Introducción

El tumor hepático primario (THP) es el sexto tipo de cáncer más diagnosticado a nivel mundial y el tercero con mayor mortalidad. Al igual que otros tipos de cáncer gastrointestinal, la incidencia es 2-3 veces mayor en hombres y predomina en zonas geográficas en vías de desarrollo ^1,2.

Los carcinomas hepatocelulares (CHC) representan el mayor subtipo histológico de THP y se han atribuido a la infección crónica por el virus de la hepatitis C o B (VHB o VHC), la exposición a aflatoxinas, el alcoholismo, la obesidad, la diabetes tipo II y el tabaquismo³. Diferentes estudios confirman que el daño crónico causado por estos factores da lugar a una cirrosis que evoluciona a CHC en el 1-8% de los pacientes cada año^{4 5-6}. Asimismo, los colangiocarcinomas intrahepáticos, otro subtipo histológico minoritario de THP, se han asociado a diferentes patologías como la colangitis esclerosante primaria, las enfermedades hepáticas fibroquísticas, las infecciones parasitarias como las producidas por Opistorchis viverrini y la litiasis biliar⁷. Por otro lado, los tumores hepáticos secundarios (THS) corresponden a las metástasis hepáticas, principalmente procedentes del cáncer de colon, recto, pulmón y mama⁸. En el caso del cáncer colorrectal, un tercio de los pacientes presentan metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico y la mitad restante las desarrolla en el curso de la enfermedad, siendo el fallo hepático producido por estas lesiones la principal causa de muerte⁹.

La detección temprana de estos tumores sigue representando hoy en día un reto. En los países de Occidente, únicamente el 5-10% de los pacientes con CHC son diagnosticados en la etapa más temprana de la enfermedad (estadio BCLC 0). La gran mayoría son diagnosticados en etapas más avanzadas¹⁰.

Existe un consenso generalizado que busca tratar los THP y THS principalmente mediante resección quirúrgica. Esto es posible en lesiones aisladas y de pequeño tamaño, como los CHC de estadios BCLC 0 y A. No obstante, esta opción puede estar limitada por la edad, el estado general, la presencia de comorbilidades o de estructuras anatómicas críticas adyacentes en el paciente y por una dimensión demasiado extensa de la lesión hepática. En estos casos no resecables se emplean terapias alternativas más localizadas como la ablación por radiofrecuencia o microondas, la embolización o quimioembolización transarterial (TAE o TACE) y la radioterapia. Incluso se recurre a terapias sistémicas mediante inhibidores multiquinasas como Sorafenib, Regorafenib, Lenvatinib o Cabozantinib^{10 11 12-13}.

Otro tipo de terapia localizada es la radioembolización transarterial (TARE) con microesferas de resina o de vidrio cargadas con Ytrio-90. Esta técnica emplea la diferente vascularización de los tumores hepáticos, arterial en el tejido tumoral y portal en el tejido hepático sano, para llevar a cabo un tipo especial de braquiterapia. Como consecuencia, se produce daño del tejido hepático tumoral con mínima afectación del tejido sano¹⁴. En el caso de las microesferas de resina cargadas con Ytrio-90 (⁹⁰Y-MER), la actividad requerida para el tratamiento de la lesión tumoral puede ser calculada de distintas formas. El método empírico, actualmente relegado; el método de la superficie corporal, más empleado; y el método de partición, más realista. En este último método, la distribución de las partículas no se considera uniforme sino dependiente de las características del paciente y requiere cuantificación previa de la comunicación hepato-pulmonar, de la carga tumoral y de los volúmenes hepático y tumoral¹⁴.

Existen diferentes situaciones que contraindican el tratamiento de tumores hepáticos mediante TARE. Entre ellas se encuentran el tratamiento previo con radioterapia, la presencia de ascitis o de insuficiencia hepática, la existencia de una comunicación hepato-pulmonar significativa o la presencia de anomalías de vascularización no embolizables que puedan producir un reflujo de sangre arterial hepática a otros órganos¹². Por ello, es necesario el análisis previo de la vascularización hepática mediante arteriografía hepática y la simulación de la distribución de las ⁹⁰Y-MER mediante gammagrafía con macroagregados de albúmina marcados con ^99mTc para la preparación y planificación del paciente, lo que requiere la coordinación de un equipo sanitario multidisciplinar¹⁴.

En este trabajo se estudian las características basales, demográficas y clínicas, así como la supervivencia global de los pacientes sometidos a TARE mediante ⁹⁰Y-MER para el tratamiento de tumores hepáticos no resecables en el Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo, entre febrero de 2016 y febrero de 2020, de 27 pacientes con THP y THS sometidos a TARE mediante ⁹⁰Y-MER (SIR-Spheres®, SIRTEX Medical, Sídney, Australia) en el Hospital Clínico Universitario de Valencia. El seguimiento de los pacientes fue de 18 meses. La recopilación de los datos se llevó a cabo a través de los registros electrónicos de la Unidad de Radiofarmacia y del sistema de información clínico-asistencial Orion Clinic.

Las características basales observadas para cada paciente fueron el sexo, la edad, el estado funcional según la escala ECOG, el tipo de lesión tumoral y la presencia de alcoholismo y/o de infección por VHC. También se estudiaron la actividad administrada calculada mediante el método de partición, el número total de TAREs recibidos y la aplicación de otros tratamientos. Se determinaron frecuencias y porcentajes para las variables categóricas, y medias y rangos para las variables numéricas. El análisis de supervivencia se llevó a cabo mediante el método de Kaplan-Meier. El tiempo de supervivencia se calculó midiendo el tiempo transcurrido entre la primera TARE y la fecha de muerte o de fin de seguimiento. Se consideró como evento “muerte” aquellas causas de muerte relacionadas únicamente con la enfermedad y se calculó la mediana de supervivencia. El análisis estadístico se realizó con el programa Prism version 7.00 for Windows, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com.

Resultados

Los resultados del análisis descriptivo (Tabla 1) mostraron una población mayoritariamente masculina (81%, n= 22), con una edad comprendida entre 52 y 85 años. La mayor parte de los pacientes fueron diagnosticados de THP (78%, n= 21), destacando el CHC en estadio BCLC B (44%, n= 12). Una minoría de los pacientes (22%, n= 6) presentaron THS, especialmente a partir de adenocarcinoma colorrectal.

El 78% de los pacientes (n= 21) fueron capaces de realizar las actividades básicas de la vida diaria (ECOG 0), mientras que el resto presentaron síntomas de la enfermedad que lo impidió (ECOG ≥1). Un 41% de los pacientes (n= 11) afirmaron haber llevado un consumo abusivo de alcohol y un 56% (n= 15) habían contraído el VHC en el pasado.

La media de la actividad administrada en cada TARE fue de 1,8 GBq, con un máximo de 3,4 GBq y un mínimo de 0,9 GBq. Un tercio de los pacientes (34%, n= 9) recibieron más de un tratamiento debido a las lesiones tumorales incidentes o de nueva aparición.

Los tratamientos previos a la TARE utilizados se muestran en la Tabla 1. El 11% (n= 3) de los pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica, el 48% (n= 13) a TACE o TAE, un tercio de ellos en más de una ocasión (31%, n=4), y el 22% (n= 6) a ablación por radiofrecuencia, la mitad de ellos hasta en dos ocasiones. Se administró tratamiento con inhibidores multiquinasas en 14 pacientes, en cinco de ellos previamente a la TARE (sorafenib, uno de ellos junto con Regorafenib) y en nueve posteriormente a la TARE (8 sorafenib y uno Regorafenib).

Tabla 1:  Características demográficas y clínico-patológicas de los pacientes sometidos a TARE mediante ⁹⁰Y-MER. 

En cuanto al análisis de supervivencia global del total de pacientes, la mayoría permanecieron con vida a los 18 meses, con un porcentaje de supervivencia del 58,9%, por lo que no fue posible calcular la mediana. Este análisis se muestra en la Figura 1. Los resultados del análisis de supervivencia global de los pacientes diagnosticados de CHC estadio BCLC B mostraron una mediana de supervivencia de 15,6 meses. Este análisis se representa en la Figura 2.

Figura 1:  Curva de supervivencia global del total de pacientes sometidos a TARE mediante ⁹⁰Y-MER. 

Figura 2:  Curva de supervivencia global de los pacientes con CHC BCLC B sometidos a TARE mediante ⁹⁰Y-MER. 

Discusión

Al igual que en este trabajo, los estudios publicados muestran un mayor número de casos de tumores hepáticos en hombres, con porcentajes comprendidos entre el 57 y el 80%^{15 16 17 18 19-20}. En estos estudios, el rango de edad es muy variable, con un mínimo de 31 años¹⁶ y un máximo de 87²⁰, y una edad media de 64 años ^{(15, 18-20)}. Este último valor es próximo al obtenido en nuestro análisis (67 años), aunque nuestro intervalo es más reducido (52 a 85 años).

En cuanto al tipo de tumor hepático, el predominio de THP (78%) también se reporta en otros estudios en los que llega a alcanzar el 87% de los casos ^{(19, 20)}, si bien en otras series predominan los THS ^{(15-18, 21)}, alcanzando hasta el 91% de los casos¹⁷.

El 78% de los pacientes de nuestro estudio mostraron autonomía y capacidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria (valor 0 en la escala ECOG) frente al 50%¹⁸ y 30%²⁰ observado en otros estudios.

Diferentes series describen los porcentajes de pacientes sometidos a resección quirúrgica, obteniendo valores del 13%¹⁷, 31%²¹ y 53%¹⁹. Estos valores son superiores al obtenido en nuestro análisis (11%). Otro tipo de terapia localizada descrita es la ablación por radiofrecuencia. En una de las series, hasta el 48% de los pacientes fueron sometidos a este procedimiento²¹, valor también superior al obtenido en nuestro análisis (22%). Igualmente, otra serie describe el uso de la ablación por radiofrecuencia o de la TACE en el 26% de los pacientes, aunque no queda bien esclarecido qué cantidad de pacientes son sometidos a un procedimiento u otro. En cuanto al uso de terapias sistémicas, diferentes series describen el tratamiento previo con quimioterapia en el 100% de los pacientes, sin especificar qué citostáticos se emplean ^{(17, 21)} y otra serie nombra un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a inhibidores multiquinasa después de la TARE en el 20% de sus pacientes.

Pese a seguir los mismos criterios de inclusión y exclusión entre estudios, todas estas diferencias pueden ser debidas a las indicaciones del tratamiento mediante TARE, que incluyen tumores hepáticos primarios y metastásicos en los que el hígado sea el único órgano afectado o bien el órgano afectado con mayor repercusión¹⁴. Esta característica abarca una gran variedad de pacientes, por lo que cabe esperar que puedan producirse distintas tendencias en la selección y en los tratamientos previos aplicados a los mismos.

En las series publicadas, las actividades de ⁹⁰Y-MER requeridas para el tratamiento de la lesión tumoral fueron calculadas de diferentes formas. Al igual que en nuestro estudio, se empleó el método de partición²¹, pero otros utilizaron el método de la superficie corporal ^{(15, 19)} o el método empírico¹⁷. La serie que empleó el mismo método de cálculo que nuestro estudio obtuvo una media de actividad de 1,87 GBq, muy similar a la nuestra (1,80 GBq), con un rango de actividades comprendido entre 1,20 y 2,50 GBq. El resto, obtuvieron valores de actividad media comprendidos entre 1,20 y 2,99 GBq.

En un estudio con predominio de THP (87%), se observó consumo abusivo de alcohol en el 53% de los pacientes e infección por el VHC en el 27%¹⁹. En nuestro estudio, los valores obtenidos fueron del 41% y 56%, respectivamente.

Por último, la supervivencia global de los pacientes con diferentes etiologías tumorales sometidos a TARE muestra una mediana de supervivencia comprendida entre 11,7 y 19 meses²⁰. En nuestro estudio, la mediana de supervivencia es mayor de los 18 meses, ya que transcurrido este tiempo la mayoría de los pacientes (58,9%) permanecieron con vida. Hace falta un mayor tiempo de seguimiento para poder calcularla. Asimismo, la supervivencia global de pacientes en estadio BCLC B sometidos a TARE se sitúa entre 15,6 y 18 meses^{22 23 24-25}. Estos valores coinciden con el obtenido en nuestro estudio (15,6 meses).

Conclusión

El tratamiento mediante TARE con ⁹⁰Y-MER es una alternativa terapéutica frente a tumores hepáticos ampliamente utilizada, pero de limitada experiencia en nuestro centro. Los resultados de supervivencia global obtenidos en nuestro estudio concuerdan con los de otros estudios publicados que incluyen una muestra con características basales, tipo de tumor y factores predisponentes similares. No obstante, es necesario disponer de un mayor número de pacientes y un mayor tiempo de seguimiento para poder realizar un estudio estadístico que permita analizar las diferentes variables que pueden influir en la supervivencia.