ORIGINAL

FACTORES PRONÓSTICO EN CARCINOMA RENAL pT3

D. SÁNCHEZ ZALABARDO, J. AROCENA GARCÍA-TAPIA, J.M. REGOJO BALBOA, 
J.M. FERNÁNDEZ MONTERO, J. LÓPEZ FERRANDIS, D. ROSELL COSTA, 
J.E. ROBLES GARCÍA, J.J. ZUDAIRE BERGERA, J.M. BERÍAN POLO

Departamento de Urología. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra.

El carcinoma renal (CR) aparece con una incidencia de 4-6 casos/100.000 habitantes y representa más del 90% de los tumores del parénquima renal. En la mayoría de los casos tiene su origen en las células del túbulo contorneado proximal, aunque existen variantes anatomo-patológicas como el carcinoma cromófobo y el tumor de túbulos colectores que proceden de la médula renal¹. En el momento del diagnóstico el 20-30% de los pacientes suele presentar metástasis.

Para el estadiaje de los tumores renales, se utilizan fundamentalmente dos clasificaciones:

– Clasificación por estadios de Robson

– Clasificación TNM de la UICC (última revisión de 1997) En la clasificación TNM 1997, los pT3 incluyen tumores que afectan a la grasa perirrenal o suprarrenal ipsilateral (pT3a) o invaden la vena renal, cava o aurícula derecha (pT3b-c).

El diagnóstico del carcinoma renal ha variado sustancialmente en los últimos años, siendo cada vez más frecuente el diagnóstico incidental^2,3 durante el curso de exploraciones complementarias por una enfermedad no relacionada o durante una ecografía realizada como chequeo. Las últimas publicaciones registran un aumento del 15-20% en el diagnóstico incidental del CR aunque este aumento de incidencia afecta a todos los estadios⁴. Cuando debuta con sintomatología, el signo más frecuente es la hematuria, aunque ésta tiene una escasa sensibilidad ya que sólo el 0,6% de los pacientes con hematuria presentan un tumor renal⁵.

Estudiamos los pacientes intervenidos por carcinoma renal en los que el estadio patológico estaba incluido dentro del estadio pT3 de la clasificación TNM 1997 de la UICC, así como los factores pronóstico influyentes en la progresión de la enfermedad tras la nefrectomía y/o en la supervivencia global de estos pacientes. 

MATERIAL Y MÉTODOS

De las 319 nefrectomías por carcinomas renales, realizadas desde 1980 a diciembre de 2000, se estudian 117 pacientes que presentaban estadio pT3 (TNM 1997) en la pieza de nefrectomía. Se revisó el estadio patológico de los pacientes intervenidos con anterioridad a 1997 y se recodificó con relación a la última revisión de la clasificación TNM de la UICC.

Ochenta pacientes fueron varones (69%) y 37 mujeres (31%). Edad media 59 años (rango 24-82). Mediana de seguimiento 34 meses (media 44 ± 39 meses).

La forma de presentación más frecuente fue el diagnóstico casual de tumores asintomáticos (35%) diagnosticados tras la realización de exploraciones radiológicas por otras causas. Cuando presentan sintomatología, la hematuria es la clínica más frecuente (29,1% de los pacientes) seguida de la aparición de un síndrome constitucional (13,7% de los pac.). En todos los pacientes (independientemente de la forma de presentación) se realizó un TAC abdomino-pélvico y una gammagrafía ósea de estadiaje. En los pacientes con sospecha de afectación de la cava se realizó una resonancia magnética para valorar la longitud del trombo.

Ochenta y ocho pacientes no presentaban enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (12 pacientes presentaban afectación ganglionar sin metástasis a distancia en el momento del diagnóstico) y 29 pacientes (24,8%) presentaban metástasis en el momento del diagnóstico.

Se realizaron 112 nefrectomías ampliadas y 5 nefrectomías parciales. En los dos pacientes con afectación supradiafragmática se realizó la extracción del trombo tumoral mediante atriotomía derecha y con circulación extracorpórea.

Se consideró progresión de la enfermedad a la aparición de tumor tras la nefrectomía en pacientes no metastásicos o a la aparición de nuevas metástasis en pacientes metastásicos.

En el análisis estadístico se utilizó un estudio de regresión logística binaria univariado y multivariado para la identificación de los factores influyentes en la progresión de la enfermedad, análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (con comparación de supervivencia de Log-Rank) y un análisis de regresión de Cox para la identificación de factores influyentes en la supervivencia. 

RESULTADOS

Las características clínico-patológicas se resumen en la Tabla I.

TABLA I

CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS

El estadio más frecuente fue el estadio pT3b que afectó a 63 pacientes (53,6%), pT3a 51 pacientes (43,6%) y pT3c 3 pacientes. Para el análisis estadístico se agruparon los estadios pT3 b y c.

Las distintas variantes anatomo-patológicas fueron: carcinoma de células claras (incluyendo variedad sarcomatoide) 106 pacientes (90,6%), papilar 5 pacientes (4,3%) y cromófobo 4 pacientes (3,4%). En dos casos no se pudo determinar la variedad histológica.

Siguiendo la clasificación de Fuhrman, 13 pacientes presentaron grado 1, 45 pacientes grado 2, 32 pacientes grado 3 y 12 pacientes grado 4. En el resto de los pacientes no se especificó la diferenciación célular del tumor.

El tamaño medio del tumor fue de 7,8 cm (rango 1,5-15 cm). Se tomó como punto de corte 4 cm por ser el mejor punto de corte en nuestra serie. 23 pacientes (19,7%) presentaban tumores menores de 4 cm y 94 pacientes (80,3%) presentaban tumores mayores de 4 cm.

En 30 pacientes (25,6%) existía afectación tumoral de los ganglios linfáticos (pN+). En 8 pacientes no se obtuvieron ganglios para su análisis (5 nefrectomías parciales y 3 nefrectomías ampliadas).

Durante el seguimiento, 61 pacientes (52,1%) han presentado progresión o recidiva del tumor tras el tratamiento. Al final del seguimiento han fallecido 54 pacientes (46,2%), 53 pacientes están vivos (45,3%) y 10 pacientes se han perdido.

        Factores influyentes en la progresión de la enfermedad

1. Estudio univariado (Tabla II)

TABLA II

FACTORES INFLUYENTES EN LA PROGRESIÓN DE LA 
ENFERMEDAD. ESTUDIO UNIVARIADO

Se estudiaron 7 variables clínico-patológicas dicotomizadas y se realizó un estudio de regresión logística binomial.

Las variables a estudio fueron: diferenciación celular (G1-2 vs G3-4), estadio patológico (pT3a vs pT3b/c), tamaño del tumor (<4 cm vs >4 cm), variedad celular (células claras vs otros), afectación ganglionar (pN- vs pN+), el diagnóstico incidental (asintomático vs síntomas) y la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico (Mvs M+).

El grado (p=0,01), el estadio (p=0,01), el tamaño (p=0,02), la afectación ganglionar (p=0,02) y las metástasis (p<0,01) fueron factores influyentes en la progresión de la enfermedad. La variedad anatomopatológica (p=0,09) y el diagnóstico incidental (p=0,12) no presentaron influencia estadísticamente significativa en la progresión de la enfermedad.

2. Estudio multivariado (Tabla III)

TABLA III 

FACTORES INFLUYENTES EN LA PROGRESIÓN DE LA 
ENFERMEDAD. ESTUDIO MULTIVARIADO

Se realizó un estudio de regresión logística binaria multivariado con los factores influyentes en el estudio univariado. El tamaño (p=0,005), el grado (p=0,006), la afectación ganglionar (p=0,034), y las metástasis (p=0,035) se mantuvieron como factores independientes en la progresión de la enfermedad. Mientras que el estadio patológico (a vs b/c) no aparece como factor independiente (p>0,05).

        Factores influyentes en la supervivencia global Estudio de supervivencia Kaplan-Meier (Figs. 1, 2, 3 y 4).

FIGURA 1. Supervivencia < 4 cm vs > 4 cm.

FIGURA 2. Supervivencia N- vs N+

FIGURA 3. Supervivencia M0 vs M1.

FIGURA 4. Supervivencia G1-2 vs G3-4.  

El tamaño tumoral (p=0,002), la afectación ganglionar (p<0,0001), la presencia de metástasis (p<0,0001) y el grado tumoral (p=0,0001), se presentan como los factores influyentes en la supervivencia global de estos factores.

El estadio patológico (p=0,12) y el diagnóstico incidental (p=0,11) no tienen una influencia estadísticamente significativa en la supervivencia global.

Estudio de regresión de Cox (Tabla IV).

TABLA IV

FACTORES INDEPENDIENTES INFLUYENTES EN LA 
SUPERVIVENCIA GLOBAL. ESTUDIO DE COX

Estudiando las seis variables utilizadas en los estudios de Kaplan-Meier, se mantienen como factores independientes de supervivencia el tamaño tumoral (p=0,019), la afectación ganglionar (p=0,009), la presencia de metástasis (p=0,042) y el grado (p=0,0007).

        Realización de grupos de riesgo

Se agruparon los pacientes según la presencia de los factores de riesgo independientes en tres grupos:

Grupo I: Pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.

Grupo II: Pacientes con dos o tres factores de mal pronóstico (tumor >4 cm, G3/4 y/o N+).

Grupo III: Pacientes con ningún o un factor de mal pronóstico.

La supervivencia a 5 años para los grupos I, II y III fue del 15%, 30%, y 81% con una media de supervivencia de 2,7, 3,5 y 13 años respectivamente.

Se realizó un estudio de supervivencia de Kaplan-Meier en el que se observaron diferencias significativas en la supervivencia comparando el grupo III con los grupos II y I (p<0,00001). No existen diferencias significativas cuando se comparan los pacientes del grupo I y II.  

DISCUSIÓN

En la última revisión de la clasificación TNM de la UICC de 1997, se definen como tumores renales estadio pT3 aquellos tumores que afectan a la glándula suprarrenal, a los tejidos perirrenales sin sobrepasar la fascia de Gerota o a los tumores renales que invaden la vena renal. El estadio pT3 se subdivide en estadio pT3a cuando no hay afectación de la vena renal, pT3b si afecta a la vena renal o cava inferior por debajo del diafragma y pT3c cuando se extiende por encima del diafragma⁶.

Los cambios respecto al estadio pT3 comparando esta clasificación con la de 1992, se centran en los tumores que afectando a la cava sobrepasan el diafragma, que han pasado de ser estadio pT4 a ser pT3c y los que afectan a la cava por debajo del diafragma que pasan a clasificarse como pT3b (en la clasificación TNM 1992 eran pT3c). Con estas modificaciones, se ha conseguido mayor uniformidad pronóstica en los pacientes con afectación vascular, sea cual sea su extensión⁷.

Los factores pronóstico más importantes en los carcinomas renales son la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico, el estadio patológico, el grado tumoral, la variedad anatomopatológica del tumor y el estado general previo a la nefrectomía^8,9.

En la última década se ha estudiado la relación de distintos marcadores tumorales con la progresión y la supervivencia global tras el tratamiento inicial, así como su posible influencia en la respuesta tumoral a los distintos tratamientos complementarios.

Existe un amplio abanico de pequeños estudios que valoran múltiples alteraciones moleculares con el pronóstico de tumores renales. Los más frecuentemente estudiados son:

– Morfometría nuclear (área nuclear)^10-12.

– Alteraciones del ADN tumoral (ploidía, pérdida de heterozigosidad)^13,14.

– Alteración en la expresión de p53^15,16.

– Expresión de CD44 y CD44v6^17,18.

– Actividad de células TIL (CD8+)¹⁹.

– Factor de crecimiento endotelial²⁰.

– Invasión microvascular^21,22.

Estos factores no son utilizados de forma generalizada en la práctica clínica diaria ya que existen múltiples estudios que dudan de su eficacia^16,23 debiendo realizarse estudios prospectivos de mayor envergadura, ya que en pocos casos son factores independientes, estando relacionados con otros factores clínico-patológicos (fundamentalmente con el grado nuclear de Fuhrman).

En nuestra serie estudiamos, dentro de los carcinomas renales pT3, los factores pronóstico clínico- patológicos que influyen en la progresión (o recidiva) de la enfermedad y en la supervivencia global de la misma.

La presencia de sintomatología es un factor de mal pronóstico frente a los tumores incidentales diagnosticados tras la realización de alguna prueba de imagen por otra causa^2,24. Las alteraciones analíticas más frecuentes son el aumento de la velocidad de sedimentación (VSG), la presencia de anemia, la hipercalcemia y el aumento de la fos fatasa alcalina. Estas alteraciones analíticas junto con la pérdida de peso (>10%) suelen asociarse a metástasis en el momento del diagnóstico.

La diferenciación celular se relaciona en todos los estudios tanto con la supervivencia como con la tasa de progresión del tumor renal. Existen distintas clasificaciones para valorar la diferenciación celular, siendo la clasificación del grado nuclear de Fuhrman la más frecuentemente utilizada²⁵. La influencia pronóstica del grado nuclear es más significativa cuando se agrupan los tumores bien diferenciados (G1 y G2 de Fuhrman) y los tumores indiferenciados (G3 y G4 de Fuhrman)^26,27.

La clasificación histopatológica de los carcinomas renales se basa en factores genéticos. Los carcinomas renales, siguiendo esta clasificación, se dividen en carcinomas de células claras, carcinoma papilar renal, carcinoma cromófobo, carcinoma de los túbulos colectores y carcinoma renal no clasificable²⁸. Tanto los carcinomas cromófobos como los papilares suelen presentar un menor estadio y número de metástasis en el momento del diagnóstico, por lo que la supervivencia en este tipo de tumores es mayor que en los carcinomas de células claras^29,30. En nuestra serie, la variedad anatomo-patológica no tiene valor pronóstico independiente en la progresión ni en la supervivencia de la enfermedad. Dentro de los tumores de células claras existen dos subtipos con características propias y de comportamiento opuesto. Los tumores quísticos presentan generalmente un estadio y un grado menor que los tumores de células claras clásicos³¹. Los tumores sarcomatoides son los de peor pronóstico dentro de los carcinomas de células claras fundamentalmente por su indiferenciación celular y su alto grado nuclear, aunque se han descrito tumores renales de células fusiformes de bajo grado nuclear (grado 2 de Fuhrman) que presentan mejor pronóstico que el carcinoma sarcomatoide clásico³².

Dentro del estadio patológico, los pacientes con invasión vascular tienen un mayor porcentaje de recidivas, aunque no se asocia a una menor supervivencia^{33- 35}. En nuestros pacientes, coincidiendo con publicaciones anteriores, la afectación vascular provoca una mayor tasa de progresión de la enfermedad que la afectación de la grasa perirrenal o de la suprarrenal, pero en el análisis de supervivencia no hay diferencias significativas entre los dos grupos. Del mismo modo, en el estudio multivariado el estadio (pT3a vs pT3b-c) no es un factor pronóstico independiente manteniéndose el grado nuclear, la afectación ganglionar, la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico y el tamaño mayor de 4 cm como factores independientes. Estos mismos factores tienen un valor independiente en el pronóstico de recidiva o progresión de la enfermedad.

Con los factores pronóstico independientes se agruparon los pacientes en distintos grupos según presenten metástasis en el momento del diagnóstico (Grupo I) o no las presenten. Este segundo grupo se dividió en relación con el número de factores de mal pronóstico (G3-4, tamaño >4 cm y/o pN+). Combinando estos factores se obtuvieron dos grupos: pacientes con ningún o un factor de riesgo (Grupo II) y pacientes con dos o los tres factores de mal pronóstico (Grupo III). En nuestros pacientes se observa una mayor supervivencia del grupo III con respecto a los otros dos, pero no existen diferencias significativas entre la supervivencia de los grupos I y II.

La realización de grupos de riesgo, pueden facilitar la selección de pacientes candidatos a recibir inmunoterapia así como valorar la respuesta del tratamiento en cada grupo.

CONCLUSIONES

El tamaño, la diferenciación celular, el estadio, la afectación ganglionar y la presencia de metástasis son factores influyentes independientes en la aparición de recidivas y en la supervivencia global de los pacientes pT3.

El sub-estadio patológico no es factor independiente de progresión de la enfermedad en el estudio multivariado ni influye en la supervivencia global de estos pacientes.

Los pacientes estadio pT3 con dos o tres factores de riesgo no presentan diferencias significativas en la supervivencia cuando se comparan con los pacientes metastásicos.  

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Dr. D. Sánchez Zalabardo
Servicio de Urología
Clínica Universitaria de Navarra
Avda. Pío XII, 36
31008 Pamplona (Navarra)

(Trabajo recibido 24 junio de 2002)