ORIGINAL 

Valores normales de andrógenos en el embarazo.

Resultados preliminares

C. Hernández, F. Linares, MD. Mirete

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Recibido: 18-VII-01 
Aceptado: 8-XI-01

Correspondencia: Carmen Hernández Prats. 
Paseo de Chapí nº 17, 7ºA 
03400 Villena (ALICANTE).

Introducción 

Durante el embarazo se producen cambios sustanciales en las concentraciones circulantes de proteínas transportadoras y hormonas del suero materno. El incremento en la producción de estradiol supone un estímulo para la síntesis hepática de proteínas transportadoras como la SHBG (Sex Hormone Bindig Globulin). Además, los cambios en la secreción y metabolismo de los esteroides por la unidad feto-placentaria ocasionan un pool dinámico de hormonas hacia el suero de la madre con el efecto consiguiente sobre los niveles de esos analitos. En las primeras nueve semanas del embarazo, el cuerpo luteo y, en menor medida, los ovarios y la corteza adrenal contribuyen a las concentraciones de esteroides maternos^1,2. 

En la actualidad es bien conocida la utilidad de la medida de la gonadotropina coriónica humana (HCG) o el estriol como formas de evaluar el bienestar fetal y recientemente se ha descrito la posible implicación de los andrógenos, y concretamente de la testosterona (TTE), en una patología muy frecuente durante el embarazo: la preeclampsia. 

La TTE es una hormona de naturaleza esteroide con un peso molecular de 288.41 daltons. En el sexo femenino es producida mayoritariamente en las glándulas adrenales y ovarios. Desde el punto de vista analítico es de gran utilidad en la evaluación del hipogonadismo masculino y del hirsutismo y virilización femeninos presentándose niveles aumentados de esta hormona en el Síndrome de ovarios poliquísticos, tumores ováricos o adrenales y en la hiperplasia adrenal. 

Menos del 2% de la TTE circulante se encuentra en forma libre ( biológicamente activa) ya que el resto se une a proteínas plasmáticas^5,6 de las que la más importante es la SHBG que además también fija estradiol y dihidrotestosterona. Son tres las razones por las que la SHBG es la proteína transportadora de TTE más importante: a) se fija a la TTE en mayor proporción que la albúmina o CGB (cortisol binding globulin), b) su afinidad por la hormona es mucho mayor a la que tienen el resto de proteínas transportadoras y c) a diferencia de la albúmina, es sensible a cambios en los niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, por lo que juega un papel más importante en la determinación del nivel de TTE libre. Los niveles totales de TTE cambian en relación a las variaciones en la concentración de SHBG con el fin de mantener una concentración constante de TTE libre. El nivel de SHBG es importante porque una disminución de su concentración en presencia de concentraciones normales de TTE provocarán un aumento de la fracción biodisponible de la hormona y por tanto mayor actividad androgénica. El estado androgénico real puede obtenerse de dos formas : de manera directa determinando la fracción de TTE libre mediante radioinmunoensayos o de manera indirecta mediante el cálculo del FAI (free androgen index) que no es más que el porcentaje del cociente entre la TTE total y la SHBG^7,8. 

En los últimos años han aparecido muchos estudios en los que se plantea la utilización de la inhibina A y actibina A, proteinas producidas por la placenta durante el embarazo, como marcadores bioquímicos precoces de la preeclampsia^9,10,11. Además, la inhibina puede incrementar la producción androgénica por las células tecales ováricas aumentando de esta forma los niveles circulantes de andrógenos que podrían estar implicados en la patogénesis de la enfermedad^12,13. 

Muchos estudios previos han descrito los cambios que sufren las concentraciones hormonales en el suero materno, pero pocos de ellos han profundizado hasta llegar al establecimiento de valores normales basados en estudios prospectivos. El objetivo de nuestro trabajo es conocer cuales son los rangos de normalidad en tres periodos distintos a lo largo de la gestación para los siguientes parámetros : TTE, FAI y andrógenos adrenales como androstendiona (A) y dehidroepiandrostendiona-sulfato (DHEA-S).

Material y Métodos 

Pacientes 

En un estudio prospectivo incluimos un total de 42 embarazadas normales. Ninguna de ellas estaba siendo tratada con terapia antihipertensiva u hormonas exógenas. Tampoco presentaron historia de hipertensión, hiperandrogenismo o enfermedad de ovarios poliquísticos. A lo largo de la gestación ( aproximadamente a las 12, 24 y 36 semanas) se tomaron tres muestras séricas para la determinación de TTE, SHBG, A y DHEA-S. Al final del estudio, cada una de las embarazadas alumbraron niños sanos sin evidencia de defectos al nacimiento.

Ensayos 

Las muestras de suero para la determinación de TTE, SHBG, A y DHEA se obtuvieron antes de las 3 horas desde la extracción de la sangre completa y se almacenaron a -20ºC hasta el momento de su análisis. 

Las medidas de SHBG se realizaron en el laboratorio de nuestro hospital mediante un ensayo inmunoquimioluminiscente en el autoanalizador Immulite 2000 (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA 90045-5597) mientras que la TTE se determinó en el autoanalizador Immulite "ONE" de la misma casa comercial también por ensayo de inmunoquimioluminiscencia. Las determinaciones de A y DHEA-S se realizaron en un laboratorio externo utilizando técnicas inmunoradiométricas. El FAI se calculó como el porcentaje del cociente entre la TTE y la SHBG. 

Análisis estadístico 

Para el estudio de las diferencias entre las concentraciones a lo largo de los trimestres se llevó a cabo la prueba t de Student. Para cada parámetro calculamos media, mediana, rango, mínimo, máximo y los percentiles 2.5 y 95% para definir los rangos de normalidad (Tabla I).

Resultados y Discusión 

Testosterona 

Los valores alcanzados por la TTE durante la gestación son significativamente más altos que los que presentan mujeres no embarazadas. Su medida durante este periodo es importante porque valores en gestantes que permanecen dentro de las cifras normales para mujeres no embarazadas se han asociado con abortos espontáneos. Una explicación puede ser que una concepción anormal no es capaz de producir suficientes cantidades de estrógenos para estimular la producción de SHBG e incrementar de esta forma los niveles de TTE¹⁴. 

La concentración de TTE aumenta progresivamente a lo largo de la gestación. La media de la concentración de la TTE es de 4.39 (1.09-8.74) nmol/L a la semana 12 mientras que llega a alcanzar niveles de hasta 5.05 (2.58-9.67) nmol/L en la semana 36, es decir, en este intervalo de tiempo se produce un incremento en la concentración de TTE de un 15%. Otros autores han referido un aumento del 29% para la TTE¹⁵. A pesar de estos aumentos las diferencias entre las concentraciones a lo largo de los trimestres no son estadísticamente significativas. Los valores obtenidos para la TTE en el tercer trimestre coinciden con los dados en la literatura, sin embargo no ocurre lo mismo con los que obtenemos en los dos periodos restantes en los que nuestros resultados parecen ser más altos que los de otros autores¹⁶. Ante este hecho encontramos dos explicaciones posibles: 

* la medida referida al primer trimestre es correspondiente a las 12 semanas de gestación mientras que otros autores esta determinación la realizan de forma más temprana (aproximadamente a las 5 semanas de la gestación). 

* otra explicación posible es que en algunos métodos de medida se producen interferencias con las altas concentraciones de SHBG presentes en el suero de las gestantes que disminuyen falsamente la concentración de TTE. El método utilizado por el Immulite "ONE" (DPC) no refiere la presencia de interferencias ante altas concentraciones de SHBG. 

En conclusión podemos decir que nuestros resultados en términos absolutos coinciden con los dados por otros investigadores en el tercer trimestre de la gestación.

SHBG. 

Se produce un aumento muy acusado en su concentración durante la primera mitad del embarazo. A las 12 semanas la media de concentración obtenida es de 243.2 (118-404) nmol/L mientras que a la semana 36 esta cifra se multiplica por dos llegando a alcanzar niveles de 405.7 (200-644) nmol/L. Los valores de la SHBG alcanzan su máximo durante el segundo trimestre manteniendo cifras similares durante el tercero, siendo esas cifras estadísticamente significativas en relación a las que alcanza durante el primer trimestre. Incrementos del doble o triple en la concentración de la SHBG durante el primer trimestre ya han sido descritos previamente¹⁷ tal y como reflejamos nosotros. Otros investigadores aportan valores de la SHBG para el primer trimestre más bajos que los que nosotros obtenemos. La explicación que encontramos para este hecho es la misma que para el caso de la TTE : nuestra medida es realizada de manera más tardía. 

Free Androgen Index (FAI) 

Como antes mencionábamos, la TTE aumenta de forma progresiva durante toda la gestación. A pesar de esto son raras las manifestaciones de carácter androgénico durante este periodo lo que nos lleva a concluir que la proporción de TTE libre, es decir biológicamente activa, permanece constante a lo largo de todo el embarazo¹⁸. Los valores de FAI, aunque demostrando una disminución gradual, permanecen dentro de los rangos de normalidad establecidos para mujeres no embarazadas. De esta forma tenemos un FAI en el primer trimestre de 1.87 (0.42-4.82) que pasa a ser de 1.29 (0.60-2.63) en el tercer trimestre. Otros autores refieren niveles mayores para este cociente durante el primer trimestre. La explicación a este hecho es que dado que nuestras concentraciones de SHBG en el primer trimestre son mayores, el cociente entre la TTE y la SHBG va a ser inferior. El aumento que sufre la TTE no es lo suficientemente importante en comparación al que experimenta la SHBG. 

Androstendiona y Dehidroepiandrosterona-sulfato. 

También se aprecia un incremento gradual de la media de la concentración de A en suero pasando de 12.6 (4.62-20.79) nmol/L a las 12 semanas hasta 16.7 (5.61-33.33) nmol/L a la semana 36. Este aumento no es estadísticamente significativo y está en consonancia con los valores obtenidos en otros estudios^19,20. 

A diferencia del resto de los parámetros la concentración de DHEA-S disminuye en un 30.3% pasando desde 3.36 (0.81-8.14) µmol/L en la semana 12 de la gestación hasta 2.34 (0.81-6.24) µmol/L en la semana 24. A partir de este momento su concentración permanece constante. Los andrógenos fetales así como los andrógenos derivados del tejido adrenal materno pueden sufrir aromatización y transformarse en estrógenos²¹. El sustrato mayoritario es el DHEA-S que transformado en dehidroepiandrosterona una vez que el residuo sulfato es eliminado, pasará a convertirse en estrógenos vía androstendiona y testosterona²². 

Los resultados obtenidos los consideramos preliminares a la espera de incorporar más pacientes. Creemos que existe una clara necesidad de examinar los cambios que sufren las concentraciones hormonales en el suero materno y contar con rangos de normalidad con el fin de poder identificar precozmente cualquier evolución anormal en el transcurso del embarazo. El estudio y seguimiento de un grupo amplio de mujeres embarazadas que potencialmente pueden padecer preeclampsia así como la determinación periódica de TTE, SHBG y otros andrógenos sería de interés para corroborar los pocos estudios existentes sobre la implicación de los mismos en esta patología.

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