Introducción

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad de etiología desconocida en la que se produce una lesión tisular por deposito de autoanticuerpos e inmunocomplejos de carácter patógeno. Puede debutar afectando a cualquier órgano o tejido y con posterioridad aparecer manifestaciones adicionales o bien puede tener carácter multisistémico. Así, puede afectar al Sistema Nervioso Central (SNC), pero esto ocurre, generalmente, cuando se observa actividad del LES en otros órganos o tejidos y se traduce en una disfunción cognitiva leve como manifestación más frecuente, siendo menos frecuente la aparición inicial de un Síndrome Orgánico Cerebral^{1, 2}.

También es un problema frecuente, en pacientes con LES, la infección y dentro de esta, la aparición de meningitis por bacterias u hongos, que pueden ser atribuidas a los múltiples disturbios de la función inmune en combinación con los efectos de la terapia inmunosupresora^{3, 4}.

Por otra parte, el Síndrome Antifosfolípido (SAP) se caracteriza por la presencia de trombosis venosa o arterial, pérdidas fetales y trombocitopenia, asociado con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AFL). Este síndrome puede ser primario o asociado a otras enfermedades, principalmente, al LES ^{5, 6}. Sin embargo, algunos pacientes presentan cuadros clínicos de este síndrome sin evidencia de AFL en su suero. El término "seronegativo" SAP ha sido propuesto para caracterizar a estos pacientes⁷.

A continuación describimos un caso de LES, probablemente asociado a SAP "seronegativo" cuyo debut fué un Síndrome Orgánico Cerebral diagnosticado en un principio de Meningitis Vírica.

Historia clínica

Paciente de 29 años, que ingresa en nuestro Hospital por un cuadro de cefalea, fiebre alta y deterioro neurológico.

Antecedentes personales: no alergias. Cefaleas/migrañas frecuentes. Refiere probable trombosis venosa hace 2 años.

Enfermedad actual: acude a Urgencias por cuadro de 20 días de evolución de cefalea y fiebre hasta 39ºC, sin respuesta a varios tratamientos antitérmicos y antibióticos. El día del ingreso se acompaña de desorientación y cuadro de agitación.

Analítica: como datos mas significativos destaca Leucocitos 2.000/µL, anemia con una Hb de 9.1 g/dL, Plaquetas 50.000/µL, VSG 33 mm, PCR 7.4 mg/dL . Resto de parámetros dentro de los valores de referencia.

Se tomaron sucesivos hemocultivos.

En el LCR: leucocitos 60/µL (20% polimorfonucleares, glucosa 58 mg/dL, proteinas 131 mg/dL, ADA 8,8 UI/L, cultivo negativo, RPR negativo, Rosa de Bengala negativo, Antígeno criptococo negativo, PCR para detección de M. Tuberculosis negativo , así como para Enterovirus y Herpesvirus

RX PA TORAX: sin hallazgos significativos

TAC, RMN cerebral: al ingreso, sin hallazgos patológicos, aunque durante la evolución se apreció imagen compatible con infarto isquémico parietal izquierdo.

A su ingreso, fue diagnosticada de posible meningo-encefalitis vírica. Sin embargo, su evolución posterior fue mala, por lo que se inició terapia antibiótica de amplio espectro al mismo tiempo que se buscaba un agente causal bacteriano o vírico, tanto en Microbiología de nuestro Hospital como en el Centro Nacional de Majadahonda.

La paciente empeoró, incrementándose su leucopenia (1900/µL) y trombopenia (20.000/µL), así como un alargamiento del APTT hasta 61 sg, junto con crisis convulsivas, gran deterioro neurológico y aparición de aftas orales y dudoso rash facial. En estas primeras analíticas, y a pesar del APTT alto, no se solicitó, ni el Laboratorio hizo, anticoagulante lúpico.

Al día siguiente presenta episodio de crisis comicial generalizada con dificil control, por lo que precisó su ingreso en UCI.

Todos estos hechos anteriores (mujer joven, leucopenia, trombopenia, APTT alargado, deterioro neurológico) junto con el antecedente de Trombosis Venosa Profunda (TVP), hizo sospechar la existencia de LES con Síndrome Antifosfolípido asociado (que podría estar implicado en la posible TVP previa, historia de migraña, crisis comicial y posterior infarto isquémico cerebral), por lo que se solicitó al laboratorio analítica específica, obteniendose:

ANA >1/ 2.560, Patrón Moteado, Anti-DNA (+), Anti-Sm> 100, C3 y C4 muy disminuidos, Anticardiolipinas IgG e IgM negativos, RPR negativo, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos negativos, lo que confirmó el diagnóstico de LES, pero no el de Síndrome antifosfolípido asociado.

Aún así, por todos los hechos antes descritos, fue diagnósticada de Lupus Eritematoso Sistémico con Síndrome antifosfolípido asociado.

Al cabo de varios meses, 8 después del primer ingreso, la paciente presenta un anticuerpo anticardiolipina IgG de 32 UI (valor de referencia: hasta 23 UI).

En cuanto a la determinación de Anticuerpos Anticardiolipinas, se utiliza la técnica descrita por E.H. Harris (8), la cual incorpora una cardiolipina a los pocillos de una microplaca y realiza una curva standard usando sueros, altamente purificados, de pacientes con una concentración elevada de aCL IgG y aCL IgM.

Discusión

A continuación se discuten las razones que llevaron al diagnóstico a pesar de la negatividad de los anticuerpos antifosfolípidos.

Se sabe que el diagnóstico de LES puede llevar implícito afectación del SNC y SN periférico por la propia respuesta inmunológica descontrolada, en la que podrían estar implicadas determinadas citoquinas y otros factores⁹. Así, la IL-6, además de ser un importante mediador de la respuesta inflamatoria e inmune a nivel periférico, induciendo y coordinando los diferentes elementos de la respuesta de fase aguda, se ha comprobado experimentalmente que una sobreexpresión puede producir cambios significativos en el SNC, similares a los observados en algunas enfermedades neurológicas, es decir, la IL-6 puede jugar un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos del SNC¹⁰.

Pero, en nuestro caso, era poco probable la presentación de LES con un deterioro neurológico tan importante y suponer que solamente está implicada la propia respuesta de fase aguda. Así, todos los hechos clínicos antes mencionados hacían suponer que tenía que estar asociado un Síndrome Antifosfolípido, aunque los Anticuerpos Anticardiolipinas fuesen negativos.

Los anticuerpos antifosfolípidos (aAPL) son una familia de autoanticuerpos específicos de fosfolípidos cargados negativamente, o más exactamente, se dirigen contra el complejo formado por fosfolípidos unidos a determinadas proteínas, como son: Beta-2-glicoproteina I, Protrombina, Anexina V y Proteína S. Estos aAPL comprenden 2 grandes grupos: Anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipinas (aCL). Su presencia está asociada a Trombosis Venosa y Arterial, así como pérdidas fetales y trombopenia. Estas manifestaciones clínicas persistentes es lo que se conoce como Síndrome Antifosfolípido (SAP)¹¹.

La negatividad de los aCL en nuestra paciente podría deberse a diferentes causas:

a) La concordancia de positividad entre aCL y AL en el Síndrome Antifosfolípido solo es del 80%¹², por lo que nuestra paciente podría haber tenido aCL negativos y sin embargo AL positivo (AL nunca se determinó).

b) Los aCL determinan sólo IgG (asociados más comunmente a fenómenos trombóticos) e IgM. No se determina IgA y se han descrito algunos casos de SAP con aCL IgA positivos¹³.

c) La determinación de aCL se basa en técnicas de Enzimoinmunoanálisis (ELISA) y Radioinmunoanálisis (RIA), utilizando fosfolípidos unidos a un pocillo de una placa, a los que se unirán los aCL del suero. Esta técnica es muy específica pero poco sensible, ha sido modificado recientemente, de tal forma que son fosfolípidos unidos a beta-2-glicoproteína lo que se une a los pocillos de la placa de reacción, aumentando así su sensibilidad, pero nunca llegaría al 100%¹⁴. En nuestro caso, se ha utilizado un ELISA que no incorpora beta-2-glicoproteina a la cardiolipina del pocillo.

No podemos saber si estos anticuerpos hubieran sido positivos en el caso de utilizar una técnica más sensible.

d) Por último existen muchos pacientes en la literatura que tienen todas las características clínicas de un Síndrome Antifosfolípido sin evidencia de anticuerpos en su suero, por lo que, para ellos, se ha propuesto el término "seronegativo" SAP¹⁴. La mayor parte de estos pacientes, pasados unos meses, se hacen positivos para aCL.

Esto es lo que ha ocurrido en el caso de esta paciente, después de 8 meses del inicio del cuadro, estos anticuerpos se han positivizado. No podemos saber si, al principio del cuadro clínico era verdaderamente "seronegativa" o si, con una técnica más sensible, se hubieran podido detectar.

Por tanto, es importante conocer bien la técnica de determinación de anticuerpos aCL y sus limitaciones para informar adecuadamente al clínico y, por supuesto, ante unas pruebas de coagulación con un valor elevado de APTT, sin posible influencia de heparina y con clínica compatible, se debe aconsejar la determinación de anticoagulante lúpico.

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