REVISIÓN

Enfermedad de las cadenas pesadas. Enfermedad de Seligmann 


O. Noguera 

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital SVS Vega Baja Orihuela. 

Palabras clave: Enfermedad de cadenas pesadas, Enfermedad de Seligmann, Diagnóstico. 

Key Words: Heavy chain disease, Seligmann's disease, Diagnosis. 

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Recibido: 19-IV-01
Aceptado: 11-VII-01

Correspondencia: Obdulia Noguera Moya.
Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital SVS Vega Baja.
Ctra. Orihuela-Almoradí s/n. 
03314. Orihuela. Alicante.

 

Introducción 

Las discrasias de células plasmáticas son enfermedades clínica y bioquímicamente diferentes, de etiología desconocida que se caracterizan por la proliferación desproporcionada de un clon de células B y por la presencia de una inmunoglobulina o de una fracción estructural y electroforéticamente homogénea (monoclonal) en suero u orina. Otras denominaciones para las discrasias de células plasmáticas son: disglobulinemias, paraproteinemias, disproteinemias y gammapatías monoclonales (tabla 1)¹. 

Dentro de este grupo de enfermedades se encuentra la enfermedad de las cadenas pesadas (HCD) que es una proliferación de células linfoplasmocíticas de carácter monoclonal caracterizada por la síntesis de cadenas pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. 

El diagnóstico de estas condiciones depende de la detección de estas moléculas inmunoglobulínicas estructuralmente anormales en el suero o en la orina de los pacientes². El diagnóstico bioquímico relega a un segundo plano el valor de la citología. 

La proteína anómala no se detecta la mayoría de las veces mediante la electroforesis, por lo que este grupo de enfermedades es normalmente subdiagnosticado. En caso de aparecer, puede hacerlo como una banda ancha y no homogénea. Además, podemos encontrar proteinuria de Bence Jones en más de la mitad de los casos de la enfermedad de las cadenas pesadas m y, muy esporádicamente, en otros tipos de enfermedades de cadenas pesadas³. 

Se han descrito varias alteraciones genéticas (mutaciones, delecciones e inserciones) que tratan de explicar las anormalidades de estas proteínas y la usual carencia de cadenas ligeras normales. 

Se ha descrito esta enfermedad para los tres tipos principales de cadenas pesadas: cadenas α, cadenas μ y cadenas γ. La enfermedad de las cadenas pesadas α(α-HCD) es la más frecuente de las tres, la enfermedad de las cadenas γ (γ-HCD) presenta una frecuencia intermedia y la enfermedad de las cadenas μ(μ-HCD) es muy rara (tabla 2)⁴. Nos centraremos en la α-hcd sin pasar por alto el resto de las HCD. 

El motivo de esta revisión, y en concreto de la α-HCD, viene justificado por las características epidemiológicas de la misma. 

La α-HCD es una enfermedad que afecta, principalmente, a adultos jóvenes. La mayoría de casos informados provienen del Norte de África y Oriente Medio, aunque hay casos descritos en Europa del Este, África Subsahariana y América del Sur. Dado el número de inmigrantes oriundos de estos países que llegan al nuestro, es probable que tengamos que tener presente esta posibilidad diagnóstica con más frecuencia. 

Enfermedad de las cadenas pesadas γ o enfermedad de Franklin 

Se han descrito más de 100 pacientes con la γ-HCD, sin que se hayan informado casos familiares ni se haya reconocido un patrón epidemiológico concreto. 

Generalmente afecta a pacientes en la sexta década de la vida o mayores (75% de los pacientes) aunque también se ha descrito en niños y adultos jóvenes². Afecta a hombres y mujeres con una escasa predilección por los hombres. 

Se presenta con una gran variedad de características clínicas y patológicas que hacen difícil integrarlas en un único proceso clínico⁵. Lo más frecuente es que se presente como un trastorno linfoproliferativo que comienza con linfadenopatías y síntomas constitucionales como fiebre, debilidad y fatiga. Es frecuente la hepatoesplenomegalia. El edema del paladar se presenta hasta en el 20% de pacientes, probablemente por implicación del anillo de Waldeyer². 

Las afectaciones no hematológicas más frecuentes son las lesiones de la piel. Es habitual la aparición de enfermedades autoinmunes con o sin linfoproliferación subyacente asociada, como es el caso de: artritis reumatoide, lupus, vasculitis, síndrome de Sjögren o anemias hemolíticas autoinmunes Coombs +. También se han descrito asociaciones con miastenia gravis, neuropatía periférica, tuberculosis o tiroiditis². 


Hallazgos de laboratorio 

Puede haber anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, linfocitos atípicos circulantes, aunque los leucocitos y el recuento diferencial suelen ser normales. 

También podemos observar tanto hipo como hipergammaglobulinemia. 

En, aproximadamente, el 40% de pacientes la proteína anómala no es detectable en la electroforesis sérica. Si aparece, lo más frecuente es que lo haga como una banda en la región ß1-ß2. La subclase más común hallada es la IgG 1 (65% de los casos)⁶. Generalmente la γ-HCD no presenta cadenas ligeras monoclonales detectables. Debido a su bajo peso molecular, la proteína anómala está con frecuencia presente en la orina². El hallazgo en orina de fragmentos libres de cadenas γ sin cadenas ligeras asociadas al examinar ésta con electroforesis de alta resolución (HRE), no debe confundirse con γ-HCD. Se pueden diferenciar mediante análisis de difusión en gel o bien, teniendo en cuenta que la proteína anómala de la γ-HCD, cuando aparce, está presente en suero y migra en la región ß-γ, mientras que los fragmentos libres de la cadena γ se encuentran sólo en la orina y migra en la región α2⁷. Estos fragmentos son de significado clínico desconocido y probablemente se originen de una degradación extracelular de la molécula de IgG. 


Anomalías genéticas, cromosómicas y proteicas 

Las anomalías cromosómicas son infrecuentes (aneuploidias, trisomías...). 

Con frecuencia las anomalías proteicas de estas inmunoglobulinas incompletas incluyen degradaciones postsintéticas con eliminación de secuencias en el extremo N-terminal, las alteraciones afectan con más frecuencia a los dominios V y CH1. La mayoría de las proteínas anómalas en la γ-HCD son dímeros de cadenas pesadas sin cadenas ligeras asociadas y que consisten principalmente en fragmentos de la región Fc. El peso molecular de los monómeros oscila entre 27.000 y 49.000 y su contenido en carbohidratos es elevado. 

En la mayoría de casos, la asociación de diversas alteraciones genéticas (mutaciones somáticas, delecciones, inserciones) es la responsable tanto de las complejas anomalías estructurales encontradas en estas proteínas, como de la usual ausencia de síntesis de cadenas ligeras. 


Diagnóstico 

Sólo en el 50% de los casos vemos una estrecha banda sugestiva de proteína monoclonal, por lo que en muchos casos nos puede pasar desapercibida no llegando al diagnóstico correcto. La proteinuria puede no ser detectable. 

El diagnóstico se establece por inmunoelectroforesis del suero y de un especimen de orina concentrada, usando antisueros específicos, combinados con inmunofijación o inmunoselección⁶. 

Recientemente se ha descrito una técnica de inmunoselección modificada para el diagnóstico de la HCD⁸. También se han usado la electroforesis bidimensional y el inmunoblotting para identificar la proteína anómala de la γ-HCD. 


Curso clínico y tratamiento 

Varía desde la presencia asintomática de una cadena pesada monoclonal en suero u orina, a un curso rápidamente progresivo. La presencia de la proteína anómala por sí misma no influye en el pronóstico⁶. La evolución puede ir desde la desaparición de la proteína anómala de la γ-HCD hasta el desarrollo o aparición de un linfoma maligno. 

La cantidad de proteína anómala es paralela a la severidad del proceso maligno asociado. 

La mediana de supervivencia en 49 pacientes fue de 12 meses, con un rango entre 1 y 264 meses. 

En cuanto al tratamiento, dada la heterogeneidad de esta condición, la elección de la terapia adecuada debería depender únicamente del proceso subyacente y de los hallazgos patológicos. 

Los agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia pueden proporcionar remisiones transitorias. Así, en un paciente con gammapatía monoclonal de significado incierto el tratamiento no estaría indicado. Si hay enfermedad autoinmune asociada, ésta se debe tratar de manera estándar sin considerar la proteína monoclonal⁶. 


Enfermedad de las cadenas pesadas μ o enfermedad de Forte 

Esta es una rara enfermedad descrita en una treintena de pacientes con una media de edad al diagnóstico de 58 años, rango de 15 a 80 años. 

En la mayoría de los pacientes se asocia una proliferación linfoplasmocítica en algún momento de la enfermedad. Este es el trastorno linfoide más frecuentemente asociado. La hepatoesplenomegalia es común, mientras que la linfadenopatía periférica lo es menos. 

Algunos pacientes presentan lupus eritematoso sistémico, cirrosis hepática, mielodisplasia... 


Hallazgos de laboratorio 

La presencia de anemia es frecuente. La médula ósea generalmente muestra un incremento en linfocitos, células plasmáticas o linfoplasmocitos. En el caso de plasmocitosis pueden aparecer células plasmáticas vacuoladas. Este hallazgo ha sido informado en aproximadamente 2/3 de los pacientes con plasmocitosis medular y autoriza a la búsqueda de μ-HCD, principalmente si también detectamos proteinuria de Bence-Jones (BJP)². 

En menos del 50% de los casos se halla un pico monoclonal en la electroforesis rutinaria^2,6. A diferencia de α-HCD y γ-HCD, en las que las cadenas ligeras monoclonales generalmente no son detectables en suero y en orina, la aparición de BJP la encontramos en más del 50% de los casos con μ-HCD². Se han descrito tres casos de μ-HCD no secretora. No se detectaron anomalías en suero u orina mediante inmunoelectroforesis. En dos de los pacientes la inmunofluorescencia reveló la presencia de cadenas pesadas μ sin cadenas ligeras en el citoplasma de las células plasmáticas de la médula ósea. En el tercero se vieron, mediante inmunofluorescencia, las cadenas pesadas μ en la superficie de los linfocitos proliferantes y tampoco se detectaron cadenas ligeras⁶. 


Anomalías estructurales en las proteínas. 

El peso molecular de la proteína anómala en la μ-HCD oscila entre 26.000 y 158.000. Estos pesos tan elevados se piensa que se deben a la polimerización de los fragmentos de cadenas μ. 

Se ha visto en algunos casos la ausencia del dominio VH. Las razones para explicar el fallo en el ensamblaje de una inmunoglobulina completa todavía se desconocen. 


Diagnóstico 

Es difícil el diagnóstico de la μ-HCD si no se piensa en ella. El hallazgo de BJP en un paciente con un síndrome linfoproliferativo y células plasmáticas vacuoladas en la médula ósea puede llevar a la sospecha y a investigaciones posteriores para descartar μ-HCD. El diagnóstico se establece con inmunoelectroforesis e inmunofijación tanto de suero como de orina. Si se obtienen resultados ambiguos es útil la electroforesis bidimensional⁶. 


Curso clínico y tratamiento 

La supervivencia media en la μ-HCD desde el diagnóstico es de 24 meses, con un rango entre 1 mes y 11 años. 

La μ-HCD puede aparecer como una gammapatía monoclonal benigna durante años antes del desarrollo de un síndrome linfoproliferativo. 

No existe tratamiento específico para esta enfermedad. Actualmente el hallazgo de esta proteína en el suero de un paciente aparentemente normal debe considerarse, en principio, como una gammapatía monoclonal de significado incierto, por lo tanto es preciso un seguimiento de estos pacientes por el posible desarrollo de una proliferación linfoplasmocítica. Una vez que esto ocurre, es necesario la instauración de quimioterapia que dependerá del proceso linfoide subyacente⁶. 


Enfermedad de las cadenas pesadas δ o de enfermedad de Vilpo 

Se ha descrito un caso de delta HCD (δ-HCD). Este paciente debutó con un cuadro de insuficiencia renal y características de mieloma múltiple. La electroforesis de suero reveló una pequeña banda que migraba entre la región beta 2 y gamma y fue identificada como un tetrámero de cadenas pesadas δ. No se encontraron cadenas ligeras monoclonales. Por el peso molecular, las cadenas delta parecían completas, pero no se pudo excluir la posibilidad de una delección parcial, así como tampoco la posibilidad de que esta proteína represente un producto de degradación de una IgD monoclonal intacta⁹. 


Enfermedad de las cadenas pesadas α o enfermedad de Seligmann 

Con más de 400 casos descritos desde el primero en 1968, la α-HCD es la más común de las HCD. Se define como una linfoproliferación que afecta al sistema inmune secretor de IgA y produce unas moléculas de inmunoglobulinas homogéneas que consisten en cadenas pesadas α incompletas no unidas a cadenas ligeras. Esta enfermedad forma parte del síndrome conocido como enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID)¹⁰. La EIPID forma parte de un síndrome heterogéneo, llamado anteriormente linfoma del Mediterráneo, con un patrón clínico común y una epidemiología peculiar ( pacientes jóvenes, distribución geográfica particular con predominancia en países en desarrollo o poblaciones con bajo estatus socioeconómico)⁶. 


Epidemiología 

A diferencia de las otras HCD, esta enfermedad es más frecuente en adultos jóvenes, la mayoría de pacientes tienen edades comprendidas entre los 20 y los 30 años, aunque también se han descrito casos en niños y personas en la séptima década de la vida⁶. La prevalencia es escasamente más alta en varones que en mujeres. 

El denominador común en estos pacientes es un bajo estatus socioeconómico, con una higiene precaria lo que trae como consecuencia diarreas infecciosas frecuentes e infestación crónica por parásitos. 

La mayoría de pacientes informados provienen del norte de África y Oriente Medio. También hay algunos casos en África Subsahariana, Europa del Este, Subcontinente Indio, Lejano Oriente y América del Norte, Central y del Sur^2,6. Es curioso que los casos que ocurren en países desarrollados suelen afectar a inmigrantes del tercer mundo⁶. Algunos pacientes de Europa occidental y USA no siguen las características epidemiológicas comentadas antes. 


Clínica. Presentación 

La forma más común de presentación es la forma digestiva. Su aparición puede ser gradual o, más frecuentemente, brusca. Se han descrito formas que afectan al tracto respiratorio, nódulos linfáticos y tiroides, pero hay muy pocos casos². 

La clínica más habitual es: diarrea crónica con dolor abdominal, vómitos, malabsorción, esteatorrea y pérdida de peso. Además de los signos de malnutrición, es un hallazgo frecuente también los dedos en palillo de tambor. 

La presentación como urgencia quirúrgica abdominal (obstrucción intestinal, perforaciones), así como masa abdominal, nos indica un estadio avanzado de la enfermedad. Es poco frecuente la presentación como hepatoesplenomegalia, linfadenopatía periférica o afectación de la médula ósea^2,6. 


Patogénesis 

La causa de esta enfermedad es desconocida. Actualmente y con los datos que se conocen (histológicos, moleculares e inmunológicos), todo indica que la aparición de la α-HCD es un proceso en el que intervienen varios factores. La infiltración linfoplasmocítica de la mucosa intestinal y de los nódulos linfáticos mesentéricos representa una respuesta del sistema inmune del tracto digestivo frente a una estimulación antigénica prolongada en la luz intestinal. Por otro lado las características epidemiológicas de esta enfermedad sugieren la implicación de factores ambientales actuando desde la infancia6. No se ha encontrado ningún microorganismo específico, pero el agente causal podría estar presente sólo al principio de la enfermedad y ausente en el momento del diagnóstico⁶. 

Esta estimulación antigénica podría estar asociada con una inmunodeficiencia subyacente, bien por malnutrición o condicionada por factores genéticos. Además, se ha sugerido una mayor asociación de la α-HCD con HLA-AW19 y HLA-B12, aunque, no se han reconocido casos familiares de α-HCD. 

Se ha visto también, que los estadios intermedio y maligno de la EIPID comparten muchas de las características morfológicas y clínicas de los linfomas de origen B desarrollados a partir de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) o linfomas MALT. También hay similitud en las asociaciones epidemiológicas: de un lado Helicobacter pylori y linfoma gástrico primario, así como la regresión de algunos de estos tumores con tratamiento antibiótico del microorganismo, y por otro lado, la predilección de la EIPID por poblaciones de áreas con condiciones sanitarias deficientes y una alta prevalencia de infecciones intestinales, así como la regresión de la enfermedad en algunos de estos enfermos con el tratamiento antibiótico. Además las características histopatológicas son similares en el linfoma gástrico primario y formas malignas de la EIPID. Esta similitud anatomopatológica llevó a la elaboración de una nueva interpretación de la histogénesis de estos tumores¹¹, interpretación que nos explicaría las características morfológicas y clínicas de la EIPID, la mayoría de linfomas gástricos y otros linfomas extranodales¹². 

Por lo tanto, podemos decir que probablemente la EIPID representa una respuesta inmunoproliferativa crónica de las células B del tejido MALT (centros foliculares y/o zona marginal ) frente a bacterias o parásitos que eventualmente puede llegar a ser monoclonal. Además, si se diagnostica precozmente la EIPID al igual que el linfoma gástrico de bajo grado asociado a Helicobacter pylori, puede regresar con tratamiento antibiótico¹³. 


Anatomía patológica. Clasificación 

En el examen anatomopatológico se aprecia una atrofia de las vellosidades intestinales y una infiltración masiva de la lámina propia del intestino con linfocitos, células plasmáticas o inmunoblastos. El infiltrado puede ser pleomórfico y no definitivamente maligno según criterios histopatológicos. 

En la forma digestiva de α-HCD, la proliferación afecta principalmente a la totalidad o, al menos, a la mitad proximal del intestino delgado y los ganglios mesentéricos. 

Se pueden distinguir 3 estadios de malignidad creciente (tabla 3)¹³. En el estadio A aparece un infiltrado de plasmocitos o linfoplasmocitos maduros que invade la lámina propia y, a veces, se asocia con atrofia variable de las vellosidades intestinales. El estadio C se corresponde con un linfoma inmunoblástico. El estadio B es intermedio entre los anteriores con la presencia de plasmocitos o linfoplasmocitos atípicos y más o menos células atípicas, semejantes a inmunoblastos, que se extienden al menos hasta la submucosa, además de una atrofia total o subtotal de las vellosidades. Estos hallazgos histopatológicos en la α-HCD son característicos de la llamada EIPID, de la cual la α-HCD es la forma más frecuente. 

Es importante recordar que, aunque las lesiones histológicas pueden progresar de uno a otro estadio, podemos encontrar distintas fases anatomopatológicas coincidiendo en el tiempo, en distintos órganos o incluso en distintos sitios del mismo órgano¹³. 


Tratamiento y curso 

El curso de esta enfermedad es variable, pero generalmente progresivo en el caso de no aplicar tratamiento, aunque también se han descrito remisiones espontáneas. 

En general, el tratamiento depende de la extensión y el estadio anatomopatológico de la enfermedad. El estadio de la enfermedad se establece mediante tomografía computerizada del abdomen, gastroyeyunoscopia e ileocolonoscopia incluyendo biopsias sistemáticas. Dada la asincronía de las lesiones es posible que la laparotomía sea necesaria^2,6. 

El tratamiento en el estadio A limitado a intestino y linfáticos mesentéricos, debe hacerse con antibióticos orales seleccionados según la sensibilidad del sobrecrecimiento bacteriano presente en el jugo duodenal. En ausencia de éste, son adecuados antibióticos como tetraciclinas, metronidazol y ampicilina. Se debe descartar la presencia de parásitos y aplicar tratamiento en caso necesario. El tratamiento antibiótico debe mantenerse un mínimo de 6 meses para obtener respuesta. Dado el carácter progresivo de la enfermedad, es importante hacer un seguimiento del paciente para detectar precozmente la posible transformación en linfoma^2,6. 

Pacientes en estadio B o C es útil el tratamiento con antibióticos y antiparasitarios para mejorar el síndrome de malabsorción. En estos pacientes y en aquellos en estadio A que no mejoran sensiblemente tras 6 meses de tratamiento con antibióticos, se debe emplear quimioterapia combinada. Generalmente se recomienda un régimen basado en doxorrubicina^2,6 por la mayor tasa de respuestas frente a protocolos de poliquimioterapia que no la lleven o protocolos con radiación abdominal total. Algunos autores proponen otros esquemas de tratamiento menos agresivos y más tolerables para estos pacientes debilitados y malnutridos¹⁴. Cuando un tumor linfomatoso focal o una masa transmural se localiza durante la laparotomía se debe resecar para prevenir perforación u oclusión. 

Dado que la mayoría de pacientes son jóvenes, aquellos en estadio C que muestren una buena respuesta a la quimioterapia pueden ser candidatos a transplante autólogo de médula ósea. 

Es difícil evaluar el tratamiento óptimo basándose en la literatura ya que, dada la escasa frecuencia de esta enfermedad, los estudios son de escaso número de casos y además en la mayoría de las series ha sido poco el tiempo de seguimiento. Esto último también dificulta el poder establecer un pronóstico a largo plazo de la α-HCD. 

El seguimiento de esta enfermedad incluiría: 

* Ante la sospecha de esta enfermedad, investigación periódica para la presencia de la proteína anómala de la α-HCD (en suero, orina y en jugo intestinal) si ésta ha sido negativa en un principio. 

* Estudio radiológico del intestino. 

* Esofagogastroduodenoscopia con biopsia en varios puntos y estudio inmunohistoquímico del tejido biopsiado. 

* Puede ser necesaria una laparotomía de revisión. 

Tras el tratamiento, y en cualquier estadio de la enfermedad, pueden haber recaídas. Esto ocurre incluso a veces después de largos períodos libres de enfermedad. 

Ya que el tratamiento antibiótico en estadíos precoces de α-HCD intestinal puede llevar a una remisión clínica, es importante detectar la enfermedad antes que se desarrolle la fase linfomatosa. 

La enfermedad podría ser erradicada sin intervención médica mejorando las condiciones socioeconómicas de las poblaciones menos privilegiadas en los países subdesarrollados. 


Hallazgos de laboratorio. 

Con frecuencia encontramos anemia. La hipokaliemia, hipocalcemia e hipomagnesemia son comunes. La hipoalbuminemia casi siempre está presente. También es frecuente el aumento en la fosfatasa alcalina. Hay reducción en los lípidos. La absorción de vitamina B12 medida en el test de Schilling está disminuida en 2/3 de los pacientes. El test de la D-xilosa y la excreción de grasa en heces casi siempre son anormales. 

Es común la infestación del intestino por parásitos, aunque no parece haber diferencias con la población que vive en la misma zona⁶. 

También se han demostrado defectos tanto en la inmunidad humoral como celular. 


* Hallazgos en las proteínas 

Las cadenas de inmunoglobulinas anómalas no son detectables mediante electroforesis sérica hasta en el 50% de los casos de α-HCD. En la mitad restante, no siempre se manifiesta como una banda estrecha, sino que lo hace como una banda ancha que se puede ver desde la región α2 a la región ß^2,6,15. Esto se debe a la tendencia de estas cadenas a polimerizar o al elevado contenido en carbohidratos. 

La concentración de esta proteína en suero suele ser baja, así como también lo es en orina. La BJP no se ha documentado en la α-HCD. La proteína anómala suele encontrarse en jugo yeyunal si también está en suero, aunque hay casos en los que se halló sólo en fluido gástrico y no en suero. También se ha detectado en saliva. 

La posibilidad de identificar la proteína anómala en suero o secreciones varía con la metodología empleada así como con los diferentes estadios de la enfermedad, es más frecuente encontrarla en estadios precoces que en los más avanzados. Parece ser que la cantidad de cadenas α anormales en suero está relacionada con el tipo de células presentes en mucosa intestinal o ganglios linfáticos mesentéricos. La sustitución de células plasmáticas maduras por inmunoblastos inmaduros durante la progresión de la enfermedad, va acompañada de una disminución progresiva en la concentración sérica de la proteína α anómala^6,13. 


* Estudios celulares 

En la mayoría de los casos de EIPID, independientemente del estadio, la proteína anómala puede ser detectada en secciones de tejido (biopsia duodeno-yeyunal) por inmunofluorescencia o tinción con inmunoperoxidasa de las células plasmáticas o células de linfoma¹⁶. Se ha demostrado la presencia intracitoplasmática de cadenas pesadas en ausencia de cadenas ligeras en los linfocitos proliferantes, linfoplasmocitos o células plasmáticas o inmunoblastos. También se han descrito excepciones a esto ya que en 3 casos se encontraron cadenas Kappa ligeras en el citoplasma o en la superficie de las células proliferantes. También se han descrito casos de pacientes con características clínicopatológicas de la enfermedad pero que no presentan proteína anómala detectable en suero o jugo gastroduodenal. 

Queda por aclarar si la proteína anómala presente en secreciones externas es monomérica o polimérica, y si en jugo gastroduodenal está o no ligada al componente secretor cadena-J. Parece que la unión de estos polímeros de proteínas anómalas al componente secretor dependería de una síntesis equilibrada en 
tre las cadenas α anómalas y las cadenas J en las células B proliferantes^6,17. 


* Anomalías cromosómicas y proteicas. 

Se han encontrado anomalías cromosómicas en las células linfoides de pacientes con α-HCD. Parece que la proliferación clonal en esta enfermedad estaría asociada con frecuentes alteraciones en el cromosoma 14 banda q 32 como resultado de traslocaciones⁶. 

La mayoría de las proteínas anómalas consisten en múltiples polímeros de diversos tamaños. El peso molecular de un monómero oscila entre 29.000 y 34.000, y su longitud varía entre 1/2 y 3/4 de una cadena  α normal. Los primeros estudios inmunológicos y químicos indicaron que la mayoría de estas proteínas de la enfermedad de las cadenas pesadas, consisten en la región Fc de la cadena pesada con un extremo carboxiterminal normal. En la mayoría de los casos y debido a delecciones internas, sufren acortamientos que implican a los dominios V H y al primer dominio constante C1⁶. 

Los estudios actuales de biología molecular indican que las anomalías genómicas como múltiples delecciones e inserciones, mutaciones o duplicaciones que van enfocadas hacia las regiones VH-JH y CH1 de las inmunoglobulinas, son en parte responsables de la producción de la proteína anómala α. Estas proteínas son monoclonales incluso en los estadíos precoces de la enfermedad. Aunque también se han descrito casos de α-HCD no secretora, todavía se desconocen las bases moleculares para la no secreción¹⁶. 


Diagnóstico. 

Ya que en su forma intestinal la α-HCD casi siempre afecta al duodeno y al yeyuno, se ha recomendado la endoscopia como el primer procedimiento diagnóstico en la investigación de pacientes con sospecha clínica de α-HCD. 

Se debe hacer el diagnóstico diferencial con: la forma entérica de γ-HCD, la secreción monoclonal de una molécula completa de IgA, la inmunodeficiencia variable, el SIDA con clínica compatible con EIPID⁶. Se debe considerar la posible presencia de la EIPID ante una proliferación linfoplasmocítica en la lámina propia del intestino delgado, con anomalías en las vellosidades intestinales, en el contexto de un paciente con diarrea crónica, malabsorción y/o pérdida inexplicable de peso, que proviene del área del Mediterráneo o de regiones del Oriente Medio¹³. 

El diagnóstico presuntivo de α-HCD depende de la identificación de fragmentos libres de cadenas pesadas. Como la electroforesis habitual no sugiere una gammapatía monoclonal, la enfermedad debe sospecharse clínicamente para solicitar estudios inmunoquímicos adicionales que identifiquen esta proteína. La identificación se lleva a cabo con inmunoelectroforesis sérica, inmunoselección o inmunofijación. 

Dada la propensión a polimerizar de las proteínas anómalas en la α-HCD, es conveniente incrementar la solubilidad de estos agregados antes de la electroforesis. Esto se consigue con un agente reductor como el dithiothreitol (DTT) o el 2-mercaptoetanol. Se añaden 10 microlitros de una solución al 10% de 2-mercaptoetanol con agua destilada, a 100 microlitros de suero, se agita y se deja reposar, o bien, 10 microlitros de DTT se añaden a 100 microlitros de suero, se agita y se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después del tratamiento se repite la electroforesis y la inmunofijación^18-20. 

Si la concentración es baja puede no ser detectada con la inmunoelectroforesis. La inmunofijación en suero es un proceso sencillo, sensible y que permite detectar α-HCD incluso cuando está a bajas concentraciones o migra más allá de la región α, γ o ß. Las proteínas anómalas precipitan frente al antisuero de cadenas pesadas α pero no frente a los antisueros de cadenas k o λ². Esto puede no ser suficiente ya que muchos mielomas IgA, aún teniendo cadenas ligeras, no precipitan éstas frente a su antisuero⁶. 

Una técnica de inmunoselección modificada, descrita por Sun T et al, es el mejor método para demostrar la enfermedad de las cadenas pesadas en los laboratorios clínicos⁸. Un diagnóstico definitivo requiere métodos más complejos de reducción y alquilación para demostrar la ausencia de cadenas ligeras. 

La detección de la proteína anómala en jugo duodenal se realiza con las mismas técnicas que en suero. El fluido debe recogerse cuidadosamente y concentrarse para evitar la degradación proteica¹⁷. 

La síntesis de la proteína anómala por las células proliferantes se ha demostrado por estudios inmunohistoquímicos o inmunocitoquímicos y por estudios in vitro de biosíntesis. Todo esto no es necesario cuando la proteína anómala se encuentra en suero o jugo intestinal, pero ayuda a detectar las formas no secretoras. 

 

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