CARTAS AL DIRECTOR

Síndrome de Zieve

Sr. Director: 

En 1958 Zieve describió un síndrome caracterizado por hiperlipemia, ictericia y anemia hemolítica asociado a hepatopatía etílica, tras observar 20 casos similares en un periodo de 8 años (1). A pesar de que algunos autores (2,3) pusieron en duda su existencia los primeros años tras su descripción, hoy en día el síndrome está totalmente aceptado, a pesar de su rara aparición en relación a la alta frecuencia de la hepatopatía alcohólica. A continuación describimos un nuevo caso de este síndrome, que hemos observado recientemente en nuestro hospital. 

Varón de 58 años bebedor excesivo regular, que tras ingesta de cantidades de alcohol superiores a las habituales en las últimas semanas, presenta desde dos semanas antes de su ingreso un cuadro de anorexia, astenia, dolor sordo en hipocondrio derecho, ictericia y orinas colúricas, sin fiebre, ni escalofríos. Antecedentes personales: Diabético desde hace años en tratamiento con gliclazida. Hipertenso en tratamiento con captopril e hidroclorotiacida. Depresión en tratamiento con citalopram y lorazepam. Fumador de 10 cigarrillos/día. Bebedor de >de 120 gramos de alcohol/ día desde hace años. Exploración física: TA 140/90. Tª 36,5 ºC. Buen estado general y de nutrición. Ictericia de piel y escleras. Araña vascular en hombro derecho. Auscultación cardiorrespiratoria: normal. Abdomen: blando y depresible palpándose hepatomegalia de borde romo, aumentada de consistencia, a dos traveses de dedo por debajo del reborde costal. No se palpa bazo, ni existe circulación colateral, ni signos de ascitis.Extremidades: normales. Analítica: Hematíes 3,84 *10(12)/l; Hb 13,4/dl ; Hcto 39,7 %; VCM 103,4 fl; HCM 35 pg ; reticulocitos 37 %o. Test de Coombs directo: negativo. Leucocitos 5,12* 10(9)/l con fórmula normal; Plaquetas 112* 10(9)/l ; orina: urobilinógeno ++, resto normal. Actividad de protrombina 75% ; fibrinógeno 1,2 g/dl; TTPA normal. Glucosa, creatinina, urea, sodio normales. Potasio 3,3 mEqu/l; calcio 7,3 mg/dl; colemia total 3,8 mg/dl; bilirrubina esterificada 0,9 mg /dl; albúmina 3,1 mg/dl; colesterol 309 mg/dl; triglicéridos 2.776 mg/dl; amilasa 61 U/l; AST 129 UI/l; ALT 82 UI/l; LDH 625 UI/l; GGT 6.750 UI/l; fosfatasa alcalina 173 UI/l, colinesterasa 3,5 U/l; L1 y L2 globulina normales; betaglobulina 1,27 g/dl; gammaglobulina 1,6 g/dl; IgA 2.878 mg/dl; IgG e IgM normales; ferritina 1.182 ng/ml; sideremia 189 mg/dl; transferrina 260 mg/dl; índice de saturación de transferrina 57,2%; Vit B12 1.334 pg/ ml; ácido fólico 6,68 ng/ml; haptoglobina 47,5 mg/dl; serología de virus de hepatitis A, B y C negativas. Rx de tórax: normal.Rx de abdomen: signos degenerativos en columna lumbar. ECG: normal. Ecografía abdominal: hígado con ecoestructura aumentada uniformemente sugestivo de esteatosis, resto de la exploración normal. Endoscopia digestiva alta: normal. TAC abdominal: hígado con contornos abollonados e hipertrofia del lóbulo caudado y cierta atrofia del lóbulo derecho, con densidad uniforme y con menor atenuación que el bazo en relación con acúmulo de grasa. Bazo ligeramente aumentado de tamaño. Resto de la exploración normal. Biopsia hepática: hígado con esteatosis macrovesicular de distribución irregular con fibrosis difusa perihepatocitaria e hiperplasia de las células de Kuffer, degeneración balonizante con concreciones grumosas hialinas sugestivas de hialina de Mallory. Las lesiones son compatibles con esteatohepatitis alcohólica con grado II de fibrosis de Gerber-Popper (Fig.1). Evolución: tras su ingreso hospitalario y la abstención de bebidas alcohólicas, se normalizaron los parámetros de laboratorio, desapareciendo la hiperbilirrubinemia, hiperlipemia y ligera anemia, persistiendo sólo un ligero aumento de la GGT, encontrándose el paciente asintomático en la actualidad. 

Fig. 1. A punta de flecha, glóbulo de hialina de Mallory rodeado de ligero infiltrado inflamatorio con presencia de polinucleares. Moderada macroesteatosis (H. E. x 40).

Cuarenta años después de su primera descripción por Zieve en 1958, la etiopatogenia de este síndrome sigue siendo un enigma, ya que dentro del mismo se engloban dos entidades muy frecuentes, como son la hepatopatía etílica y la hiperlipemia, que también se relaciona con el alcohol. Pero, ¿Porqué sólo un porcentaje ínfimo de enfermos con hepatopatía alcohólica e hiperlipemia desarrollan la anemia hemolítica en un momento determinado? ¿Qué factores etiológicos determinan la aparición de la hemólisis en la evolución natural de estos enfermos? Se podría pensar que el factor desencadenante, sería una ingesta excesiva de alcohol por encima de lo habitual, durante unas semanas antes de desencadenarse la anemia, dato que se recoge en algunas publicaciones y que también se dio en nuestro caso, sin embargo iría en contra de esto, el hecho de que muchos enfermos con hepatopatía alcohólica e hiperlipemia, presentan excesos en la ingesta de alcohol con cierta frecuencia, sin que se desarrolle el síndrome completo. Wisloff y Boman (3), publicaron en 1979 un estudio sobre 14 casos de anemia hemolítica en alcohólicos, encontrando 4 casos con todas las características del síndrome de Zieve, 6 en los que la hiperbilirrubinemia e hiperlipemia ocurrieron de forma independiente y 4 en los que existía hemólisis con valores normales de bilirrubina y de lípidos séricos. Los autores concluyen que, ya que la hiperbilirrubinemia y la hiperlipemia son frecuentes en los alcohólicos y su relación con la hemólisis es oscura, los hallazgos del síndrome de Zieve representarían fenómenos comunes e independientes en los alcohólicos, incluso cuando ocurren juntos, por lo que cuestionan la validez de este síndrome. Existen diferentes hipótesis que intentan explicar la causa de este cuadro. Melrose y cols. (4), han demostrado una inestabilidad transitoria de la enzima piruvato quinasa (PK) en los hematíes, que ocasiona una deplección de ATP. También se ha observado que el acetaldehido, metabolito del alcohol, es capaz de inhibir la actividad de algunos enzimas del hematíe (5), unirse a su membrana para dar lugar a estomatocitos (6) y afectar al flujo de iones a través de la misma (7). La relación entre la hiperlipemia y la hemólisis no está aclarada, algunos autores (4,8), observaron que la hemólisis se produjo, después de la disminución brusca de los lípidos séricos, por lo que piensan que los lípidos protegen al hematíe de unas hemolisinas circulantes, como lisolecitina y lisocefalina, tal como describió Zieve, ya que estas hemolisinas están muy elevadas en el plasma de los pacientes con su síndrome (8). Se ha demostrado que el colesterol tiene un efecto inhibidor sobre la lisolecitina (9), por lo tanto, se ha postulado que las hemolisinas sólo actuarán, una vez que hayan caído los niveles de lípidos, siendo favorecida su acción por los defectos enzimáticos que existen en la membrana del hematíe. En contra de esta teoría, esta el hecho de que en muchos casos la anemia hemolítica, ya existe en la fase aguda, cuando los lípidos están muy elevados en el plasma, como ocurrió en nuestro caso y en otros (10). En definitiva, como comentamos al principio, todavía existen muchos interrogantes en la etiopatogenia de esta entidad, por lo que podemos afirmar que en la actualidad sigue siendo desconocida.

F. Márquez Galán, A. Moreno Rodríguez, E. Pérez Rodríguez, S. Jansen Chaparro, 
M. C. Mangas, M. Aguilera Peña 

Servicio de Medicina Interna y Anatomía Patológica. 
Hospital Infanta Margarita del Servicio Andaluz de Salud. Córdoba

1. Zieve L. Jaundice, hyperlipidemia and hemolytic anaemia: A heretofore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med 1958; 48: 471-96. 

2. Blass JP, Dean HM. The relation of hyperlipemia to haemolytic anaemia in an alcoholic patient. Am J Med 1966; 40: 283. 

3. Wislöff F, Boman D. Haemolytic anaemia in alcohol abuse. Acta Med Scan 1979; 205: 237-42. 

4. Melrose WD, et al. Alcohol associated haemolysis in Zieve´s syndrome: a clinical and laboratoy study of five cases. Clin Lab Haemat 1990 ; 12: 159-67. 

5. Solomon LR. Effects of acetaldehyde on human red cell metabolism: evidence for the formation of enzyme inhibitors. Chin Chim Acta 1988 ; 175: 249-6. 

6. Gaines KC, Salhany JM, Tuma DJ, Sorrell MF. Reaction of acetaldehyde with human erythrocyte membrane proteins. FEBS Lett 1977; 75: 115-9. 

7. Green RJ, Baron DN. The acute in vitro effect of ethanol, its metabolites and other toxic alcohols in ion flux in isolated human leucocytes and erythrocytes. Biochem Pharmacol 1986; 35: 3457-64. 

8. Kunz F, Stummvoll W. The significance of plasma phospholipids in Zieve´s syndrome. Blut 1970; 21: 210-26. 

9. Shinozawa Y. Inhibitory effect of cholesterol on changes in membrane permeability induced with lysolecithin. Nippon Yakurigaku Zasshi 1978; 74: 297-303. 

10. Rosado JL, Enríquez L, Sánchez de Cos J. Síndrome de Zieve. Rev Clin Esp 1985; 177: 66-7.