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Revista de Diagnóstico Biológico

versión impresa ISSN 0034-7973

Rev Diagn Biol v.50 n.3 Madrid jul.-set. 2001

 

ORIGINAL 

Dislipemias en pacientes infectados por VIH 


B. Baza, J. Sánchez, D. Carrió, S. del Corral, A. Quintana, A. Neila, S. García, J. del Romero 

Centro Sanitario Sandoval.


Palabras clave: VIH, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, triglicéridos. 

Key Words: HIV, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceride.


Resumen 

Objetivo. Investigar los niveles de lípidos séricos en pacientes infectados por VIH. 
Pacientes. 206 sujetos, 96 infectados por VIH y 110 seronegativos. Los pacientes fueron divididos en grupos según su recuento de linfocitos CD4 y carga viral, así como por conductas de riesgo. 
Resultados. El colesterol total y el HDL fueron significativamente más bajos en VIH (+). Mientras que los triglicéridos y los cocientes de riesgo cardiovascular fueron significativamente más altos en este grupo. A medida que disminuyen los CD4 y aumenta la carga viral, disminuyen la albúmina y el colesterol de forma lineal progresiva, mostrando cambios muy graduales sólo significativos entre cada grupo y el grupo sano. HDL colesterol muestra los cambios más significativos a medida que se produce el deterioro inmunológico, mientras LDL y triglicéridos no muestran cambios significativos a lo largo de la enfermedad (previa a sida). 
Conclusión. HDL colesterol puede ser un marcador útil de progresión de la enfermedad. 
Puesto que la alteración del metabolismo lipídico puede contribuir a la disfunción inmune, la corrección del primero podría tener valor terapeútico. 

Summary 

Objetive. To investigate serum lipid levels in patients infected by HIV. 
Patients. 206 subjects, 96 HIV infected and 110 uninfected. Patients were divided into groups according to their CD4 number, viral load and risk behaviour. 
Results. Total cholesterol and HDL were significatively lower in HIV (+). Triglyceride and cardiovascular risk rates were significatively higher in this group. As CD4 decrease and viral load increase, albumina and cholesterol decrease in a linear and progresive way, showing very gradual changes that were only significative between each group and the healthy group. As immunological damage advances HDL shows the most significative changes. However LDL and triglyceride don´t show significative changes during the illness (previous to aids). 
Conclusion. HDL cholesterol can be a useful parameter of illness progression. As it seems likely that the altered lipid values contribute to immune dysfunction, its correction could be of therapeutic value. 


Recibido: 31-I-00
Aceptado: 11-V-01

Correspondencia: Begoña Baza Caraciolo
Centro Sanitario Sandoval. C/Sandoval, 7
28010 Madrid.


Introducción 
La hipertrigliceridemia fue la primera dislipemia que se publicó en pacientes VIH positivos, pero otras anormalidades lipídicas tales como la hipocolesterolemia o hipo-HDL-colesterolemia se han publicado posteriormente1. La mayoría de los estudios sobre lípidos en pacientes VIH (+) se refieren sólamente a pacientes con sida y pocos de ellos han investigado la relación entre niveles de lípidos séricos y marcadores inmunológicos tales como recuento de linfocitos CD4 o conductas de riesgo1
La puesta a punto de la carga viral como marcador virológico fundamental en el seguimiento de los pacientes VIH (+) abre una nueva posibilidad de investigación de las alteraciones lipídicas en relación a este parámetro. 
El objeto del presente estudio es investigar los niveles de lípidos séricos (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol y triglicéridos) en pacientes infectados por VIH comparativa mente con un grupo de sujetos VIH (-) de características generales superponibles (edad, sexo) y similares en determinadas conductas de riesgo. 
Asimismo, dividir a los pacientes VIH (+) en subgrupos diferentes de acuerdo a sus recuentos de linfocitos CD4 y según sus niveles de carga viral y relacionarlos con las alteraciones lipídicas. 
Por último, estudiar la relación entre los valores lipídicos, el estado nutricional y las conductas de riesgo. 

Pacientes y métodos 

Pacientes 
La población atendida para seguimiento de infección por VIH entre los meses de septiembre y noviembre en un centro sanitario de la comunidad de Madrid fue incluida en el estudio: 20 mujeres (21%) y 76 varones (79%). 
La edad media fue de 34 años (desviación estándar, DE 7). Las conductas de riesgo se distribuyeron según la codificación propia del centro (ver pie de tabla 1) en: G2 (30%); G3 (50%); G5C (2%) y G7 (18%).

 

 

Generalmente no se conocía con precisión el momento de la adquisición de la infección, aunque el tiempo medio desde el diagnóstico de la misma fue de 5 años, (DE 3). Ninguno de los sujetos tenían evidencia de sida (según la clasificación del CDC de 1993 y la OMS para Europa). 
El resto de los detalles clínicos figuran en la tabla I, II y III (estadíos, terapia antirretroviral, presencia de citolisis hepática, hepatitis crónicas...). 

 



Los pacientes fueron divididos en 4 grupos de acuerdo a su recuento de linfocitos CD4 totales: grupos 1 (<300 linfocitos CD4/ µL); 2 (300-500); 3 (500-700) y 4 (>700 linfocitos CD4/ µL). 
Asimismo se dividieron de acuerdo a sus niveles de carga viral: grupos 1 (>30000 copias/mL); 2 (10000-30000); 3 (500-10000) y 4 (<500 copias/ml). 
El grupo control estaba formado por 110 sujetos seronegativos, 26 mujeres (24%) y 84 varones (76%) que acudieron al mismo centro durante dicho periodo para screening de VIH. 
La edad media era de 30 años (DE 9). Las conductas de riesgo que presentaban siguieron la siguiente distribución: G3 (47%); G5A (1%); G5B (1%); G6A (4%); G6B (44 %); G7 (2%) y G9 (2%). (ver códigos en pie de tabla I). 
El resto de las características clínicas aparecen resumidas en la tabla I

Métodos 
Se realizó extracción de sangre por venopunción entre las 9 y las 10 de la mañana después de una noche de ayuno en el caso de los pacientes VIH (+). Dadas las características del centro sanitario (libre acceso de los sujetos en riesgo sin petición previa de cita para screening VIH) las condiciones de ayuno sólo se cumplían en un 24% del grupo control y en el total de los pacientes VIH (+). 
Después de la coagulación de las muestras y separación de los sueros por centrifugación (3000 r.p.m./min), éstos fueron almacenados a -20ºC hasta su procesamiento. El colesterol total, HDL colesterol y triglicéridos fueron medidos con un autoanalizador de bioquímica HITACHI 717 (Roche). VLDL y LDL colesterol fueron calculados por el método de Friedewald et al2. Asimismo se calcularon los cocientes de valoración de riesgo cardiovascular colesterol total/HDL colesterol y LDL colesterol/HDL colesterol.
Las mediciones de albúmina y ALT fueron realizadas en un autoanalizador PRONTO (Izasa). 
El recuento de linfocitos (CD4) se realizó en un citómetro de flujo EPICS Profile (Coulter-Izasa), y la carga viral fue determinada por técnica de b-DNA (Bayer). 
El diagnóstico serológico de los virus de las hepatitis B y C se realizó por MEIA en un autoanalizador Axymn (Abbott). 
Los análisis estadísticos se realizaron mediante un paquete estadístico SPSS v. 6.0. 

Resultados 

Puesto que la enfermedad hepática severa y la malnutrición han sido relacionadas con algunos desórdenes lipídicos (hipocolesterolemia) los resultados de los pacientes fueron filtrados, desestimándose todos los datos que pertenecen a pacientes con ALT >45 UI/L y/o albúmina < 3.5 g/dL. 

Parámetros lipídicos y albúmina en el grupo de VIH (+) y VIH (-) 
Los resultados de los parámetros lipídicos y albúmina séricos de ambos grupos se encuentran resumidos en la tabla IV



El colesterol total, HDL colesterol y la albúmina mostraron valores significativamente más bajos en los pacientes VIH (+) (p=0.001, 0.000 y 0.000 respectivamente); mientras que los triglicéridos, y los cocientes COL/HDL, LDL/HDL fueron significativamente más altos en este grupo (p=0.022, 0.000 y 0.000 respectivamente). LDL colesterol mostró un descenso en pacientes VIH (+) respecto al grupo control que no alcanzó el nivel de significación (p=0.058). 
Un 22% de los pacientes VIH (+) mostró hipocolesterolemia (colesterol<150 mg/dL) frente a un 3.5 % de los VIH (-). Mientras que hipertrigliceridemia (triglicéridos>150 mg/dL) fue observada en un 20% de los VIH (+) frente a un 3.5 % de los VIH (-). 

Pacientes divididos de acuerdo al recuento de linfocitos CD4 totales 
Los resultados de los parámetros lipídicos y albúmina séricos de los subgrupos realizados por niveles de linfocitos CD4 se resumen en la tabla V



Existieron diferencias significativas entre los grupos para el colesterol total (p=0.005), HDL colesterol (p=0.0000), los cocientes : COL/HDL (p=0.0001) y LDL/HDL (p=0.0006) y albúmina (p=0.0000); demostrándose una tendencia de tipo lineal en el caso del colesterol, la albúmina y ambos cocientes. En cuanto a los contrastes realizados entre grupos resultaron diferentes significativamente los niveles de colesterol de los grupos 2 y 3 respecto al grupo 5 (p=0.045 y 0.001). 
Asimismo HDL colesterol fue significativamente distinto entre cada uno de los grupos 1,2,3 y 4 y el grupo 5 (p=0.000, 0.001, 0.000 y 0.000); entre el grupo 1 y los grupos 2,3 y 4 (p=0.001, 0.014 y 0.002) y entre los grupos 3 y 4 (p=0.004). 
Respecto a los cocientes, se mostraron diferencias significativas entre el grupo 1 y los grupos 2, 4 y 5 (p=0.023, 0.017 y 0.001) y (p=0.025, 0.036 y 0.003), respectivamente y entre los grupos 3 y 5 (p=0.000) en ambos casos. 
La albúmina presentó diferencias significativas de cada uno de los grupos 1, 2, 3 y 4 respecto al grupo de sanos, 5 (p=0.006, 0.000, 0.000 y 0.015). 
En lo que se refiere a LDL colesterol no presenta diferencias significativas entre los grupos. 
Tampoco se demostraron tales diferencias entre los grupos en cuanto a triglicéridos, salvo en el contraste entre el grupo 2 y el 5 (p=0.031). 

Pacientes divididos de acuerdo a nivel de carga viral 
Los resultados de las determinaciones lipídicas y de albúmina sérica de los subgrupos realizados por niveles de carga viral se muestran en la tabla VI. 



Existieron diferencias significativas entre los distintos grupos para colesterol total (p=0.0132), HDL colesterol (p=0.0000), ambos cocientes: COL/HDL (p=0.0003) y LDL/HDL (p= 0.002) y para albúmina (p=0.000). Se demostró una tendencia lineal en el caso del colesterol total. 
En cuanto al análisis de los contrastes realizados entre los grupos resultaron diferentes significativamente los niveles de colesterol de cada uno de los grupos 1, 2 y 3 respecto al grupo 5. (p=0.023, 0.05 y 0.003). 
Asimismo HDL colesterol de cada uno de los grupos seropositivos 1, 2, 3 y 4 respecto al grupo 5 de seronegativos (p=0.000, 0.001, 0.000, 0.016) y entre los grupos 2 y 3 (p=0.016). 
En cuanto a los cocientes se demostraron diferencias significativas en ambos casos entre los grupos 2 y 3 (p=0.006) y 3 y 5 (p=0.000). 
La albúmina mostró diferencias de cada uno de los grupos 1,2 y 3 con el grupo 5 (p=0.008, 0.009 y 0.000) y entre los grupos 2 y 3 (p=0.010). 
LDL colesterol no presentó diferencias significativas entre los grupos y tampoco se mostraron tales diferencias entre los grupos en cuanto a triglicéridos globalmente, salvo en el contraste del grupo 3 respecto al grupo5 (p=0.012)

Pacientes VIH (+) divididos por conductas de riesgo 

No existieron diferencias significativas de los parámetros lipídicos de los pacientes VIH (+) divididos por sus conductas de riesgo salvo en el caso de LDL colesterol (p=0.048). Las diferencias fueron significativas para este parámetro en los contrastes realizados entre los grupos G2 y G3 y entre G2 y G7. 
El cociente LDL/HDL presentó aisladamente diferencias significativas entre los grupos G2 y G7. 
En cuanto a la albúmina se demostró diferencia significativa entre los grupos G2 y G3. 

Análisis de correlaciones 
Se observó correlación positiva del colesterol total con LDL colesterol (r2=0.9463; p=0.000) y del colesterol total con los triglicéridos (r2=0.4317; p=0.001). HDL colesterol mostró correlación negativa con los triglicéridos (r2=-0.3652; p=0.004). 
La albúmina no mostró correlación con ninguno de los parámetros lipídicos salvo una muy débil correlación negativa con el cociente COL/HDL (r2=-0.1901; p=0.042). 

Discusión 

En los últimos 30 años se ha descrito ampliamente la existencia de alteraciones lipídicas en el curso de infecciones tanto agudas como crónicas y de diversas etiologías: bacteriana, parasitaria y vírica. 
Las modificaciones más frecuentes han sido la elevación de triglicéridos plasmáticos y/o descenso del colesterol total, que inicialmente se interpretaron como expresión de la movilización de las reservas energéticas en el contexto de una respuesta adaptativa a la infección1,3,4,5,6. Posteriormente se verificó que las infecciones pueden aumentar los triglicéridos plasmáticos por una disminución del aclaramiento de las lipoproteínas circulantes, resultado de una actividad reducida de la lipoproteinlipasa (LPL) o por una estimulación de la síntesis hepática de lípidos a través bien del incremento en la síntesis de ácidos grasos o de la reesterificación de los ácidos grasos derivados de la lipolisis7. Las citocinas, proteínas solubles segregadas por células inmunes activadas y mediadoras de la respuesta inflamatoria frente a la infección, son las responsables de estas alteraciones, fundamentalmente factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e inferferones (IFN). 

Desde el inicio de la pandemia por el VIH se han descrito alteraciones en el metabolismo lipídico de los individuos infectados8. Estas alteraciones parecen responder al interjuego entre los cambios existentes en las hormonas esteroideas y citocinas. Así, el aumento de los ácidos grasos poliinsaturados puede estar regulado por la elevación del cortisol a través de su efecto sobre varias lipasas y los andrógenos elevados, particularmente dehidroepiandrosterona, en los estadíos inicales de la infección VIH, puede también estimular el metablolismo de los ácidos grasos de cadena larga. La lipolisis productora de energía de los ácidos grasos saturados, que provoca su disminución parece ser también dependiente de los glucocorticoides y andrógenos9
El descenso significativo del colesterol total en el grupo de los VIH (+) que como en otros artículos1,7,9,10,11,12,13 se ha puesto de manifiesto en nuestro estudio, aparece de forma temprana en la historia natural de la enfermedad, ninguno de nuestros pacientes cumplía criterios de sida, y podría estar relacionado con una falta de acetil-coA y/o con que ciertos pasos en la síntesis del colesterol son anormales9

Como se observa asímismo en nuestro estudio la disminución del colesterol y la albúmina es de forma progresiva lineal, a medida que progresa la enfermedad, es decir conforme disminuyen los linfocitos CD4, de acuerdo con otros autores13, y aumenta la carga viral. Los cambios en ambos parámetros son muy graduales y paulatinos, de tal forma que sólo son significativos (contrastes) entre cada grupo (subdivisiones realizadas según niveles de CD4 y carga viral) y el grupo sano. Puesto que no se demostró correlación entre estos dos parámetros, no puede atribuirse el descenso observado del colesterol a la aparición progresiva de alteraciones nutricionales a medida que progresa la enfermedad. 

En cuanto a los triglicéridos, algunos autores sólo encuentran elevaciones significativas frente a grupo sano en estadíos avanzados de la enfermedad7,9,14, que explican por la mayor concentración de citokinas lipogénicas en plasma (IL-1,TNF, IFN alfa) en estas etapas12,14. De acuerdo con esto, algunos estudios en los que sólo se incluyen pacientes VIH(+) asintomáticos, no demuestran elevación significativa en los triglicéridos10,12. En nuestro trabajo, a pesar de que ninguno de los pacientes se encuentra en fase de sida, aparece una elevación significativa de los triglicéridos frente al grupo control que parece correr a cargo fundamentalmente de los grupos más inmunodeprimidos (CD4<500), puesto que no se demuestran cambios significativos a medida que progresa la enfermedad (disminuyen los CD4 y aumenta la carga viral). Este hecho está de acuerdo con trabajos en los que no se demostraron los triglicéridos como factor pronóstico útil para el desarrollo de la enfermedad11,12. Hay que señalar, en contraste , que otros autores como Gonzalez Clemente et al16 sí han demostrado triglicéridos elevados con supervivencias más bajas en pacientes con sida y otros, como Gómez-Sirvent et al17, incluso reconocen que los niveles de triglicéridos en pacientes infectados por VIH en estadíos tempranos de la enfermedad están relacionados con el descenso de CD4 y es un factor pronóstico de progresión a SIDA, aunque no puede considerarse como un marcador independiente de progresión. No obstante, debemos tener en cuenta que en nuestro estudio puede existir un pequeño sesgo al no cumplirse, como ya indicamos, en todo el grupo control las condiciones de ayuno y sí en el de los infectados por VIH, y puesto que los triglicéridos es el parámetro que más se artefacta por esta condición hacia su elevación tras la ingesta, las diferencias reales entre los distintos grupos de seropositivos y el grupo control podrían ser más marcadas. 

La fracción HDL del colesterol además de mostrarse significativamente disminuida en los pacientes VIH (+) es la que refleja cambios más significativos a medida que se produce deterioro inmunológico y aumento de la carga viral, siendo éstos más marcados en los más inmunodeprimidos (CD4<300). En algunos estudios también se demostró HDL significativamente más bajo en pacientes VIH (+) que en los controles1,7,10,18. Aunque en algunos este descenso fue independiente del recuento de CD41,10, otros reconocen que el único parámetro lipídico que muestra diferencia significativa cuando se comparan individuos con CD4>500 y CD4<500 era el HDL, estando correlacionado su descenso con la elevación de marcadores de activación inmune: neopterina urinaria, beta2 microglobulina y receptor soluble de factor de necrosis tumoral (sTNF-R75)19

Estos hallazgos son de particular interés a la luz de los efectos que el metabolismo lipídico alterado puede tener en el mantenimiento de la estructura celular, proliferación celular en general y en procesos inmunes específicos, incluyendo la proliferación y posiblemente diferenciación de células linfoides, la activación de monocitos inducidos por endotoxinas, liberación de monokinas y la maduración de los linfocitos T en células supresoras o en células Killer...10
En cuanto a las conductas de riesgo las diferencias que muestra el grupo de usuarios de drogas intravenosas (LDL, LDL/COL y albúmina) posiblemente están relacionados con hábitos dietéticos, anorexia ligada a opiáceos, etc. 
En conclusión, las alteraciones lipídicas observadas, en nuestro grupo de pacientes seropositivos descartadas las hepáticas y nutricionales podrían deberse a la acción del VIH.
El colesterol total y más específicamente el HDL colesterol puede ser un marcador lipídico útil de progresión de la enfermedad, aunque son necesarios estudios más amplios en este sentido. 
Por último, y puesto que un metabolismo lipídico alterado puede tener efectos sobre procesos inmunes, estudios posteriores en los que se determine el mecanismo exacto por el que el perfil lipídico se altera pueden contribuir a asegurar si su corrección puede tener un valor terapeútico (mejoría de la disfunción inmune). 

 

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