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INTRODUCCIÓN
Los cannabinoides son compuestos que actúan sobre los receptores cannabinoides. Incluyen los fitocannabinoides, derivados naturales obtenidos de plantas, los cannabinoides sintéticos y los endocannabinoides derivados endógenamente1. Los cannabinoides sintéticos son sustancias que simulan los efectos del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el responsable en gran medida de los efectos psicotrópicos del cannabis1.
Los cannabinoides sintéticos (CBS) se sintetizaron con fines terapéuticos y de investigación; sin embargo, a pesar de los esfuerzos legales para limitar su disponibilidad, los CBS se han convertido en una droga de abuso cada vez más común que se vende bajo varias denominaciones populares, como K2 y Spice.
Los CBS pertenecen a las denominadas nuevas sustancias psicoactivas (NSP)2),(3. A nivel internacional los CBS son las NSP más consumidas3),(4. Los informes de abuso y toxicidad están creciendo constantemente a medida que aumenta el número de CBS producidos4. Las crecientes modificaciones químicas en los últimos diez años para evitar la clasificación como agentes ilegales han dado lugar a más de 150 productos registrados como CBS hasta la fecha, de los cuales a día de hoy solamente cinco están fiscalizados en España: MDMB-CHMICA, 5-F-APINANACA O 5F-AKB-48, XLR-11 (Jul-2018)5, JWH-018 Y AM-2201 (May-2016)6.
El costo más bajo en comparación con la marihuana y otras NSP, su vacío legal mientras no se ilegalizan, su percepción de inocuidad, la fácil disponibilidad a través de Internet y la falta de detección e identificación en los análisis sistemáticos de drogas, son factores que propician el creciente consumo abusivo de estas sustancias7.
En el ámbito de las Fuerzas Armadas (FAS) el análisis toxicológico de los CBS presenta evidentes problemas: no se detectan en el análisis presuntivo estándar; su apariencia es aparentemente inocua; existen problemas legales para el registro de taquillas; y es fácil su adquisición, tanto en territorio nacional como en zona de operaciones.
Como para el resto de drogas de abuso, la identificación y confirmación de los CBS en muestras sólidas y en líquidos biológicos se realiza en un Laboratorio Central de Referencia que, en las FAS, es el Instituto de Toxicología de la Defensa (ITOXDEF). El procedimiento de detección puede venir de varios supuestos, como: del comportamiento sospechoso del sujeto, de una analítica sospechosa inicialmente negativa, de una localización de sustancia sospechosa y del envío al ITOXDEF del material incautado
En el ITOXDEF se han identificado CBS en muestras sólidas y en líquidos biológicos (orina). Presentamos los resultados obtenidos a partir de muestras recibidas para su identificación y confirmación.
OBJETIVOS
Como objetivos nos hemos planteado los siguientes:
Identificación de cannabinoides sintéticos en muestras sólidas sospechosas mediante cromatografía de gases acoplado a espectrometría de masas (GC-MS).
Desarrollo de un método analítico para la detección de cannabinoides sintéticos en orina, empleando como técnica analítica instrumental un equipo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) acoplada a espectrometría de masas de alta resolución (HRMS).
MATERIAL Y MÉTODOS
Análisis de muestras sólidas
Se ha analizado un total de ocho muestras recibidas para su identificación y confirmación. Las muestras mantenían el formato de presentación ya conocido y comentado de tipo Spice.
Tras numerar y disponer de las muestras en los pocillos se añadió una punta de espátula de la mezcla y 1.5 ml de Metanol. Una vez disueltos (sonicación), los viales correspondientes se trasladaron para ser analizados con cromatógrafo de gases/ espectrómetro de masas con inyector automático SATURN 2200 VARIAN con columna capilar de 30m X 0.25 mm de fase apolar de tipo 5.
En la librería del software, se determinó por probabilidad de similitud la estructura química según la masa molecular obtenida y el tiempo de retención (TR) de cada compuesto. También hay programas en internet (“FORENDEX”) donde se compara la fórmula química con el nombre “popular” y sus efectos.
Análisis de orinas
El problema inicial con que nos encontramos fue la limitación para poder analizar los metabolitos de dichas sustancias en fluidos biológicos por no disponer de todos los patrones deuterados de los mismos, y no encontrarse todos los metabolitos existentes disponibles en las librerías o bibliotecas propias del software de los equipos analíticos.
Hemos analizado un total de 30 orinas con posible sospecha de haber consumido cannabinoides sintéticos.
Los equipos utilizados han sido:
Equipo de HPLC marca Thermo Scientific Dionex modelo Ultimate 3000 La Columna cromatográfica marca Thermo Scientific Accucore Phenyl Hexyl 100 x 2.1 mm, 2.6 µm (100 x 2,1mm) Los eluyentes A: Ammonium formate 2mM, 0.1 % HCOOH y B: Ammonium formate 2mM, MeOH/ACN 50/50, 0.1 % HCOOH, 1 % H2O.
Espectrómetro de masas de alta resolución marca Thermo Scientific y modelo Q Exactive.
El modo de trabajo es un ensayo de dato dependiente (FS-ddE). El modo de trabajo FS-ddE consiste en la utilización combinada de los modos de trabajo de Full scan (FS) y de masas/masas (PRM). Permite obtener toda la información de FS de los compuestos seleccionados y además la confirmación de los mismos mediante un espectro de masas-masas (PRM) que se puede cualificar mediante biblioteca o librería del software.
Los patrones utilizados son de la marca Cerilliant.
RESULTADOS
Análisis de muestras sólidas de Spice
A continuación se exponen los resultados de los análisis de ocho muestras recibidas como sospechosas y analizadas en el ITOXDEF (Figura 1).
Los resultados obtenidos a partir de las muestras fueron los siguientes:
Análisis toxicológico en orina de consumidores de Spice
Del total de 30 orinas de sujetos con posible sospecha de haber consumido CBS se detectaron 2 metabolitos:
UR-144 5-pentanoic acid en una de las orinas
4-hidroxi-pentil-JWH-018 en la otra orina (Figura 2).
El límite de detección se fijó en 20 ng/ml de cada compuesto en orina.
DISCUSIÓN
Los CBS son las NSP más consumidas entre jóvenes y adolescentes. Los informes de abuso y toxicidad están creciendo constantemente, a medida que aumenta el número de cannabinoides sintéticos desarrollados4.
A nivel mundial, los datos del World Drug Report 2017 (United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC) registran 739 NSP entre 2009 y 2016 (sólo en 2015 se registraron más de 500 NSP)3. Los CBS representan el 33 % del total de las NSP4. Entre 2008 y 2016, más de 240 diferentes cannabinoides sintéticos fueron reportados a UNODC por 65 estados miembros, con cifras anuales que muestran aumentos significativos en las sustancias informadas hasta 2014, mientras que las cifras de 2015 mostraron una ligero disminución a partir del 20143.
A nivel europeo, los cannabinoides sintéticos siguen representando el mayor grupo de sustancias nuevas vigiladas por el EMCDDA, European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, y su naturaleza química es cada vez más variada: desde 2008 se han detectado 179, de ellos 10 notificados en 20174. Los cannabinoides sintéticos fueron las nuevas sustancias psicoactivas aprehendidas con mayor frecuencia también en 2016, con poco más de 32000. Los cinco cannabinoides sintéticos más incautados en 2016 fueron MDMB-CHMICA, AB-CHMINACA, UR-144, 5F-AKB48 y AMB-FUBINACA8.
A nivel nacional, la última encuesta sobre alcohol y otras drogas en España (EDADES 2015/2016) para población entre 15 y 64 años arroja los siguientes datos: la prevalencia del consumo de Spice entre adultos de entre 15 y 64 años y durante los últimos doce meses es del 0,1 %, dato que contrasta con la prevalencia de alcohol (77,6 %) y cannabis natural (9,5 %). Si se trata de la prevalencia de consumo de Spice alguna vez en la vida el dato que se obtiene es de 0,8 % sobre un total del 3,5 % de consumo de NSP en la misma población8.
La última encuesta sobre uso de drogas en enseñanzas secundarias en España (ESTUDES 2016/2017) para edades entre 14 y 18 años, grupo más representativo para investigar la prevalencia del consumo de cannabinoides sintéticos, arroja los siguientes resultados: la prevalencia del consumo de Spice entre jóvenes de entre 14 y 18 años y durante los últimos 12 meses es de un 0,7 %, dato que contrasta con la alta prevalencia del alcohol (75,6 %) y del cannabis natural (26,3 %) durante el mismo periodo8. Si nos referimos a la prevalencia del consumo de Spice alguna vez en la vida, el porcentaje sube al 0,9 % para el mismo grupo de edad, sobre una prevalencia global del 4,5 % para todas las NSP8.
En España a nivel institucional y en el ámbito de las FAS, los CBS pertenecen a las NSP que deben ser objeto de la prevención y control de drogas de abuso según la Estrategia Nacional sobre Adicciones 2017-20249 y el Plan General de Prevención de Drogas de las FAS10, respectivamente. En el caso de las FAS, el Instituto de Toxicología de la Defensa (ITOXDEF) es el laboratorio de referencia para la confirmación de drogas de abuso.
Químicamente, los cannabinoides sintéticos y los cannabinoides tradicionales como el THC son muy diferentes. Mientras que el THC es un agonista parcial en el receptor CB1, los cannabinoides sintéticos son agonistas completos11. Exhiben una afinidad marcadamente mayor por los receptores CB. Como tal, los efectos de los cannabinoides sintéticos pueden ser mucho más potentes que el THC, lo que aumenta los efectos observados fisiológica y toxicológicamente11.
De los CBS identificados en las muestras sólidas analizadas destacan 5F-APICA (5-fluoro-APICA), también denominado STS-135 y, sobre todo, MDMD-CHMICA. Éste último está clasificado como un potente agonista completo del receptor CB1 y también se ha demostrado que puede ser agonista del receptor CB2. Su consumo es muy peligroso y se relaciona con numerosos casos de intoxicaciones agudas y de muertes11),(12. Aunque no se dispone de información específica sobre los posibles efectos del MDMB-CHMICA en el entorno social directo o en la sociedad en su conjunto, varios informes han indicado la posibilidad de que su consumo provoque actos de violencia y agresión. Además, la detección del MDMB-CHMICA en casos de sospecha de conducción bajo los efectos de determinadas sustancias apunta a la posibilidad de un riesgo mayor para la seguridad pública11),(12. El MDMB-CHMICA está disponible en el mercado de drogas de la Unión Europea desde 201412.
En cuanto al JWH-210 aislado en sólo una muestra, conviene tener en cuenta que los efectos adversos agudos del JWH-210 incluyen típicamente depresión del sistema nervioso central o crisis cerebrales, pero también signos de toxicidad simpaticomimética12. Se han informado náuseas en el 80 % de los casos y, por lo general, muestran un inicio repentino poco después de la inhalación, lo que sugiere un efecto nervioso central posiblemente mediado por los receptores CB111),(13. Los efectos cardiovasculares se informan en hasta el 80 % de los pacientes y pueden incluir no solo alteraciones en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, sino también cambios en el electrocardiograma (ECG)13),(14. JWH-210 como representante de un potente agonista del receptor CB1 confirma los informes previos sobre los efectos adversos de los CBS, pero muestra un patrón cuantitativo distinto de los síntomas, en comparación con otros CBS11.
Más interés tienen los CBS identificados en orina. El CBS UR-144 identificado en este trabajo ha sido incautado a nivel mundial desde 2012. UR-144 es un fármaco sintetizado inicialmente por Abbott Laboratories, que actúa como un agonista completo selectivo del receptor cannabinoide periférico CB1, pero con una afinidad mucho menor por el receptor CB2 psicoactivo14),(15. Ha ganado popularidad como una alternativa “legal” al cannabis clásico en países donde no se controló. A pesar de la amplia distribución de esta sustancia, los datos sobre sus efectos sobre el humano son escasos. Los efectos observados más comunes incluyen dificultad para hablar, pupilas dilatadas, reacción pupilar anormal y lenta, comportamiento alegre, mala coordinación y marcha inestable11),(14),(15. Menos frecuentemente observados fueron: verbosidad, pupilas mióticas, pérdida de conciencia, palidez o enrojecimiento facial, lipotimia, euforia, agitación, alucinaciones, ausencia de comunicación, temblor de manos, convulsiones, somnolencia, movimientos retardados, enrojecimiento conjuntival y taquicardia11),(14),(15.
Por su parte, JWH-018 o AM-678 es un analgésico químico de la familia de naftoilindol que actúa como agonista completo en los receptores cannabinoides CB1 y CB2, con cierta selectividad para CB216. JWH-018 es un agonista sintético CB1 y CB2 comercializado ilegalmente como productos llamados Spice o “mezcla de hierbas” por sus efectos psicoactivos que son mucho más altos que los producidos por el cannabis16. JWH-018 es un aminoalquilindol utilizado como ingrediente activo de productos que se venden como cannabis sustitutos15. Cuando se fuma, JWH-018 produce efectos cannabimiméticos en dosis inferiores a las dosis de Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) necesarias para producir efectos de fuerza similar (mayor potencia)11),(16. Muchos de los riesgos relacionados con el consumo de cannabis también están presentes en el caso de JWH-018, entre ellos complicaciones en pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares y desencadenantes de la psicosis aguda11),(16. El potencial de abuso y el potencial de dependencia parecen ser similares al cannabis. Una de las principales diferencias entre el cannabis y este CBS es la mayor toxicidad aguda de JWH-018. Debido a su acción agonística completa en el receptor CB1, los efectos secundarios de dosis más altas puede poner en peligro la vida. Esto se ve agravado por el hecho de que la dosificación es muy difícil debido a los cambios en el contenido de ingredientes activos en diferentes productos, diferentes lotes del mismo producto e incluso dentro de un paquete. En cuanto a la toxicidad crónica, los riesgos son muy difíciles de estimar sobre la base de los datos disponibles. Sin embargo, hay preocupaciones sobre posibles efectos cancerígenos10),(16.
Debido al gran número de nuevos CBS emergentes, es muy probable encontrar en el laboratorio toxicológico una sustancia desconocido en un producto a base de hierbas y que se sospeche que se trate de un nuevo CBS17. Sin embargo, la identificación de esta desconocida sustancia resultaría difícil sin estándares de referencia disponibles comercialmente, espectros de referencia, así como literatura e investigación relevante.17
Cualquier esfuerzo legal se complica por la falta de técnicas analíticas estandarizadas que pueden detectar CBS en productos herbales. El problema va más allá de la falta de métodos estandarizados. Los nuevos CBS no regulados de mayor toxicidad se integran y mezclan en productos de incienso a base de popurrí de hierbas.
Los estudios toxicológicos concentran importantes esfuerzos en la creación de nuevos métodos para la identificación y cuantificación de estos nuevos CBS usando una variedad de procedimientos analíticos en busca de técnicas más rápidas y confiables, (GC-MS, HPLC, DART-MS, TOF-MS, principalmente)18.
El análisis de identificación o confirmación de cannabioides sintéticos a partir de muestras sólidas precisa de una librería permanentemente actualizada que incorpore a los nuevos CBS legalmente controlados. Como el resto de drogas de abuso, el análisis de confirmación se basa en la cromatografía de gases con espectometría de masas.
CONCLUSIÓN
En el Instituto de Toxicología de Defensa se ha puesto en marcha un método analítico para la detección de cannabinoides sintéticos en orina, empleando como técnica analítica instrumental un equipo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) acoplada a espectrometría de masas de alta resolución (HRMS). Se considera que el método analítico ha sido desarrollado satisfactoriamente, dado que los datos obtenidos en los estudios realizados demuestran que el método es apto para su uso previsto.
En el futuro se podrán analizar también los CBS en líquidos biológicos como son pelo y saliva, con las ventajas siguientes: disminuye tiempo de análisis, es más sensible y más exacto, y es menos invasivo.
