera línea en EII moderada-grave según los protocolos establecidos en nuestro centro⁴. Sus niveles séricos recomendados en EII se sitúan entre 5 y 12 µg/mL¹,²,³.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 49 años, diagnosticada de enfermedad de Crohn ileal estenosante en 2015. Índice de masa corporal (IMC): 29,0 Kg/m2. Latabla 1describe su historia farmacoterapéutica.

Tabla 1.  Historia farmacoterapéutica 

^*(Des)-intensificación según respuesta clínica (dosificación empírica, no basada en niveles séricos de fármaco);

^•Manifestaciones extradigestivas: artralgias y parestesias en miembros inferiores; EC: enfermedad de Crohn; SC: vía subcutánea.

El 21/12/2018, su médico digestivo realizó una interconsulta al Servicio de Farmacia para la monitorización farmacocinética de adalimumab, intensificado de forma empírica en dosis de 40 mg administrados semanalmente debido a manifestaciones extradigestivas (artralgias y parestesias en miembros inferiores) desde septiembre de 2018. La paciente se mantenía en remisión clínica con respecto a los síntomas intestinales. Sin embargo, continuaba con parestesias y refería aftas orales recurrentes.

El 16/01/2019, la paciente fue valorada por Reumatología, prescribiendo pregabalina para el tratamiento de las parestesias. Las exploraciones complementarias descartaron enfermedad reumatológica concomitante.

En la Farmacia de Pacientes Externos, la paciente recibió información oral y escrita para la correcta extracción de niveles séricos valle (Cmin) de adalimumab. La adherencia fue estimada mediante: 1) “razón posesión de medicación (MPR), calculada como porcentaje de días cubiertos con medicación dispensada respecto al total de días con medicación prescrita; y 2) cuestionario Morisky-Green. La paciente fue considerada “adherente” (MPR ≥80% y contestó adecuadamente todas las preguntas del cuestionario).

El 01/02/2019 (día 0) se tomaron muestras de sangre y heces. Parámetros de laboratorio (valores de referencia): hemoglobina: 14,1 g/dL (12-16), leucocitos: 6,6 x103/µL (4,5-11), velocidad sedimentación glomerular: 12 mm/h (1-21), albúmina: 4,6 g/dL (3,5-5), proteína C reactiva: 0,1 mg/dL (0-0,5), calprotectina fecal (CPF) <30 µg/g (0-50). La Cmin de adalimumab fue 38,0 µg/mL, cuantificada en el Laboratorio de Análisis Clínicos mediante inmunocromatografía de flujo lateral (Quantum Blue®).

En la Unidad de Farmacocinética Clínica, el farmacéutico llevó a cabo la interpretación del nivel y estimación de parámetros farmacocinéticos (PK) mediante un modelo poblacional monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden, implementado en el programa informático de ajuste bayesiano MW-Pharm++. El aclaramiento (CL) poblacional fue estimado con la siguiente ecuación⁵: Cl (L/h)=0,017 (L/h)*(CPF (µg/g)/273 (µg/g))^(0,06)*(IMC (Kg/m2)/24 Kg/m2)^(0,97)*4,8^AAF, donde AAF=0 ó 1 en ausencia o presencia de anticuerpos frente al fármaco (AAF), respectivamente. El resto de parámetros PK poblacionales se establecieron según bibliografía [constante de velocidad de absorción = 0,15 días-1, volumen de distribución (Vd)=4,07 L]⁴,⁶.

Lafigura 1muestra la predicción bayesiana de niveles séricos de adalimumab frente al tiempo. La Cmin observada (38,0 µg/mL) superaba ampliamente el intervalo terapéutico (5-12 µg/mL) y no era acorde con la Cmin predicha poblacional (15,9 µg/mL). Por esto, se confirmó telefónicamente con la paciente la correcta extracción de la muestra. Asimismo, se realizó una segunda dilución de la muestra para descartar posible efecto matriz. Tras confirmar el nivel supraterapéutico y teniendo en cuenta la estimación de los parámetros PK individuales [Cl=0,0061 L/h, semivida=22,1 días], el farmacéutico recomendó suspender temporalmente adalimumab para favorecer su eliminación y repetir nuevo control en 3 semanas.

Figura 1.  Evolución temporal de concentraciones séricas de adalimumab según el bayesiano de los parámetros farmacoinéticos de la paciente 

El 22/02/2019 (día +21), la Cmin de adalimumab fue 26,8 µg/mL (Cmin predicha individuaI ó iPRED=27,4 µg/mL). Tras estudiar su velocidad de eliminación, se recomendó mantener suspensión de adalimumab y repetir nuevo control en 4 semanas.

La Cmin extraída el 22/03/2019 (día +49) fue 10,9 µg/mL (iPRED=11,3 µg/mL), situándose dentro del intervalo terapéutico. Se recomendó reiniciar adalimumab espaciándolo a 40 mg cada 2 semanas (iPRED=16 µg/mL) ó cada 3 semanas (iPRED=10 µg/mL) según la clínica, y repetir nuevo control en 8-12 semanas.

Su médico decidió reiniciar adalimumab con la pauta bisemanal por la mayor experiencia con el espaciamiento de dosis progresivo. En la analítica de control del 03/06/2019, la Cmin fue 18,7 µg/mL. Por ello, se modificó la pauta a trisemanal.

En su última revisión médica, la paciente se mantenía en remisión clínica digestiva, habían desaparecido las manifestaciones extraintestinales. Según la Cmin extraída el 29/10/2019 (8,7 µg/mL), se decidió mantener la misma pauta (40 mg cada 3 semanas).

Según algoritmo de Naranjo⁷, las aftas orales, artralgias y parestesias fueron clasificadas como reacciones adversas (RA) “probables”. Este caso fue notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia.

DISCUSIÓN

El farmacéutico clínico integrado en el equipo de EII aporta valor en el seguimiento farmacocinético de terapias biológicas. Entre sus aportaciones, destaca su información al paciente, explicándole los motivos de la monitorización y entregándole instrucciones para la correcta extracción de la muestra. También participa en la posible detección de falta de adherencia y sus causas. Estos aspectos son importantes a tener en cuenta para interpretar correctamente los niveles séricos del fármaco. Asimismo, el farmacéutico puede contribuir a la individualización posológica, aplicando principios PK/PD (modelo poblacional optimizado) y algoritmos terapéuticos.

En esta paciente, la monitorización farmacocinética de adalimumab tuvo doble finalidad: 1) optimizar terapia de mantenimiento (monitorización “pro-activa”) y, 2) valorar posibles RA (monitorización “re-activa”). Los niveles supraterapéuticos de adalimumab probablemente fueran debidos a la carga inflamatoria baja, el tratamiento concomitante con metotrexato y/o la ausencia de inmunogenicidad. Estos factores reducen el aclaramiento del fármaco y aumentan sus niveles séricos¹,²,³. En nuestro centro, la determinación de AAF no fue posible debido a la sensibilidad al fármaco de la técnica analítica. La intensificación empírica por respuesta clínica puede inducir niveles supraterapéuticos de adalimumab y aumentar el riesgo de RA. Las manifestaciones neurológicas en pacientes expuestos a inhibidores del factor de necrosis tumoral han sido descritas en algunos estudios prospectivos, estimando una prevalencia del 4%8. Dichas manifestaciones incluyen desmielinización del sistema nervioso central y/o periférico, neuritis óptica, polineuropatía inflamatoria y esclerosis múltiple⁴,⁸,⁹,¹⁰.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.