INTRODUCCIÓN

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son fármacos ampliamente utilizados, efectivos y bien tolerados. Sin embargo, el angioedema inducido por IECA (AII), es un efecto adverso conocido y descrito en ficha técnica con una incidencia de entre el 0,1%-0,7%¹; presentando en alrededor del 10% de los casos compromiso de la vía aérea superior, que puede provocar obstrucción laríngea y la muerte².

Icatibant es un fármaco que actúa como antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2. Su indicación aprobada es el tratamiento sintomático de crisis agudas de angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 (INHC1)³, pero off-label se viene utilizando para el tratamiento del AII persistente o grave.

Existen diversas publicaciones acerca del uso de icatibant en el tratamiento del AII con diferente nivel de evidencia, mostrando resultados contradictorios. Esta variabilidad podría ser consecuencia de diferentes diseños metodológicos, pero es probable que el establecimiento previo de un algoritmo de tratamiento que permita un manejo rápido del AII, resulte necesario. Por ello, el objetivo de nuestro estudio es evaluar la efectividad de icatibant en el tratamiento del AII, en un centro sin protocolización previa del manejo.

MÉTODOS

Estudio observacional retrospectivo y descriptivo, realizado en un hospital del grupo 3, en el que se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de AII y que recibieron al menos una dosis de icatibant 30 mg en inyección subcutánea, entre mayo 2015-diciembre 2017. Se excluyeron aquellos casos de AII que se resolvieron sin la administración de icatibant.

Las variables recogidas fueron: sociodemográficas (sexo, edad, raza); farmacoterapéuticas (IECA y fecha de inicio, fármacos concomitantes con potencial desencadenador de angioedema idiopático/AII); clínicas (comorbilidades, antecedentes de angioedema, síntomas, clasificación del edema en vías respiratorias, tratamiento administrado previo a icatibant y compromiso de la vía aérea) y de efectividad (fecha y hora de: aparición de los síntomas de angioedema, administración de icatibant, primeros signos de mejoría y resolución completa del cuadro. Además, se registraron dosis repetidas de icatibant y administración de otros tratamientos antibradicinérgicos).

La localización del edema en las vías aéreas se clasificó en 3 categorías según clasificación de Chiu et al.⁴: tipo 1 (edema localizado en cara y cavidad oral, excluyendo suelo de la boca), tipo 2 (edema localizado en el suelo de la boca y/o orofaringe, incluyendo la base de la lengua, paladar blando y úvula) y tipo 3 (angioedema con compromiso orofaríngeo y extensión a glotis y supraglotis).

La variable de resultado principal fue: tiempo hasta resolución completa, definido como el tiempo transcurrido desde la administración de la primera dosis de icatibant hasta la resolución completa del AII; según evaluación clínica.

La variable secundaria de resultado fue: tiempo hasta primera mejoría, definido como el tiempo transcurrido desde la administración de la primera dosis de icatibant hasta la aparición de los primeros signos de disminución del angioedema; según evaluación clínica.

Los datos se obtuvieron de la historia clínica electrónica (Selene®), del visor de prescripción en atención primaria (HORUS®) y del gestor de peticiones clínicas (Servolab®).

Los resultados se describen en forma de mediana y rango o rango intercuartílico (IQR).

Todas las reacciones adversas se notificaron al Sistema Español de Farmacovigilancia.

En historia clínica se reflejó el consentimiento verbal del paciente o familiar, al tratarse de un tratamiento utilizado fuera de indicación aprobada. Este estudio ha sido autorizado por el Comité de Ético de Investigación Clínica local.

RESULTADOS

Se incluyeron cinco pacientes. La mediana de edad fue 76 años (46-81); cuatro mujeres y un varón. Todos eran de raza caucásica. Todos los pacientes se derivaron al SUH tras la aparición de los síntomas, excepto un paciente cuyo cuadro comenzó durante un ingreso hospitalario. Un paciente tenía antecedentes de angioedema de carácter idiopático y cuatro estaban en tratamiento con al menos un fármaco con potencial desencadenador de angioedema idiopático/AII. tabla1.

Tabla 1.  Variables demográficas y farmacoterapéuticas  

Se solicitaron niveles de INHC1 y complemento C3 y C4 en 4 de los 5 pacientes, descartándose el diagnóstico de angioedema hereditario en todos ellos.

Dos pacientes requirieron dosis extra de icatibant debido a la escasa mejoría tras la primera dosis. Asimismo, dos pacientes recibieron otro tratamiento antibradicinérgico junto con icatibant. Tres pacientes requirieron ingreso en la UCI debido a la gravedad de los síntomas y la evolución tórpida. Los dos pacientes que requirieron ser intubados/traqueostomizados, recibieron la primera dosis de icatibant tras la realización del procedimiento. Tabla 2.

Tabla 2.  Tratamiento anithistaminérgico/antibradicinérgico administrado y variables clínicas 

La mediana de tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la administración de icatibant fue 4 horas (IQR 3,5-5,5 horas). Las medianas de tiempo hasta resolución completa y hasta primera mejoría fueron: 23 horas (IQR 20,0-25,0) y 3 horas (IQR 3,0-6,0); respectivamente. Figura 1.

Figura 1.  Tiempo (horas) hasta administración de icatibant desde la aparición de los síntomas de All y variables de resultado. 

El tratamiento con IECA se suspendió en todos los pacientes. No se registraron nuevas visitas a urgencias con recurrencia de angioedema en ningún paciente.

DISCUSIÓN

El AII es un efecto adverso de clase de los IECA, grave y que no responde al tratamiento con corticosteroides ni antihistamínicos debido a que se trata de una respuesta no mediada por histamina. Aunque existe información controvertida⁵,⁶, algunos autores describen que los síntomas pueden aparecer desde la primera dosis hasta 10 años después del inicio del tratamiento, con mayor incidencia en mujeres y en pacientes de edad avanzada, datos que concuerdan con los resultados presentados.

Icatibant es uno de los fármacos utilizados para el tratamiento off-label del AII con más estudios realizados; desde reportes de casos hasta ensayos clínicos aleatorizados. A pesar de todo este esfuerzo científico, los datos sobre su efectividad no son nada concluyentes⁷,⁸. Sin embargo, es uno de los medicamentos incluidos en las recomendaciones y guías de tratamiento del AII⁹,¹⁰. Ello se debe a la ausencia de tratamientos eficaces y con la suficiente evidencia para tratar esta emergencia, cuando se ve comprometida la vía aérea y a que su etiología bradicinérgica es compartida con los angioedemas hereditarios.

Estas guías recomiendan un inicio temprano del tratamiento antibradicinérgico (INHC1/Icatibant) en aquellos pacientes que ingresen en el SUH con sospecha de angioedema, compromiso orofaríngeo y que tras haber recibido tratamiento sintomático y antihistamínico no exista respuesta inmediata.

En nuestro estudio, todos los pacientes se trataron inicialmente como angioedema histaminérgico sin éxito e iniciando a continuación tratamiento antibradicinérgico. Dos de ellos recibieron otros fármacos antibradicinérgicos adicionales sin que se pueda determinar cómo pudieron influir en la resolución del AII.

El tiempo hasta primera mejoría de nuestro estudio fue, en términos cuantitativos, ligeramente superior a la de los ensayos clínicos aleatorizados y con protocolo de tratamiento estandarizado: Sinert et al.7; mediana de 2 horas (IQR 0,6-3,1) y Bas et al.¹¹; mediana de 2 horas (IC95% 1,0-8,1). Sin embargo; llama la atención que la variable principal de resultado, tiempo hasta resolución completa, fuera muy superior a las de los estudios comentados: mediana de 8 horas (IQR 3,0-16,0) y 4 horas (IQR 2,0-6,0); respectivamente. Ello puede deberse al criterio utilizado como resolución completa de los síntomas, siendo muy variable entre estudios5; así como a la gravedad presentada por los pacientes, requiriendo intubación/traqueostomía en dos de los cinco pacientes de nuestro estudio en contraposición a los trabajos comentados (ninguno y uno de 121; respectivamente).

Otra hipótesis que pudiera justificar esta variabilidad, se señala en una revisión realizada en pacientes intubados¹², y es que el tiempo desde la aparición de los primeros síntomas hasta la administración de icatibant podría resultar clave en la resolución temprana del cuadro. En esta línea, en nuestro estudio podemos observar, cómo en uno de los pacientes que requirió intubación, recibió tratamiento con icatibant tras 20 horas desde la aparición de los síntomas. Al comparar este paciente con el resto de los sujetos del estudio, observamos que recibieron tratamiento con icatibant en un tiempo notoriamente inferior desde la aparición de los síntomas y que el cuadro de AII se resolvió en un tiempo significativamente menor.

Cabe señalar que la principal limitación de este estudio es su naturaleza retrospectiva, así como el tamaño de la muestra. Sin embargo, es importante dar a conocer resultados en práctica clínica real, así como la revisión crítica de la literatura para replantearnos cómo utilizar estos fármacos de alto impacto en indicaciones no aprobadas. Por otro lado, es importante la creación de hipótesis que nos permitan analizar la utilización de estos fármacos y la supuesta disminución de morbilidad.

Resulta interesante destacar que en revisiones sistemáticas y metaanálisis¹³,¹⁴, se señala que, teniendo en cuenta la baja evidencia de las publicaciones, no existen diferencias de efectividad comparada entre las diferentes opciones farmacológicas disponibles: icatibant, INHC1 o plasma fresco congelado. Por ello, dada la utilización off-label de estos tratamientos, son especialmente necesarios ensayos clínicos aleatorizados comparativos que den luz en este contexto.

Finalmente indicar que, se debe considerar el diagnóstico de AII en todo paciente que acuda al SUH en tratamiento con IECA, síntomas de angioedema y que no responda al tratamiento con antihistamínicos, corticoterapia o adrenalina¹⁵. Además, sería altamente interesante que en los SUH se elaborasen protocolos locales para el tratamiento del AII, dadas las particularidades de cada centro. En ellos, se deberían indicar en qué casos el paciente se puede beneficiar de la utilización de fármacos antibradicinérgicos, qué fármaco es el más eficiente dado el contexto clínico de cada paciente y en qué tiempo razonable debe ser administrado para que el tratamiento sea lo más efectivo posible, reduciendo las morbilidades asociadas, el número de ingresos en la UCI y el tiempo de estancia hospitalaria.

CONCLUSIONES

En este estudio se observa que el tiempo hasta la resolución total de los síntomas disminuye con la administración temprana de icatibant, por lo que el inicio precoz del tratamiento antibradicinérgico podría resultar clave para una evolución satisfactoria. Se requiere la realización de estudios controlados y aleatorizados con un mayor tamaño muestral y que estudien otros posibles factores asociados a la evolución del cuadro. Para alcanzar la máxima efectividad, se reduzcan las morbilidades asociadas, los ingresos en UCI y el tiempo de estancia hospitalaria, resulta primordial la elaboración de protocolos locales que tengan en cuenta las particularidades de cada centro.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.