INTRODUÇAO

As infecções nosocomiais são uma problemática a nível hospitalar, não só pela morbilidade e mortalidade associadas, mas também pela despesa que implicam em termos de recursos hospitalares. A maior susceptibilidade dos doentes de risco e o aparecimento de agentes cada vez mais resistentes aos antibióticos disponíveis são factores determinantes para a sua gravidade.

A necessidade de recorrer, na maior parte dos casos, a associações entre dois ou mais antibióticos de modo a combater este tipo de infecções, abre novas janelas de discussão, sobretudo pela possibilidade de ocorrência de novas interacções ou efeitos adversos, que não eram conhecidos ou atribuídos a cada um dos antibióticos quando utilizados em regime de monoterapia.

A associação de vancomicina+piperacilina/tazobactam (frequentemente prescrita e uma das mais visadas em estudos recentes, a nível mundial, sobre a incidência de lesão renal aguda), estará associada a um aumento dos valores de creatinina sérica em pacientes submetidos a este tratamento com consequente indução de nefrotoxicidade¹,⁵,⁷,¹²,¹³,¹⁴.

A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo que é activo principalmente contra bactérias gram positivas, incluindo o staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), sendo utilizada em regime de associação com outros antibióticos, como por exemplo a piperacilia/tazobactam (antibiótico de amplo espectro com actividade antipseudomonas)¹.

Um dos aspectos a ser considerado aquando a prescrição de um antibiótico, prende-se com a necessidade de averiguar a necessidade de ajuste de dose de acordo com a função renal do paciente, e/ou a presença de outros fármacos que, quando administrados concomitantemente, possam provocar algum tipo de lesão.

A lesão renal aguda (LRA) é definida como sendo o declínio abrupto da função de filtração renal (da capacidade excretora do rim), levando a um aumento transitório de creatinina e corpos nitrogenados de ureia no sangue. É acompanhada frequentemente de oligúria e distúrbios hidroelectrolíticos²,³.

Considerando que uma associação entre vancomicina e nefrotoxicidade está bem documentada⁴, a piperacilina/tazobactam não é comumente associada a este tipo de lesão. No entanto, estudos recentes têm vindo a referir um aumento da nefrotoxicidade associada ao uso concomitante de ambos os antibióticos⁵,⁶,⁷. Um mecanismo proposto é a nefrite intersticial aguda associada à penicilina (incluindo agentes semi-sintéticos, como a piperacilina/tazobactam), que pode aumentar a nefrotoxicidade associada à vancomicina⁸,⁹.

Embora o mecanismo que esteja na base do desenvolvimento de lesão renal aguda na terapia conjunta de vancomicina com piperacilina/tazobactam ainda não seja totalmente conhecido, algumas hipóteses têm sido consideradas: a lesão renal pode ocorrer como resultado de nefrite intersticial subclínica causada por piperacilina/tazobactam, que é aumentada pelo stresse oxidativo induzido pela vancomicina⁶; a piperacilina/tazobactam pode ser responsável pela diminuição da depuração da vancomicina, levando à sua acumulação no nefrónio⁷,¹⁰. No entanto, não há nenhuma evidência experimental capaz de fundamentar essas hipóteses.

A incidência de lesão renal aguda em pacientes submetidos a tratamento concomitante de vancomicina com meropenem também está documentada em alguns estudos, sendo mais elevada do que em pacientes que recebem tratamento único com meropenem (carbapenem de largo espectro, activo contra microorganismos gram positivos e gram negativos, aeróbios e anaeróbios)¹¹,¹²,¹³. Atendendo ao facto da associação vancomicina+meropenem ser outra das opções terapêuticas, também comumente utilizada, no tratamento empírico de infecções bacterianas e nosocomiais, já foi demonstrado que é menos nociva para a função renal do que a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam¹⁴.

A recolha dos valores séricos de creatinina para cada paciente, antes e após cada tratamento em análise¹⁵, permite avaliar de que forma cada um dos fármacos isoladamente (vancomicina e piperacilina/tazobactam) e em associação, poderão estar na base de uma maior incidência de lesão renal aguda. Também será interessante perceber de que forma a associação vancomicina+meropenem (caso a situação clínica o permita), possa apresentar menor risco de nefrotoxicidade do que a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam.

MÉTODO

Foi realizado um estudo retrospectivo de coorte, que implicou a recolha de dados de pacientes internados no Hospital Sousa Martins da Guarda ao longo de 2 anos (Abril de 2017 a Março de 2019), e que foram submetidos aos tratamentos em análise.

Foi elaborada uma base dados na qual constam a identificação dos pacientes, idade, data de início e fim de tratamento, valores de creatinina sérica inicial e final assim como as respectivas diferenças.

A informação foi obtida para cada paciente, tanto no que diz respeito à antibioterapia instituída durante o internamento como a duração de cada tratamento, através do programa de prescrição electrónica GHAF.

Os pacientes (222) foram seleccionados obedecendo aos seguintes critérios de elegibilidade: duração do tratamento superior a 72 horas e com valores analíticos de creatinina sérica disponíveis, imediatamente antes e após o tratamento.

Os valores de creatinina sérica foram consultados no programa informático modulab.

A partir da amostra total (222 pacientes, 123 homens e 98 mulheres, com uma média de idades de 79,93 - desvio padrão de 12,64) foram definidos 4 grupos: grupo de vancomicina+piperacilina/tazobactam (A - 39 pacientes); grupo de piperacilina/tazobactam (B - 99 pacientes), grupo de vancomicina (C - 56 pacientes) e grupo de vancomicina+meropenem (D - 28 pacientes). A duração média de tratamento foi de 6,74 dias no grupo A (desvio padrão de 3,34); média de 7,69 dias no grupo B (desvio padrão de 1,70); média de 11,65 dias no grupo C (desvio padrão de 5,); média de 11,18 dias no grupo D (desvio padrão de 6).

Este estudo utiliza a classificação diagnóstica KDIGO15, que define lesão renal aguda quando um dos seguintes critérios é encontrado:

RESULTADOS

Os resultados são apresentados nas tabelas 1 e 2, e na Figura 1.

Tabela 1.  Frequências absolutas e relativas de pacientes que evidenciaram lesão renal aguda em cada grupo de tratamento 

Tabela 2.  Significado estatístico dos resultados obtidos 

Figura 1.  Comparativo da incidência de lesão renal aguda entre as amostras em análise 

DISCUSSÃO

Perante os resultados obtidos, é possível confirmar que existe uma tendência de aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientes submetidos a tratamento concomitante com vancomicina e piperacilina/tazobactam (30,8%), comparativamente a pacientes tratados apenas com vancomicina (7,1%), piperacilina/tazobactam (12%) e vancomicina+meropenem (7,1%).

Embora a ocorrência de lesão renal aguda na associação de vancomicina a piperacilina/tazobactam tenha sido alvo de vários estudos nos últimos anos, a sua prescrição continua a ser uma prática comum, e como tal, a pertinência desde estudo deve ser analisada pela inexistência de estudos em Portugal sobre esta relação, assim como pelo desconhecimento da mesma por parte de muitos profissionais de saúde.

Este trabalho pretende, acima de tudo, alertar para a importância de serem consideradas outras opções terapêuticas em pacientes cuja resistência a antibióticos seja uma possibilidade, nomeadamente vancomicina associada a uma cefalosporina antipseudomona (preferencialmente a cefepima, cuja associação já demonstrou eficácia em infecções multi-resistentes e com uma menor incidência de efeitos adversos) ou um carbapenem antipseudomona, cuja segurança, em termos de nefrotoxicidade, também ficou demonstrada⁵,⁶,¹⁰,¹²,¹³,¹⁴.

Quando a única alternativa terapêutica viável for a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam, a função renal deve ser monitorizada minuciosamente, sobretudo em pacientes com função renal diminuída ou tratados concomitantemente com fármacos potencialmente nefrotóxicos.

O estudo em questão apresenta algumas limitações e pode estar sujeito a alguns vieses ou factores de confusão (um estudo prospectivo no qual fosse possível controlar todas as variáveis seria indubitavelmente mais rigoroso).

A dimensão da amostra em análise (seria interessante um estudo que envolvesse várias instituições hospitalares nacionais em simultâneo), o período de tempo a que se refere (apenas 2 anos), o facto do distrito da Guarda possuir uma população envelhecida (pacientes com múltiplas patologias associadas e polimedicados, logo maior risco de interacções medicamentosas e reacções adversas), são factores que devem ser tidos em conta na interpretação dos resultados. Além disso, o grupo de pacientes submetidos a tratamento com piperacilina/tazobactam é mais heterogéneo em termos do tipo de internamento, na medida em que é constituído tanto por pacientes internados em serviços cirúrgicos (cirurgia geral e ortopedia) como em serviços médicos (medicina interna e pneumologia), ao passo que os restantes grupos em análise reportam maioritariamente a pacientes internados na medicina interna com diferente perfil clínico e farmacológico.