ANTÍGENOS DE SUPERFICIE INACTIVADOS DEL VIRUS DE LA GRIPE, HEMAGLUTININA Y NEURAMINIDASA (FLUCELVAX TETRA ^®)^1-3

Flucelvax Tetra^® contiene antígenos de superficie del virus de la gripe (hemaglutinina y neuraminidasa) inactivados y preparados en cultivos celulares, de 4 cepas diferentes (dos subtipos A y dos de tipo B). A través de su mecanismo de acción proporciona inmunización activa contra el virus de la gripe por inducción de la inmunización humoral con anticuerpos contra las hemaglutininas. Se ha aprobado su indicación en la profilaxis de la gripe en adultos y niños a partir de 9 años de edad. Su eficacia, inmunogenicidad y seguridad se ha llevado a cabo a través de dos ensayos clínicos de fase III de no inferioridad, aleatorizados, doble ciego y controlados con la vacuna trivalente 1:1. Uno de ellos fue realizado en adultos mayores de 18 años (n=2680) y el otro en niños entre 4-17 años (n=2333).

Ambos ensayos mostraron no inferioridad en la producción de respuesta inmune en personas vacunadas resultando similar a la producida por la vacuna trivalente (comparador) pero con el beneficio añadido de proteger potencialmente frente a ambos serotipos B.

Los efectos adversos más frecuentes fueron dolor en el sitio de inyección, cefalea, fatiga, mialgia, eritema e induración, siendo similares a la vacuna trivalente. El uso de Flucelvax Tetra^® debe realizarse de acuerdo a los calendarios de vacunación oficiales.

APALUTAMIDA (ERLEADA ^®)^4-7

Apalutamida es un inhibidor selectivo de los receptores androgénicos que se une directamente al ligando específico del receptor de andrógenos. La indicación aprobada es el tratamiento de varones adultos con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, con riesgo de desarrollar metástasis.

En los ensayos clínicos ha mostrado que retrasa la aparición de metástasis. En el ensayo clínico pivotal, fase III, doble ciego, controlado con placebo se aleatorizó 2:1 a recibir apalutamida (240 mg/día) o placebo. En el análisis intermedio (una vez habían ocurrido 378 eventos, la mediana de “supervivencia libre de metástasis” fue de 40,5 meses en el grupo apalutamida versus 16,2 meses en el grupo placebo, siendo la hazard ratio para metástasis o muerte de 0,28 (IC 95 %: 0.23-0.35; p < 0.001) a favor del grupo experimental. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron fatiga, hipotiroidismo, erupción cutánea, pérdida de peso, artralgias, caídas y fracturas. La presentación autorizada son comprimidos de 60 mg.

BRIGATINIB (ALUNBRIG ^®)^8-12

Brigatinib es un inhibidor de la tirosinquinasa que inhibe la autofosforilación de la “quinasa del linfoma anaplásico (ALK)”.En los ensayos clínicos ha mostrado que produce respuesta antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico positivo a ALK previamente tratados con crizotinib, con una tasa de respuesta objetiva de 56 %. En un ensayo clínico fase III, abierto, se aleatorizó 1:1 pacientes con ALK positivos a recibir brigatinib 180 mg/día o crizotinib 250 mg/12 h, valorando “superviviencia libre de progresión” por un comité independiente ciego, observándose un 67 % (IC 95 % 56 %-75 %) de supervivencia libre de progresión a los 12 meses en el grupo experimental frente al 43 % (IC 95 %: 32 %-53 %) en el grupo control.La indicación aprobada es el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la ALK previamente tratados con crizotinib. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron hiperglucemia, anemia, incremento CPK, náuseas, incremento de lipasa, disminución en el recuento de linfocitos, incremento de AST y ALT, diarrea, incremento de amilasa, fatiga, tos, dolor de cabeza, incremento de fosfatasa alcalina, hipofosfatemia, incremento de APTT, vómitos, disnea, hipertensión, mialgia, neuropatía periférica, entre otros. La presentación son comprimidos de 30 mg, 90 mg y 180 mg.

DAMOCTOCOG ALFA PEGOL (JIVI ^®)^8,13

Damactocog alfa pegol, es un factor VIII humano recombinante, que repone el factor VIII de coagulación necesario para una hemostasia efectiva. Este principio activo fue designado como medicamento huérfano en febrero de 2011. La indicación aprobada es la profilaxis y tratamiento de sangrado en pacientes mayores de 12 años con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) previamente tratados.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes adultos y pediátricos con hemofilia A, ha msotrado que previene y controla el sangrado cuando se usa a demanda y durante procedimientos quirúrgicos.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron hipersensibilidad, insomnio, dolor de cabeza, mareos, tos, dolor abdominal, náuseas, vómitos, eritema, reacciones en el lugar de la infusión y pirexia entre otros. La presentación disponible será inyectables (polvo y solvente para solución) de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI y 3000 UI.

DORAVIRINA (PIFELTRO ^®)^8,14,15

Doravirina es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no-nucleósido que inhibe la replicación del VIH-1 por inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa del VIH-1. La indicación aprobada, es en combinación con otros medicamentos antrirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos sin evidencia presente o pasada de resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1. En los ensayos clínicos ha mostrado que consigue una respuesta antirretroviral potente con un régimen de un único comprimido al día. El ensayo clínico pivotal “DRIVE-FORWARD” en el que se basa la autorización, no ha mostrando inferioridad respecto al comparador “darunavir/ritonavir”

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas y dolor de cabeza. La mayor ventaja de doravirina respecto a darunavir/ritonavir en lo relativo a acontecimientos adversos fue su mejor perfil sobre el nivel de lípidos.La presentación son comprimidos recubiertos con película de 100 mg.

DORAVIRINA, LAMIVUDINA, TENOFOVIR DISOPROXILO (DELSTRIGO ^®)^8,16,17

La combinación a dosis fija de los principios activos: doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo están indicados para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana-1 en adultos sin evidencia presente o pasada de resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos, lamivudina o tenofovir.

Doravirina es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no-nucleósido. Lamivudina y tenofovir disoproxilo son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Después de su fosforilación, son incorporados a la cadena ADN viral, dando lugar a la terminación de la cadena.

En los ensayos clínicos ha mostrado que consigue respuesta antirretroviral potente en un régimen de un único comprimido al día. DRIVE-AHEAD fue el ensayo clínico pivotal en el que se basa la autorización de esta combinación de principios activos. El objetivo del estudio fue “no inferioridad” al compararse con el régimen efavirenz/tenofovir disoproxilo/emtricitabina.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas y dolor de cabeza. Mareos y trastornos del sueño fueron menos frecuentes con diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo experimental. También señalar que en el grupo con efavirenz (comparador) los niveles de colesterol aumentaron, sin embargo en el grupo con doravirina (experimental) los niveles de colesterol disminuyeron. Debe evitarse la coadministración de doravirina junto a fármacos inductores del citocromo P450 3A, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de doravirina.

La presentación disponible son comprimidos recubiertos con película 100 mg/300 mg/245 mg.

GALCANEZUMAB (EMGALITY ^®)^8,18-20

Galcanezumab es un analgésico (anticuerpo monoclonal) que actúa por unión al neuropéptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).La indicación aprobada es la profilaxis de la migraña en adultos que tienen al menos 4 dias de migraña al mes.Los ensayos clínicos han mostrado que reduce el número de días de migraña al mes. En el ensayo clínico pivotal, en el que 858 pacientes recibieron placebo o galcanezumab a dosis de 120 mg o 240 mg (2:1:1), las diferencias fueron estadísticamente significativas al comparar placebo versus las distintas dosis de galcanezumab respecto a la disminución de días con migraña, con los siguientes resultados: reducción de 4,7 días al mes de crisis de migraña con la dosis de 120 mg, reducción de 4,6 días al mes de crisis de migraña con la dosis de 240 mg y reducción de 2,8 días al mes de la misma variable con placebo. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor, reacciones en el lugar de inyección, vértigo y estreñimiento. La presentación autorizada son viales para inyección de 120 mg.

GLICOPIRRONIO/FORMOTEROL FUMARATO DIHIDRATO (BEVESPI AEROSPHERE ^®)^1,21,22

Bevespi Aerosphere^® es una combinación a dosis fija de un agonista beta 2 de larga duración (formoterol fumarato dihidrato) y un antagonista muscarínico de larga duración (glicopirronio).Ambos principios activos actúan relajando el músculo liso bronquial produciendo broncodilatación. Estará disponible como suspensión para inhalación (7,2 microgramos / 5,0 microgramos). Se ha aprobado su indicación en el tratamiento de mantenimiento broncodilatador para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .La eficacia y seguridad de Bevespi Aerosphere^® se ha estudiado a través de un estudio de fase III (PINNACLE-4), doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Se establecieron 4 brazos de tratamiento: formoterol fumarato/glipirronio (18 / 9.6 µg), glicopirronio 18 µg, formoterol fumarato 9.6 µg, o placebo , administrados dos veces al día durante 24 semanas. La variable principal es la FEV1 en la semana 24, además de otras variables de la función pulmonar, variables relativas a síntomas y calidad de vida, así como de seguridad. Se incluyeron n=1740, de edad promedio 64.2 años, 74.1 % hombres y 40.2 % asiáticos).La combinación formoterol fumarato/glipirronio mejoró significativamente la predosis matutina a través del FEV1 en la semana 24 versus placebo o cada uno de los principios activos por separado (diferencias medias de mínimos cuadrados: 165, 59 y 72 ml, respectivamente; todas p <0,0001). Además mostrar alivio de síntomas como la disnea, las sibilancias y la tos en pacientes con EPOC. En relación al perfil de seguridad se observó con mayor frecuencia los siguientes efectos adversos: cefalea, náuseas, calambres y mareos.

MACIMORELINA (MACIMORELIN AETERNA ZENTARIS^®)^4,23,24

El principio activo es la macimorelina, un péptido mimético con actividad secretora de la hormona del crecimiento, similar a la grelina. La macimorelina estimula la liberación de hormona del crecimiento a través de la activación de los receptores que producen la secreción de dicha hormona presentes en pituitaria e hipotálamo. Macimorelin es un producto de exclusivo uso diagnóstico en la deficiencia de la hormona de crecimiento en adultos (indicación en la que ha recibido la autorización).

Su capacidad para la confirmación diagnóstica de la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos se ha estudiado a través de ensayos clínicos de fase III y comparando con el referencia (test de tolerancia a insulina), obteniéndose una elevada sensibilidad del test (S=82 %), así como una alta especificidad (E=92 %). Se comercializará como gránulos para solución oral. Es este test diagnóstico resulta de fundamental interés en aquellos pacientes en los que por riesgo de hipoglucemia el test de referencia de tolerancia a la insulina esté contraindicado. Además añade una nueva vía de administración muy ventajosa en la mayoría de los casos.En relación a la seguridad los efectos adversos descritos con mayor frecuencia fueron disgeusia, mareos, cefalea, fatiga, sensación de calor, náuseas y diarreas.

MEROPENEM / VABORBACTAM (VABOMERE^®)^8,25-27

Se trata de un antibiótico cuya importancia es ofrecer una alternativa al tratamiento de infecciones severas por microorganismo gram negativos resistentes. Es una combinación a dosis fija de dos principios activos, meropenem y vaborbactam, estará disponible como polvo para concentrado para solución para infusión (1g/1g). Meropenem es un antibiótico beta-lactámico conocido (carbapenems) que actúa inhibiendo la formación de peptidoglicano, un componente importante de la pared bacteriana. Vaborbactam es un inhibidor de betalactamasas de una clase nueva (boronatos cíclicos), que actúa sobre las de clase A y clase C, evitando la hidrólisis de meropenem.

Se ha aprobado su indicación en el tratamiento de múltiples infecciones en el adulto y que comprenden las infecciones complicadas intra-abdominal y del tracto urinario (ITU) (incluyendo pielonefritis); la neumonía adquirida en el hospital (incluyendo neumonía asociada a ventilador), así como la bacteriemia que ocurre o se sospecha en asociación con las infecciones mencionadas. Indicado también en el tratamiento de infecciones debidas a organismos aerobios Gram-negativos en adultos con opciones limitadas de tratamiento, aunque en esta última indicación se ha de consultar previamente a un facultativo en enfermedades infecciosas.

Su eficacia y seguridad fue evaluada en un ensayo clínico (TANGO I) de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y multinacional (60 hospitales de 17 países de diferentes continentes EE.UU., Asia, América del Sur y Europa, siendo España país participante) y estratificado por tipo de infección y región geográfica. Se incluyeron 545 adultos con diagnóstico de ITU complicada, incluidos aquellos con pielonefritis. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a los brazos de tratamiento meropenem-vaborbactam (2g/2g en infusión de 3horas) con una n=274 o a piperacilina-tazobactam (4g/0.5g en 30min) con una n=276, ambos cada 8 horas. Tras, al menos 15 dosis, si los pacientes cumplían criterios pre-especificados de mejora, finalizaban tratamiento oral con levofloxacino hasta 10 días.

La variable principal de eficacia para la FDA fue el “éxito total” al final del tratamiento intravenoso (cura clínica o erradicación microbiológica) sin embargo para la EMA, fue la erradicación microbiana en 2 poblaciones. El margen de no inferioridad pre-especificado fue de -15 %. Según la variable de la FDA, el éxito total ocurrió en 189 de 192 (98.4 %) con meropenem-vaborbactam frente a 171 de 182 (94.0 %) con piperacilina-tazobactam (diferencia, 4.5 % [IC del 95 %, 0.7 % a 9.1 %] p <.001 para no inferioridad). Para la variable principal de la EMA, la erradicación microbiana en la población ITT microbiológicamente modificada ocurrió en 128 de 192 (66.7 %) con meropenem-vaborbactam versus 105 de 182 (57.7 %) con piperacilina-tazobactam (diferencia, 9.0 % [95 % CI, -0.9 % a 18.7 %]; p <.001 para no inferioridad); la erradicación microbiana en la población microbiológica evaluable ocurrió en 118 de 178 (66.3 %) frente a 102 de 169 (60.4 %) (diferencia, 5.9 % [95 % CI, -4.2 % a 16.0 %]; p <.001 para no inferioridad).

Se concluyó que en pacientes con ITU complicada (incluye pielonefritis aguda) meropenem-vaborbactam frente a piperacilina-tazobactam mostró la no inferioridad y por tanto su actividad antibacteriana, no obstante se necesitan más estudios para definir el espectro microbiológico de esta combinación.

Los efectos adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza, diarrea, náuseas y flebitis en el lugar de la infusión. No obstante está asociado con riesgos graves, como convulsiones y reacciones alérgicas, por tanto no debe usarse en pacientes con antecedentes anafilaxia con beta-lactámicos.

LANADELUMAB (TAKHZYRO ^®)^1,28,29

Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad proteolítica de la calicreína plasmática. El incremento de la actividad plasmática de calicreína da lugar a crisis de angioedema en pacientes con angioedema hereditario a través de la proteolisis de cininógeno de alto peso molecular y bradicinina. Lanadelumab controla la actividad plasmática de calicreína y por tanto limita la formación de bradiquinina en pacientes con angioedema hereditario.

La indicación aprobada es la prevención rutinaria de crisis recurrentes de angioedema hereditario en pacientes con 12 años de edad y mayores.

En los ensayos clínicos lanadelumab ha mostrado su capacidad para reducir las crisis de angioedema hereditario en comparación con el grupo placebo. El ensayo pivotal aleatoriza 2:1 tratamiento experimental versus placebo; dentro del grupo experimental se aleatoriza 1:1:1 a las siguientes pautas posológicas (150 mg cada 4 semanas; 300 mg cada 4 semanas y 300 mg cada 2 semanas), obteniendo una diferencia de riesgo de -1.49 (IC 95 %: -1.90 a -1.08; p < 0.001); -1.44 (IC 95 %: -1.84 a -1.04; p < 0 .001); y -1.71 (IC 95 %: -2.09 -1.33p < 0.001) respectivamente.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron reacciones en el lugar de la inyección (dolor, eritema y hematoma), siendo la mayoría leves.

La presentación autorizada es solución para inyección subcutánea 300 mg.

MEXILETINA (NAMUSCLA ^®)^1,30-32

Mexiletina reduce la hiperexcitabilidad del músculo esquelético por bloqueo de los canales de sodio.

La indicación aprobada es el tratamiento sintomático de miotonía en pacientes adultos con trastornos miotónicos no distróficos. En los ensayos clínicos ha mostrado su capacidad para reducir la rigidez muscular y mejorar la calidad de vida en pacientes con trastornos miotónicos no distróficos (alteraciones de los canales de sodio o cloro).Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor abdominal, vértigo e insomnio. También se han descrito arritmias y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos.La presentación autorizada son cápsulas de 167 mg.

MOGAMULIZUMAB (POTELIGEO ^® )^8,33,34

Mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al receptor de quimioquinas CC tipo 4 (CCR4) que se expresa en la superficie de células tumorales del linfoma cutáneo de células T, una forma rara de linfoma no Hodking y que sus entidades más frecuentes son la Micosis Fungoide (MF) o el Síndrome de Sézary (SS).Su mecanismo de acción elimina las células diana descritas.

Se ha aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con MF o SS que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. El CHMP de la EMA ha emitido la autorización de comercialización en el mes de septiembre apenas un mes después de que lo hiciera la agencia americana (FDA). Su seguridad y eficacia se basó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto en pacientes con MF activa o SS después de al menos una terapia sistémica previa. Los pacientes estudiados tuvieron una mediana de 3 terapias previas. Se aleatorizaron 372 pacientes (44 % con SS) a mogamulizumab o vorinostat.En este ensayo se observó que la supervivencia libre de progresión (SPL) fue más larga en el brazo de mogamulizumab, resultando estadísticamente significativo y por tanto mejorando la supervivencia. La mediana de la SLP estimada fue de 7,6 meses (IC 95 %: 5,6 - 10,2) para los pacientes tratados con mogamulizumab en comparación con 3,1 meses (IC 95 %: 2,8 - 4,0) en el brazo de vorinostat (cociente de riesgo 0,53; IC 95 %: 0,41- 0,69). La tasa de respuesta global confirmada fue del 28 % y 5 %, respectivamente (p <0,001). Los efectos adversos informados con mayor frecuencia (≥20 %): rash, infecciones (principalmente del tracto respiratorio y en un 16 % de los pacientes), reacciones relacionadas con la perfusión, cefalea, fatiga, edema periférico, pirexia, trastornos gastrointestinales (como estreñimiento, diarrea, náuseas y estomatitis).La información de prescripción incluye advertencias para complicaciones autoinmunes y complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, incluida la enfermedad de injerto contra huésped severa y refractaria.

Mogamulizumab debe ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de tratamientos oncológicos, estará disponible como concentrado para solución para infusión (4 mg/ml) y la dosis recomendada será de 1 mg/kg, administrada en una perfusión de al menos 60 minutos en los días 1, 8, 15 y 22 del primer ciclo de 28 días, luego en los días 1 y 15 de los ciclos posteriores de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

PACLITAXEL (APEALEA ^®)^8,35-39

Paclitaxel es un agente antineoplásico que pertenece al grupo de los “taxanos”. Su mecanismo de acción es el bloqueo del estadio de la división celular en la que el esqueleto interno celular altera su configuración permitiendo la división celular; manteniendo esta estructura intacta las células no pueden dividirse y mueren.

La indicación aprobada es junto a carboplatino para el tratamiento de adultos en primera recaída de cáncer de ovario epitelial, cáncer peritoneal primario y cáncer de trompas de Falopio sensibles a platino.

En los ensayos clínicos ha mostrado que en combinación con carboplatino mejora la supervivencia libre de progresión. El ensayo pivotal, fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico, incluyó 789 pacientes en total, se diseñó para comparar la eficacia y la seguridad entre Apealea^® versus Taxol^®, que también es un producto basado en paclitaxel, ambos productos se administraron en combinación con carboplatino.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron neutropenia, trastornos gastrointestinales, neuropatía periférica, artralgia y mialgia, y reacciones en el lugar de la infusión.

La presentación es polvo para solución intravenosa (60 mg).

En 2006, este medicamento fue designado como medicamento huérfano para las indicaciones señaladas con anterioridad basándose en una prevalencia de enfermedad menor de 5/10.000 mujeres en la Unión Europea. La situación en los últimos años se ha modificado, aumentando la prevalencia hasta 17/10.000 en un estudio en los países nórdicos, motivo por el cual el medicamento ha abandonado su condición de “medicamento huérfano”.

Paclitaxel es un principio activo hidrófobo con escasa solubilidad en agua (0,3-0,5 mg / ml), por esta razón se formula habitualmente en una mezcla de Cremophor^® EL y alcohol deshidratado (1:1, v/v) (Taxol^®). Sin embargo, este vehículo ha sido responsable de reacciones adversas graves con implicaciones clínicas. Existe en nuestro mercado una formulación libre de Cremophor® basada en nanopartículas de paclitaxel unida a albúmina (Abraxane^®) que posee ciertas ventajas como mayor concentración plasmática y menores tiempos de infusión. Apealea^® tiene la ventaja de ser una formulación libre de Cremophor^® y también de albúmina, que combinado con la tecnología de excipientes XR17, mejora el perfil de seguridad del medicamento.

PEGFILGRASTIM (FULPHILA ^® ; PELMEG ^® ; ZIEXTENZO ^® )^8,40-47

Fulphila^®, Pelmeg^® y Ziextenzo^® son tres medicamentos biosimilares, que han recibido la autorización de comercialización por parte de la EMA. Todos ellos presentan un alto grado de similitud con el producto de referencia Neulasta^® que fue autorizado en la UE el 22 de agosto 2002 y cuya patente ha expirado en 2017. Su autorización es para la indicación de la reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes adultos con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos). Ejercen su acción estimulando la médula ósea e incrementando el número de neutrófilos para hacer frente a la infección. La presentación de pegfilgastrim 6 mg solución es común a los tres medicamentos biosimilares.

El desarrollo de los medicamentos biosimilares es complejo y requiere de la realización de estudios exhaustivos en los que se compara el candidato a biosimilar y el producto original de referencia: inicialmente se estudia las características del medicamento referencia y se procede al desarrollo del biosimilar (proceso complejo en el que se implanta ADN en células vivas pata par instrucciones genéticas, creándose un nuevo clon que produzca la proteína de interés (medicamento biosimilar); Se crean varios clones y se selecciona el clon más similar al medicamento de referencia y se estudia en profundidad el posible impacto de sus diferencias. Se procede al proceso de fabricación, con implementación de medidas que mejoran el nivel de similitud entre el biosimilar y el referencia. Tras esta fase, se inician los estudios pre-clínicos de toxicidad, PK, PD y de inmunogenicidad en animales, evaluando la caracterización estructural y funcional. Finalmente, comienza la investigación en seres humanos, a través de ensayos clínicos, fundamentalmente de fase 1 y fase 2, en el primero los voluntarios pueden ser sanos o pacientes y se evalúan fundamentalmente aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. En los ensayos de fase 2 el número de pacientes es mayor y se analiza más específicamente la eficacia, seguridad e inmunogenicidad comparando con el medicamento de referencia. En esos estudios se muestra que son comparables en términos de eficacia, seguridad y calidad.

Fulphila^® se ha estudiado con el nombre de MYL-1401H, en la bibliografía asociada se incluyen detalles de los ensayos clínicos de fase I en voluntarios sanos y de fase III en pacientes con cáncer de mama y en tratamiento con quimioterapia en adyuvancia y neoadyuvancia. Tras el proceso de evaluación se ha concluido que Fulphila^® es similar a Neulasta^®, en términos farmacocinéticos y farmacodinámicos,de eficacia e inmunogenicidad, así como en seguridad.

Pelmeg^® (B12019) pertenece al desarrollador de biosimilares español Cinfa Biotech. El programa de desarrollo clínico incluyó dos estudios, que confirmaron la similitud analítica y biofuncional de Pelmeg^® y Neulasta^® a través de estudios clínicos altamente sensibles, los detalles se pueden consultar en el informe de evaluación de la EMA, incluído en la bibliografía.Para Ziextenzo^® (LA-EP2006) aún no ha sido publicado el informe de evaluación ( EPAR) por parte de la EMA, no obstante los estudios que han dado lugar a su comercialización se incluyen en la bibliografía (un ensayo de fase I y dos ensayos de fase III).

TRASTUZUMAB (OGIVRI ^®)^1,48,49

Se trata de un medicamento biosimilar, el principio activo trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificida a HER2 llevando a la inhibición de la proliferación de células tumorales que sobreexpresan HER2.Ogivri^® es altamente similar al producto de referencia Herceptin^® que se autorizó en el año 2000. Los datos disponibles muestran que Ogivri^® tiene calidad, eficacia y seguridad comparable a la de Herceptin^®.Las indicaciones aprobadas son a) cáncer de mama (tanto metastásico como precoz) con receptores HER2 positivos y b) cáncer gástrico metastásico con receptores HER2 positivos. En un ensayo clínico de equivalencia terapéutica, doble ciego, aleaorizado de grupos paralelos, fase III se comparó la respuesta de “trastuzumab biosimilar junto a taxano” versus “trastuzumab comercializado junto a taxano” en pacientes con cáncer de mama mestastásico y receptores HER2 positivos. Un total de 500 pacientes fueron aleatorizados a recibir el tratamiento experimental versus el tratamiento control. La varible principal del estudio fue porcentaje de respuesta total a las 24 semanas de tratamiento, debiendo estar el IC 90 % del cociente biosimilar/trastuzumab entre 0,81-1,24 y el IC 95 % de la diferencia biosimilar-trastuzumab no superar ± 15 %, siendo así y por tanto se consideraron equivalentes terapéuticos. En el seguimiento en la semana 48 no hubo diferencias significativas respecto a progresión tumoral ni supervivencia libre de progresión.

El acontecimiento adverso más común fue la neutropenia en ambos grupos (57,5 % vs 53,3 %), seguidos de neuropatía periférica (23,1 % vs 24,8 %) y diarrea (20,6 % vs 20,7 %) con cifras similares en ambos grupos.En ambas indicaciones señaladas los condicionantes para su uso pueden consultarse en la ficha técnica del medicamento.

VACUNA VIVA ATENUADA TETRAVALENTE DEL DENGUE (DENGVAXIA ^® )^1,50,51

Dengvaxia^® es la primera vacuna contra el dengue. Se trata de una vacuna quimérica tetravalente atenuada viva fabricada con tecnología de ADN recombinante mediante el reemplazo de genes estructurales PrM (premembrana) y E (envoltura) de cepa 17D de la vacuna de la fiebre amarilla atenuada con cuatro de los cinco serotipos de dengue (1, 2, 3 y 4). Su mecanismo de acción se produce cuando tras su administración los virus se replican localmente e inducen anticuerpos neutralizantes y respuesta inmune celular contra los cuatro serotipos mencionados del virus del dengue. Se ha aprobado su indicación en la prevención de la enfermedad de dengue causada por los serotipos 1, 2, 3 y 4 del virus del dengue en personas de 9 a 45 años infectadas previamente por el virus del dengue y que vivan en áreas endémicas. Su eficacia y seguridad fue evaluada principalmente en dos ensayos clínicos de Fase III (CYD14 y CYD15), aleatorizado en una proporción de 2:1 a la vacuna y al placebo que incluyeron alrededor de 35.000 participantes de 2 a 16 años: las edades en la primera vacunación fueron de 2 a 14 años en CYD14, y de 9 a 16 años en CYD15. La eficacia confirmada de la vacuna agrupada en ambos ensayos fue del 59,2 % en el año siguiente . Durante este período inicial, la eficacia de la vacuna contra el dengue grave fue del 79,1 %. La eficacia varió según el serotipo: resultando mayor contra los serotipos 3 y 4 (71,6 % y 76.9 %, respectivamente) que para los serotipos 1 y 2 (54,7 % y 43,0 %). La eficacia también varió según la edad al momento de la vacunación y el estado de anticuerpos anti-dengue al inicio del estudio (exposición previa al dengue antes de la vacunación). Se concluyó que esta vacuna ofrece protección frente a la infección sintomática del dengue, incluyendo las formas graves de la enfermedad, en personas previamente infectadas por el virus del dengue.La reacciones adversas observadas con mayor frecuencia cefalea, dolor en el sitio de inyección, malestar, mialgia, astenia y fiebre. El uso de Dengvaxia^® debe hacerse de acuerdo a las recomendaciones de vacunación oficiales.

VORETIGENE NEPARVOVEC CONCENTRADO (5 X 10¹² GENOMAS VECTOR/ML) Y SOLVENTE PARA SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN (LUXTURNA ^® )^8,52,53,54

Luxturna^® es la primera terapia génica para tratar una enfermedad hereditaria de la retina, indicado para niños y adultos con pérdida de visión debido a mutaciones en las dos copias del gen RPE65 y suficientes células de la retina viables.El principio activo es voretigene neparvovec, un vector de transferencia genética que actúa reemplazando el gen mutado en las células retinales. Se trata de un medicamento de terapias avanzadas (terapia génica), que fue designado como medicamento huérfano febrero de 2012, y que en septiembre de este año (2018) el comité de medicamentos de uso humano (CHMP) con el asesoramiento del comité de terapias avanzadas (CAT), ambos de la agencia europea del medicamento (EMA), han procedido a emitir la autorización inicial de su comercialización, siendo aprobado en su indicación para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con pérdida de visión por distrofia retiniana hereditaria causada por mutaciones bialélicas en el gen RPE65 confirmadas y que tienen suficientes células retinales viables. Luxturna^® estará disponible como concentrado (5 × 10¹² genomas vector/ml) y solvente para solución para inyección. Destacar que todos los medicamentos de terapia avanzada están sujetos a un proceso centralizado de comercialización, que es ejecutado por la EMA.

Su eficacia y seguridad fue estudiada en un ensayo clínico fase 3, abierto, aleatorizado y controlado con n=29 y realizado en 2 centros de EE.UU. Los criterios de inclusión contemplaron a aquellos pacientes de 3 años o más, con diagnóstico confirmado de mutaciones bialélicas de RPE65,suficiente retina viable y capacidad para realizar pruebas estandarizadas de movilidad multiluminancia (MLMT), y además que presentasen una agudeza visual corregida de 20/60 o inferior, o un campo visual de menos de 20 grados en cualquiera de los cuadrantes. Se procedió a una aleatorización por bloques en una proporción 2:1 (intervención con voretigene neparvovec (n = 20) : control(n = 9)), se estratificó por edad (<10 años y ≥10 años) y la prueba de movilidad de base (≥125 lux versus <125 lux). La intervención consistió en una inyección subretiniana bilateral de 1.5 × 1011 genomas vectoriales de voretigene neparvovec en 0.3 ml de volumen total.La variable principal de eficacia fue el cambio en el rendimiento de MLMT tras 1 año, midiendo la visión funcional a niveles de luz específicos. La puntuación media del cambio MLMT bilateral fue de 1.8 (SD 1.1) en el grupo de intervención versus 0.2 (1.0) en el grupo control (diferencia de 1.6, IC del 95 % 0.72 - 2.41, p = 0.0013). Destaca que dentro del grupo de intervención 13 de los 20 (65 %) obtuvieron en el MLMT el nivel de luminancia más bajo probado (1 lux), lo que demuestra la mejora máxima posible. En cuanto a la seguridad, aunque se notificaron eventos adversos graves no se relacionaron con la intervención si no con problemas clínicos de base. La mayoría de los eventos oculares fueron de intensidad leve, siendo los más frecuentes: hiperemia conjuntival, cataratas e incremento de la presión intraocular.Por lo que se concluyó que el reemplazo genético a través de voretigene neparvovec mejora la visión funcional en la distrofia retiniana hereditaria mediada por RPE65 en pacientes previamente no tratados. Luxturna^® debe ser administrado por un cirujano de retina con experiencia en cirugía macular.