1. Introducción

A pesar de la gran importancia biomédica que comprende la embriogénesis humana, en la actualidad existe un gran desconocimiento sobre los mecanismos que regulan la diferenciación celular y la morfogénesis durante las etapas posteriores a la implantación (^{Chen & Shao, 2022}). Este desconocimiento se debe, entre otros factores, a los límites temporales establecidos para la investigación con embriones humanos.

En los últimos años, el diseño de modelos in vitro derivados de células madre humanas que simulan el desarrollo embrionario temprano ha vivido un gran progreso. Los embrioides son estructuras tridimensionales formados por el ensamblaje de células madre pluripotenciales cultivadas in vitro con la finalidad de emular un embrión natural, o bien, partes del mismo (^{Gupta et al., 2021}; ^{Nicolas et al., 2021}). Son semejantes a embriones humanos en las células que lo conforman y en su organización espacio-temporal (^{Sozen et al., 2021}). No obstante, en la actualidad, no se han generado modelos completos de un embrión humano y no hay evidencias de su desarrollo más allá de la gastrulación, por lo que se desconoce su potencial si llega a lograrse (^{Amadei et al., 2022}; ^{Chen & Shao, 2022}; ^{Ghimire et al., 2021}; ^{Girgin et al., 2021}; ^{Rivron et al., 2018}). Se han convertido en prometedores modelos de estudio del desarrollo embrionario, la diferenciación tisular, incluso para el diseño de nuevas terapias, pues permiten una experimentación próxima a los estudios in vivo (^{Hyun et al., 2020}). De este modo, se dispone de embrioides cada vez más complejos.

Los embrioides, a diferencia de un embrión humano que procede de la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, pueden iniciarse a partir de, al menos, dos tipos de células. En primer lugar de células madre embrionarias humanas (hESC), son células que proceden de la masa celular interna de un embrión en estadio de blastocisto, en concreto del epiblasto, las cuales pueden ser extraídas y cultivadas en condiciones controladas, de modo que su crecimiento, movimiento y diferenciación puede desarrollar un conjunto de estructuras que se asemejan al embrión postimplantatorio (^{Hamidi & Alev, 2022}; ^{Veenvliet et al., 2020}; ^{Vianello & Lutolf, 2020}). En segundo lugar, a partir de células madre pluripotentes inducidas (ihPSC). Son células que provienen de células somáticas adultas reprogramadas. El uso de estas segundas evita la utilización de embriones humanos para su obtención. Tanto las hESC como las ihPSC son células pluripotentes que, a pesar de su distinto origen, tiene en común su capacidad para diferenciarse a cualquier célula o tejido y el potencial necesario para formar un organismo completo (^{Pullicino et al., 2020}) (^{Wernig et al., 2007}; ^{Zheng et al., 2019}). Así, el uso de estos modelos permite diseccionar eventos morfogenéticos concretos (^{Rossant & Tam, 2021}).

A efectos de este trabajo, es importante identificar estas diferencias en cuanto al origen y diferencia conceptual entre embrión humano y modelo embrioide, pues sobre ello asentaré algunas reflexiones.

A raíz del desarrollo de estos modelos, numerosos biobancos han incorporado a sus colecciones y líneas celulares, embrioides y organoides, lo cual incrementa y facilita su disponibilidad para investigación con criterios de calidad (Nicolas ^{Jimenez, 2022}; ^{Schutgens & Clevers, 2020}). Cabe citar, entre otros, el biobanco de embrioides del Hubrecht Institute de la Academia Real Holandesa de las Ciencias (KNAW) o el Hub de embrioides de la Plataforma Nacional de Biobancos y Biomodelos (CIBERONC- ISCIII) (^{CIBERER-BIOBANK}, s. f.) en España.

La experimentación con embrioides persigue llevar a cabo la investigación de los patrones y secuencias responsables de la morfogénesis humana, reproducir y modificar esos patrones para estudiar los mecanismos subyacentes y el grado de sensibilidad a posibles factores moduladores (^{Cornwall-Scoones & Zernicka-Goetz, 2021}). Un aspecto esencial son los beneficios que se podrían obtener, encaminados a (^{Hyun et al., 2020}; ^{Rivron et al., 2018}):

Además, la combinación del uso de embrioides con otras técnicas como la edición genética posibilitaría profundizar en el conocimiento de la expresión y regulación de los genes implicados en la embriogénesis y la diferenciación celular (K. R. W. ^{Matthews et al., 2021}).

2. La norma de los 14 días a debate tras cuatro décadas como referente en investigación con embriones humanos

Los inicios de la fecundación in vitro (FIV) marcaron un gran avance clínico tras demostrar que es posible crear y mantener embriones humanos in vitro (^{Appleby & Bredenoord, 2018}). Ahora bien, supuso qué rápidamente comenzasen a cuestionarse los límites de la investigación con embriones humanos. Estas cuestiones dieron lugar al que, posiblemente, sea el informe sobre FIV más relevante en este campo, el Informe Warnock (^{Wilson, 2011}), publicado en 1982 por una comisión de expertos del Reino Unido, presidida por Mary Warnock, para estudiar la regulación legal de la FIV. El Informe tuvo una gran influencia en la legislación británica y también a nivel internacional (^{Harris, 2019}). Durante su elaboración, la falta de consenso sobre la experimentación con embriones humanos dio lugar al término “preembrión” definido como un “conjunto de células que se dividen hasta la constitución de la línea primitiva (PS)”que pretendía buscar el equilibrio entre el avance de la investigación y la protección del ser humano (^{Aach et al., 2017}). El término ha caído en desuso salvo por su presencia residual en algunos documentos y normativas (^{De Miguel Beriain, 2014}). En el informe se recomendó restringir la investigación con embriones humanos a 14 días de desarrollo, justificando este límite como el momento en que aparece la PS, primer signo visible de organización tisular antes de la formación del tubo neural (neurulación) y el último punto en que puede ocurrir la gemelación. Podemos puntualizar que, cuando se estableció la norma era técnicamente inviable cultivar embriones humanos hasta tal grado de desarrollo, por lo que no interfería, al menos inicialmente, en la investigación (^{Cavaliere, 2017}; ^{McLaren, 1984}; ^{Pera, 2017}).

De este modo, el informe ^{Warnock de 1984}, tras su aprobación, generó una considerable confianza pública y estableció un criterio que, no siendo universal, ha sido incluido en numerosas normativas. El límite de desarrollo de los embriones a los 14 días post-fecundación impide toda investigación en estadios posteriores a la implantación, como por ejemplo, la gastrulación y la organogénesis temprana.

Los avances acontecidos en investigación biomédica nos hacen cuestionarnos si dicho límite, establecido en la década de los 80, podría estar obsoleto, hasta el punto de que existen diversos posicionamientos críticos que reclaman su revisión y extensión (^{Cavaliere, 2017}; ^{Chan, 2018}; ^{De la Torre, 2016}; ^{Harris, 2016}; ^{Pera, 2017}; ^{Redondo-García, 2022}; ^{Sawai et al., 2022}). Ahora, las técnicas de cultivo permitirían continuar el desarrollo in vitro más allá de los 14 días. Algunos autores como McCully proponen incrementar este límite a 28 días, su argumento se asienta principalmente en el beneficio de la investigación (desde una visión utilitarista) y afirma que las preocupaciones sobre una pendiente resbaladiza no están justificadas pues las regulaciones existentes son estrictas (^{Blackshaw & Rodger, 2021}; ^{McCully, 2021}). A ese período comprendido entre el día 14 y 28 del desarrollo embrionario se conoce como la "caja negra" del desarrollo humano (^{Nuffield Council on Bioethics, 2017}).

El informe del Consejo Nuffield de Bioética (2017) sobre la investigación de embriones de 2017, argumenta concretamente que cualquier intento de extender la regla de los 14 días tendría que basarse en la perspectiva de generar un importante avance en la ciencia y la innovación biomédica. La extensión a 28 días permitiría estudiar los procesos de desarrollo y mecanismos moleculares de la gastrulación (^{Appleby & Bredenoord, 2018}) (^{Chan, 2018}).

Al considerar la posibilidad de ampliar el límite de 14 días, tal vez sea útil reflexionar sobre cómo revisar dicho límite y evaluar un cambio apropiado buscando un equilibrio en el riesgo-beneficio. Ahora bien, de no revisarse adecuadamente se corre el riesgo de perder una referencia internacionalmente aceptada en la investigación con embriones humanos (^{Appleby & Bredenoord, 2018}).

3. Una aproximación a la regulación de los modelos embrioides en el contexto internacional

El avance de la investigación con embrioides ha sido muy desigual entre distintos países, incluso en aquellos con una importante trayectoria en investigación, que puede haberse visto limitada (K. R. ^{Matthews & Moralí, 2020}). Al explorar la situación legislativa en torno a la investigación con modelos embrioides derivados de células madre (hESC o hiPSC) nos encontramos un escenario caracterizado por una escasa regulación (^{Hyun et al., 2020}). De modo que muchas naciones han optado por aplicar otras regulaciones, bien las referentes a la investigación con células madre, o las relativas a la investigación con embriones humanos.

Las normativas que regulan la investigación con embriones humanos son muy diversas a nivel internacional. Estas leyes están asentadas en las políticas nacionales, creencias religiosas así como en la historia y tradiciones de cada país (^{Gottweis & Prainsack, 2006}; ^{Hengstschläger & Rosner, 2021}). De modo que existen diferentes grados en la permisividad de la investigación según legislaciones locales de cada país (^{Boggio et al., 2021}). Así las cosas, en países en los que la investigación básica con embriones humanos está prohibida, puede no estarlo la investigación con embrioides, también puede darse el caso contrario, como expondré más adelante.

El debate a nivel jurídico en la investigación con embrioides se centra en establecer si las leyes que regulan la investigación con embriones humanos serían de aplicación a estos modelos. El pilar jurídico que condicionaría la investigación con los embrioides se asienta en la propia definición de embrión. En concreto, el concepto de embrión está establecido en las normas internas de cada país y tiene una implicación directa en los marcos jurídicos para la investigación (^{De Miguel Beriain, 2014}; ^{Hyun et al., 2020}; K. R. ^{Matthews & Moralí, 2020}).

“Actualmente, la definición tradicional convive con la nueva basada en la idea de potencialidad, que se ha reflejado parcialmente, pero solo parcialmente, en la jurisprudencia del Tribunal de Justicia de la Unión Europea. Los avances tecnológicos afectan a los marcos jurídicos tradicionales y nos obligan a alcanzar nuevos niveles de consenso”.

(^{De Miguel Beriain, 2014})

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, no existe una definición universal de embrión humano, ni un consenso internacional en materia de investigación con embriones humanos, quedando la figura del embrioide y su regulación jurídica a criterio de cada nación (ver tabla 1).

Tabla 1. Aspectos más representativos de las diferentes políticas en la Investigación con embriones humanos. 

La investigación y otras actividades relacionadas con las bases de datos de salud y los biobancos deben ser en beneficio de la sociedad, en particular los objetivos de salud pública (sic).

ALEMANIA. Adoptó uno de los regímenes jurídicos más restrictivos del mundo en materia de células germinales. Una decisión vinculada a antecedentes históricos de gran relevancia. Alemania es uno de los países de la Unión Europea que no ha ratificado el Convenio de Oviedo por considerarlo demasiado permisivo en lo que se refiere a la investigación con embriones, una consideración totalmente opuesta a la postura de Bélgica o Reino Unido, quienes tampoco han firmado/ratificado el Convenio por considerarlo muy restrictivo en dicha materia (^{De Miguel Beriain & Lacoz Moratinos, 2018}; ^{Faltus, 2020}). La principal legislación alemana es la Ley de Protección de Embriones, la cual recoge la definición de embrión como un “óvulo humano, fecundado y capaz de desarrollarse, a partir del momento de la fusión de los núcleos, y además cada célula totipotente extraída de un embrión que se supone capaz de dividirse y desarrollarse en un individuo en las condiciones adecuadas para ello” (^{Embryo Protection Act (1990, amended 2011)} 2746 (in German) (1990), 2011). Esta ley tiene tipificado como delito la investigación básica con gametos modificados, la creación de embriones de investigación y cualquier utilización de embriones con un fin que no sea reproductivo o para la conservación de embriones supra numerarios (^{Embryo Protection Act (1990, amended 2011) 2746 (in German) (1990)}, 2011; ^{Stem Cell Act (2002, amended 2017)} 2277 (in German) (2002)., 2017; ^{Faltus, 2020}).

La normativa alemana no parece dejar lugar a incógnitas con respecto a la investigación con embrioides, pues incluye en la propia redacción el uso de hESC. Se podrían plantear objeciones si hacemos referencia a células inducidas o reprogramadas (ihPSC). No obstante, posiblemente no era intención del legislador excluirlas, sino tal vez, no existía tal posibilidad biotecnológica a la fecha de aprobación de la Ley.

AUSTRALIA. Las leyes clave que regulan la investigación con embriones y los ensayos clínicos son de la década de 2000, permaneciendo vigentes (^{Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act (2002, amended 2017) 144 (2002)., s. f.).}

La legislación principal establece un régimen que prohíbe la creación de embriones con fines de investigación. En ella encontramos una definición de embrión amplia: “entidad discreta que ha surgido de: a) la primera división mitótica cuando se completa la fertilización de un ovocito humano por un espermatozoide humano; o b) cualquier otro proceso que inicie el desarrollo organizado de una entidad biológica con un genoma nuclear humano o genoma nuclear humano alterado que tenga el potencial de desarrollarse hasta, o más allá de, la fase en la que aparece la línea primitiva; y aún no ha alcanzado las 8 semanas de desarrollo desde la primera división mitótica”(^{NHMRC, 2017}; ^{NHMRC Embryo Research Licensing Committee, 2021}; ^{Nicol, 2020}).

Se extrae de la normativa que la investigación con embriones y gametos supernumerarios está permitida siempre que los objetivos de la investigación sean terapéuticos y no puedan alcanzarse sin utilizar embriones.

Además, aplicar modificaciones en la línea germinal se considera delito (^{Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act (2002, amended 2017) 144 (2002)., s. f.).} La prohibición sobre las modificaciones en la línea germinal es extensible a la investigación clínica (^{Nicol, 2020}).

La normativa australiana, ^{Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act (2002, amended 2017) 144 (2002)}, regularía así la investigación con embrioides.

CANADÁ. Su marco regulador está asentado en la Ley de Reproducción Humana Asistida de 2004, que se aplica en todo el territorio federal (^{SC 2004, c 2 | Assisted Human Reproduction Act}, s. f.). Esta norma define el embrión como: “a) un organismo humano durante los primeros 56 días de su desarrollo después de la fecundación o la generación excluyendo cualquier tiempo durante el cual se haya suspendido su desarrollo, e incluye cualquier célula derivada de dicho organismo que se utilice con el fin de crear un ser humano. Y el embrión in vitro, b) “un embrión que existe fuera del cuerpo de un ser humano” (^{Assisted Human Reproduction Act, S.C. (2004}, amended 2006, 2007, 2012, 2019, 2020) c. 2 (2006)., 2020; SC 2004, c 2 | Assisted Human Reproduction Act, s. f.). Según esta, la formación de embriones con fines de investigación es un delito y sólo los embriones sobrantes de ciclos de reproducción humana asistida pueden ser objeto de investigación básica conforme con los requisitos establecidos en un conjunto de directrices conocida como la Declaración Política de los Tres Consejos, la cual establece que la investigación con seres humanos debe beneficiar al embrión y regirse por una conducta ética (^{Canadian Institutes of Health Research, Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada}, and Social Sciences and Humanities Research Council., 2018).

Así mismo, la Ley de Reproducción Humana Asistida de 2004 prohíbe alterar el genoma de una célula de un ser humano o de un embrión in vitro de modo que pueda transmitirse a la descendencia (^{Assisted Human Reproduction Act, S.C.} (²⁰⁰⁴, amended 2006, 2007, 2012, 2019, 2020) c. 2 (2006)., 2020; SC 2004, c 2 | Assisted Human Reproduction Act, s. f.).

De acuerdo con ello, podríamos afirmar que la investigación con embrioides quedaría fuera del marco regulador canadiense.

ESTADOS UNIDOS. Debido al alcance limitado de las leyes y reglamentos federales, los Estados tienen potestad para definir qué es un embrión y trazar los límites de la legalidad de la investigación básica con gametos y embriones de forma local (^{Boggio et al., 2021}). Varios de ellos han adoptado diferentes enfoques para ejercer esta facultad, desde prohibir todas las formas de investigación básica, hasta permitir la creación y modificación de embriones con fines de investigación (^{Macintosh, 2020}). Hemos extraído de la legislación federal la definición del término “embrión” el cual incluye cualquier organismo no protegido como sujeto humano que se derive por fertilización, partenogénesis, clonación o cualquier otro medio de uno o más gametos humanos o células diploides humanas según el The Code of Federal Regulations (CFR) (^{eCFR-Archivos Nacionales, s. f.}; K. R. ^{Matthews & Rowland, 2011}). De este modo la normativa recopila cualquier técnica actual capaz de generar un embrión. Como es el caso de los modelos a partir de células madre.

La legislación federal aplicaría según la anterior definición al modelo embrioide. Sin embargo, desempeña un papel muy limitado, por ello el gobierno estadounidense recurrió a delimitar el uso de la financiación en la investigación con embriones y la investigación clínica mediante la llamada Enmienda Dickey-Wicker de 1996, Further Consolidated Appropriation Act. H.R. 1865, 116th Cong. Sec. 508 [Dickey-Wicker Amendment] (2020), la cual prohíbe utilizar fondos federales para crear, investigar, modificar, destruir o dañar a embriones humanos (^{Rodriguez et al., 2011}). No obstante, los fondos privados sí pueden utilizarse para ello (^{Robertson, 2010}).

La investigación clínica está prohibida por las directrices de la Administración Food and Drug (FDA), organismo responsable de regular los usos e investigaciones en la materia y también en la terapia génica. La investigación básica sobre la modificación de la línea germinal, si puede realizarse en varios estados (^{Boggio et al., 2021}; ^{Macintosh, 2018}, 2020).

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, las leyes de EE. UU. aplicarían a la regulación de la investigación con embrioides.

ESPAÑA. En 1997 firmó el Convenio de Oviedo (^{De Miguel Beriain & Lacoz Moratinos, 2018}; ^{Marín Castán, 2021}) estableciendo el compromiso de ir adaptando a su contenido las distintas leyes españolas. Entre ellas, la ^{Ley 14/2006, de 26 de mayo, de Técnicas de Reproducción Humana Asistida}, la ^{Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica y el Real Decreto 2132/2004, de 29 de octubre}, por el que se establecen los requisitos y procedimientos para solicitar el desarrollo de proyectos de investigación con células troncales obtenidas de preembriones sobrantes.

La Ley de Investigación Biomédica de 2007, comparada con otras normativas analizadas en este trabajo, adopta en su artículo 3 una inusual distinción entre embriones y preembriones (^{De Miguel Beriain, 2014}). El embrión es "un ovocito fecundado que se encuentra en el útero de una mujer hasta los 56 días de desarrollo” y un preembrión “es un grupo de células que se encuentra in vitro como el resultado de la división progresiva del ovocito desde que es fecundado hasta 14 días después". Incluye por tanto una definición de embrión que hace referencia expresa al proceso de fecundación. Incluye como infracciones muy graves “Mantener el desarrollo in vitro de los preembriones más allá del límite de 14 días siguientes a la fecundación del ovocito, descontando de ese tiempo el que pudieran haber estado crioconservados” y “Mantener embriones o fetos vivos fuera del útero con cualquier fin distinto a la procreación”.

Por su parte, la Ley de técnicas de reproducción asistida de 2006, establece que un preembrión es “el embrión in vitro constituido por el grupo de células resultantes de la división progresiva del ovocito desde que es fecundado hasta 14 días más tarde”. En su artículo 15 establece como límite “que el preembrión no se haya desarrollado in vitro más allá de 14 días después de la fecundación del ovocito, descontando el tiempo en el que pueda haber estado crioconservado”.

Desde el punto de vista biomédico y jurídico, los preembriones son, a todos los efectos, embriones, y están regulados por ambas leyes (^{De Miguel Beriain, 2008}). La investigación con embriones sobrantes está permitida, no obstante, la creación de embriones con fines de investigación queda prohibida, al igual que las modificaciones genéticas tipificadas como delito en el ^{artículo 159 del Código Penal.}

Brevemente señalar que, la legislación española permite la investigación y modificación de gametos y embriones siempre que no se utilicen con fines reproductivos. En concreto el contenido del artículo 13 de la ^{Ley 14/2006} queda redactado “Cualquier intervención con fines terapéuticos sobre el preembrión vivo in vitro sólo podrá tener la finalidad de tratar una enfermedad o impedir su transmisión, con garantías razonables y contrastadas” … “la terapia que se realice en preembriones in vitro sólo se autorizará en caso de que no se modifiquen los caracteres hereditarios no patológicos ni se busque la selección de los individuos o de la raza”. El contenido de este artículo confronta con el artículo 159 del CP, citado anteriormente, y con el contenido de la ^{Ley 14/2007} que considera una infracción muy grave “La realización de cualquier intervención dirigida a la introducción de una modificación en el genoma de la descendencia”. En cualquier caso, las modificaciones genéticas en la línea germinal son contrarias a los compromisos adquiridos en la materia con la ratificación del Convenio de Oviedo de 1997.

En definitiva, al hacer referencia expresa al proceso de fecundación en la definición jurídica de embrión humano, podríamos concluir qué los embrioides derivados de células madre quedarían excluido de los límites establecidos en estas normativas.

ISRAEL podría considerarse el país por excelencia que favorece la innovación en todas las áreas de investigación científica y biomédica ^{(«Israel: Law Prohibiting Human Cloning Amended», 2016; «Israel: Prohibition of Genetic Intervention Extended», 2009}). Teniendo esto presente, cuenta con una legislación abierta, en la cual, la prohibición de realizar investigación clínica, en aras de favorecer el progreso médico, no es absoluta. Esto coloca a Israel en una posición única al disponer de un mecanismo que permitiría realizar investigación clínica, incluso si hablamos de modificaciones del genoma germinal (^{Gruenbaum et al., 2011}; ^{Revel, 2003}).

El aspecto central es que sus leyes no incluyen ninguna definición expresa de embrión. Además, está autorizada la creación de embriones con fines de investigación y permite la investigación con embriones sobrantes (^{(Israel) Egg Donation Law SH (2010)} 2242 p. 520 (2010)., 2010; Israel Public Health Regulations (Extra-Corporeal Fertilization), KT (1987) 5035 p. 978 (1987)., s. f.; ^{Revel, 2003}). Esto nos llevan a afirmar que el embrioide no estaría supeditado al límite temporal de la investigación con embriones humanos.

De su normativa, también podríamos extraer que autoriza la terapia génica germinal en investigación, no así sus aplicaciones clínicas. De acuerdo con lo anterior contempla como delito tipificado el uso de células reproductoras con fines reproductivos que hayan sufrido una modificación genética intencionada y permanente (^{Israel Public Health Regulations (Extra-Corporeal Fertilization), KT (1987) 5035 p. 978 (1987)., s. f.}; ^{Prohibition of Genetic Intervention (Human Cloning and Genetic Manipulation of Reproductive Cells. Israel; . Law 5759-1999, SH 47. Rev. 2004, SH 340; 2009, SH 233; 2016, SH 882, 2004}; K. R. ^{Matthews & Rowland, 2011}; ^{Revel, 2003}).

SUIZA, ratificó el Convenio de Oviedo en 2008. Así, su marco normativo es bastante restrictivo con el uso de embriones humanos, principalmente, a través de su Constitución Federal que protege a los seres humanos "contra el uso indebido de la medicina reproductiva y la tecnología genética "(^{Bundesgesetz über die medizinisch unterstützte Fortpflanzung, 18 de diciembre de 1998 [ Ley Federal Suiza sobre reproducción médicamente asistida], 1998}).

En las definiciones recogidas en ella podemos encontrar: a) embrión significa la descendencia, desde la fusión de los núcleos celulares (cariogamia) hasta la finalización del desarrollo de órganos; b) embrión excedente: un embrión producido en el curso de un procedimiento de fecundación in vitro (FIV) que no puede utilizarse para establecer un embarazo y, por lo tanto, no tiene perspectivas de supervivencia; c) célula madre embrionaria: una célula de un embrión de FIV con la capacidad de diferenciarse en los diversos tipos de células, pero no de convertirse en un ser humano, y la línea celular derivada de la misma; d) partenogenético significa un organismo derivado de un ovocito no fertilizado (^{Bundesgesetz über die medizinisch unterstützte Fortpflanzung, 18 de diciembre de 1998 [Ley Federal Suiza sobre reproducción médicamente asistida], 1998}). La creación de embriones con fines de investigación y el almacenamiento de un óvulo fecundado o embrión con fines distintos de la reproducción asistida es un delito. (^{Blasimme et al., 2020}; ^{Boggio et al., 2021}).

Teniendo esto presente, la definición de embrión contempla la necesidad de fecundación. Aquí la norma que podría aplicar a los embrioides vuelve a dejarlos fuera de las restricciones a la investigación con embriones humanos. No obstante, a esta reflexión podría existir como objeción que los modelos embrioides pudiesen alcanzar un grado de desarrollo completo con potencialidad para el desarrollo de un individuo. Una situación que no se ha alcanzado en la actualidad y sería conveniente analizar.

REINO UNIDO. En su marco normativo apoya en gran medida la investigación biomédica y en particular la investigación con embriones humanos. Todavía con mayor libertad después del Brexit, pues queda liberado del complimiento de las regulaciones europeas, entre ellas las Directrices sobre células y tejidos humanos y la Regulación sobre Ensayos Clínicos (^{Boggio et al., 2021}). El Reino Unido fue miembro del Consejo de Europa pero nunca ratificó el Convenio de Oviedo (Romeo ^{Casabona, 2002}).

La principal Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA) inglesa, a través de la Ley de Fertilización y Embriología Humana de 1990, estableció la definición de embrión (^{Human Fertilisation and Embryology Act 1990, s. f.}). Esta define (excepto en la sección 4A o en el término "embrión humano admixed”): a) un embrión humano vivo y no incluye un embrión humano mezclado (tal como se define en la sección 4A, apartado 6) y, b) Las referencias a un embrión incluyen un óvulo que está en proceso de fertilización o está experimentando cualquier otro proceso capaz de dar lugar a un embrión. A los efectos de la presente Ley, un embrión humano mezclado es: a) un embrión creado sustituyendo el núcleo de un óvulo animal o de una célula animal, o dos pronúcleos animales, con: i)dos pronúcleos humanos, ii)un núcleo de un gameto humano o de cualquier otra célula humana, o iii)un gameto humano u otra célula humana; b) cualquier otro embrión creado utilizando: i)gametos humanos y gametos animales, o ii)un pronúcleo humano y un pronúcleo animal; c)un embrión humano que haya sido alterado por la introducción de cualquier secuencia de ADN nuclear o mitocondrial de un animal en una o varias células del embrión; d)un embrión humano que haya sido alterado por la introducción de una o más células animales, o e) cualquier embrión no comprendido en las letras a) - d) que contenga tanto ADN nuclear o mitocondrial de un humano como ADN nuclear o mitocondrial de un animal ("ADN animal"), pero en el que el ADN animal no sea predominante (^{HFEA, 2009}; Human Fertilisation and Embryology Act ^{1990, s. f.).}

La normativa permite la creación de embriones con fines de investigación y la investigación con embriones sobrantes de técnicas de reproducción asistida. Así mismo, los embriones pueden usarse en investigación básica con la emisión de una “licencia de investigación”, pero no autoriza su uso para un tratamiento reproductivo posterior (^{Lawford Davies, 2020}).

Teniendo presente lo explicado, consideramos que la legislación inglesa no aplicaría en la regulación jurídica de la investigación con embrioides.

JAPÓN. Se ha convertido en el mayor usuario del mundo de técnicas de reproducción asistida. Por dicho motivo llama la atención qué el país careciese de una ley reguladora de estas técnicas hasta diciembre de 2020 (^{Croydon, 2022}; ^{Seishoku Hojo Iryō no Teikyō nado Oyobi Kore ni Yori Shussei Shita Ko no Oyako Kankei ni Kan Suru Minpō no Tokurei ni Kan Suru Hōritsu. Japan, 2020).} Además de la nueva normativa, los instrumentos clave en su legislación son la Ley de Regulación de las Técnicas de Clonación Humana y la Política Fundamental sobre la Manipulación de Embriones Humanos (^{Act on Regulation of Human Cloning Techniques -Law No. 146 of 2000. Japan, 2000}).

La Ley japonesa define el embrión en su Art. 2 (1) "(i) Embrión: Una célula (excepto una célula germinal) o un grupo celular que tiene el potencial de convertirse en un individuo a través del proceso de desarrollo en el útero de un ser humano o un animal y permanece en una etapa anterior a la formación de la placenta"(^{Act on Regulation of Human Cloning Techniques -Law No. 146 of 2000. Japan, 2000}; ^{Ishii, 2020}).

Establece la prohibición de crear embriones con fines de investigación, pero permite la investigación con embriones sobrantes de FIV, incluyendo las modificaciones del genoma, siempre que el objetivo de la investigación sea terapéutico, sin fines reproductivos

(^{Fundamental Policy Regarding Handling of Human Embryos. [Council for Science and Technology Policy], 2004}). Las directrices ministeriales prohíben aplicaciones clínicas porque prohíben la transferencia de embriones modificados al útero (^{Ishii, 2020}).

En resumen, la normativa japonesa regularía la investigación con embrioides bajo el argumento de “grupo celular que tiene el potencial de convertirse en un individuo”. Incluye también un matiz esencial, la “potencialidad del embrioide”, en el cual está enfocado el debate ético en torno a la investigación con embrioides.

El concepto potencialidad, anteriormente nombrado, establece la equivalencia entre el embrión humano y el embrioide generado a partir de células madre (^{Nicolas et al., 2021}). Más aún, pretende definir la capacidad del embrioide para desarrollarse hasta dar lugar a un ser humano. Los embriones y embrioides no son funcionalmente equivalentes, al menos por el momento (Nicolas et al., 2021). Es decir, en la actualidad los modelos embrioides desarrollados no constituyen organismos completos, no se pretende modelar el desarrollo integral de un embrión humano (^{Hyun et al., 2020}). En su lugar, reproducen parte de sus estructuras con fines experimentales. Los avances en modelos animales sugieren que están lejos de alcanzar el potencial necesario para dar lugar a un organismo completo (^{Aguilera-Castrejon et al., 2021}; ^{Tarazi et al., 2022}). Según esto, podríamos pensar que la investigación con embrioides no requiere el mismo nivel de supervisión ni regulación jurídica que con embriones humanos, dado que en la actualidad no hay evidencia que demuestre que los embrioides sean funcionalmente equivalentes o puedan llegar a serlo en un futuro (^{Rivron et al., 2018}). Ahora bien, puede llegar el momento en que los embrioides alcancen tal potencial y grado de complejidad que sean muy similares a embriones humanos (^{Sawai et al., 2022}; ^{Zheng et al., 2019}).

La principal ventaja de tratarlos de la misma manera es que evita cualquier posible duda moral, a la vez de modificar las legislaciones. La principal desventaja es que obligaría a prescindir de los beneficios que pueden ofrecer estas investigaciones, mencionados anteriormente. Al igual que en otros ámbitos de la investigación biomédica nos encontramos ante una situación en la que debemos analizar si es proporcional limitar la investigación con embrioides para prevenir un uso indebido o ante el desarrollo de estructuras completas. Para ello debemos introducir el principio de proporcionalidad, pues hoy en día, constituye, quizá, el más conocido y el más recurrente “límite de los límites” (^{Carbonell, 2008}). Pese a ser un principio jurídico, es aplicado en diferentes ámbitos y disciplinas como la bioética o la investigación biomédica. Su correcta aplicación resulta muy útil para discernir la legitimidad moral de una decisión, en concreto, debemos plantearnos la pertinencia de limitar o no estas investigaciones. Es importante analizar los aspectos cuantitativos y cualitativos relacionados con los medios y los fines de la investigación, de la probabilidad de éxito y la ratio entre el riesgo y beneficio (^{Martínez, 2010}). La investigación con embrioides abriría grandes puertas en biomedicina. Pero puede ser adecuado para establecer límites en ámbitos que deben ser protegidos.

Para concretar estos posibles límites es interesante analizar las directrices publicadas por la Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre (ISSCR)

La ISSCR fue fundada en 2002 y se desarrolló rápida y paralelamente a los innumerables avances en este campo, hasta convertirse en una organización global dedicada a todos los aspectos de la investigación con células madre y su traducción clínica (^{Lovell-Badge, 2021}). Esta organización, referente internacional en el ámbito, publica periódicamente unas directrices para la investigación con embriones humanos.

En el documento publicado en el año 2016, la ISSCR parecía adquirir una postura restrictiva relativa a la investigación con modelos procedentes de células madre. Así, la redacción del informe expresa

“La investigación que implique el cultivo in vitro de embriones o la generación experimental de estructuras similares a embriones que puedan manifestar el potencial del organismo humano, deben de cumplir los períodos relacionados con el cultivo in vitro y deben estar justificados por razones científicas convincentes”.

En el mismo documento, si avanzamos al apartado de “Actividades de investigación prohibidas” nos encontramos los siguientes apartados: a) cultivo in vitro de cualquier embrión humano intacto antes de la implantación o estructura celular embrionaria organizada con potencial orgánico humano, independientemente del método de derivación, más allá de 14 días o formación de la línea primitiva, lo que ocurra primero; b) experimentos mediante los cuales embriones humanos o estructuras celulares organizadas que podrían manifestar potencial orgánico humano se gestan ex utero o en cualquier útero animal no humano.

A la fecha de publicación del citado, en 2016, la consideración del “potencial de desarrollo” del embrioide fue considerada problemática. De este modo, la ISSCR adoptó una postura prudente concluyendo que: “los experimentos definitivos para probar o refutar el potencial de desarrollo humano completo de un embrioide, obviamente, no son posibles bajo estándares éticos aceptados” (^{Hyun et al., 2020}).

La investigación con embrioides puede ofrecer grandes avances para la biomedicina. Es probable que, de la búsqueda del equilibrio y la ponderación de dichos beneficios frente a la hipotética y futura posibilidad de conseguir un embrioide con un potencial similar al embrión humano, ha podido influir en la cautelosa redacción de las directrices más recientes concretamente las publicada el año 2021. Del contenido del documento podemos observar un cambio en el posicionamiento de la ISSCR y afirmar que ha flexibilizado los criterios para las investigaciones con modelos embrioides en aras de favorecer su uso experimental (^{Clark et al., 2021}; ^{Lovell-Badge et al., 2021}; K. R. W. ^{Matthews et al., 2021}; ^{Yui et al., 2022}). Volviendo al argumento de pendiente resbaladiza, tratar jurídicamente diferente el embrioide y el embrión humano proporciona un escenario muy favorable para su uso en investigación (^{ISSCR, 2021}). Para ello, la ISSCR ha optado en esta directriz por clasificar los modelos embrioides en diferentes categorías. Un primer grupo lo forman los modelos No integrados, que serán aquellos que imitan sólo aspectos o tejidos específicos del desarrollo embrionario y, a menudo, no tienen membranas extraembrionarias asociadas. Estos embrioides no integrados son notificables y de categoría 1B (Investigación que es reportable al proceso de supervisión, pero que normalmente no está sujeta a revisión adicional, a discreción del comité apropiado y/o política local. Algunos ejemplos incluyen: Investigación que implique la formación in vitro de embrioides que no pretendan representar el desarrollo integrado de todo el embrión (^{Clark et al., 2021})).

Un segundo grupo está constituido por los embrioides integrados, estos contienen los tipos de células embrionarias y extraembrionarias pertinentes, de modo que podrían alcanzar una mayor complejidad y desarrollo mediante su cultivo prolongado in vitro. La investigación con este grupo debe someterse a una revisión especializada completa, corresponden a la categoría 2 (Formas de investigación con embriones y embrioides que son permisibles solo después de la revisión y aprobación a través de un proceso especializado de revisión científica y ética. Algunos ejemplos: Investigación que involucre el cultivo in vitro de embriones humanos donde se mantienen en cultivo hasta la formación de la línea primitiva o 14 días, lo que ocurra primero, o la generación de modelos embrionarios basados en células madre que representan el desarrollo integrado de todo el embrión, incluidas sus membranas extraembrionarias) (^{Clark et al., 2021}).

Dado que los embrioides no se consideran equivalentes a los embriones humanos en la mayoría de las legislaciones, la ISSCR decidió que los embrioides integrados no deberían estar sujetos a las restricciones de la norma de los 14 días. No obstante, por razones éticas y de seguridad, sí recoge, en la categoría 3B, la prohibición de la transferencia de cualquier embrioide humano al útero sea este animal o humano (Actividades de investigación prohibidas. La investigación bajo esta categoría no debe llevarse a cabo debido al amplio consenso internacional de que tales experimentos carecen de una justificación científica convincente y son ampliamente considerados como poco éticos) (^{ISSCR, 2021}). En nuestra opinión, sería recomendable establecer una norma jurídica respecto a este punto.

4. Conclusiones

Los embrioides como modelo de investigación son una herramienta científica útil y una alternativa a la investigación con embriones humanos.

En la actualidad hay diferentes propuestas para la ampliación del límite para la investigación de embriones humanos.

En la mayoría de los países no existen directrices específicas para la investigación con embrioides y no en todos los casos son aplicables las leyes que regulan la investigación con embriones humanos.

Señalo la necesidad del desarrollo de directrices con respecto a los limites en la investigación, pues serán cruciales a medida que se perfeccionen los modelos hacia un embrioide completo.