REVISIÓN DE CONJUNTO

UTILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES EN EL
PRONÓSTICO DEL CÁNCER TRANSICIONAL DE VEJIGA

M.F. LORENZO GÓMEZ, G. SCHROEDER

Department of Urology. University of Miami. Miami. Florida. USA.

Más del 90% de los tumores de vejiga son carcinomas de células transicionales, y nos referiremos a ellos como cáncer de vejiga en este artículo. El grado tumoral, el estadio y la presencia de carcinoma in situ son los parámetros fundamentales utilizados para pronosticar el cáncer de vejiga. Sin embargo, por una parte estos parámetros dependen del espécimen y de la habilidad del patólogo, habiendo actualmente controversia en la interpretación tanto del grado como del estadio. Por otra parte, el cáncer vesical puede tener diferente comportamiento en diferentes pacientes aún presentándose en el mismo grado y estadio. Por lo tanto, un marcador molecular que pudiera predecir con precisión la posibilidad de recurrencia, el riesgo de progresión y la probable supervivencia en el paciente con cáncer vesical serían de gran utilidad. Tal marcador permitiría individualizar el tratamiento en base a características moleculares de cada tumor. Diversas moléculas y características de las células tumorales, como el p53, Ki-67, Rb, pérdida de heterozigosidad en el cromosoma 9, p-27, ciclina D1, E-cadherina, uroplakin y otras, están en estudio para poder ser útiles herramientas pronósticas. Además, algunos marcadores se enfocan a la predicción de respuesta al tratamiento con BCG, radioterapia, quimioterapia (p53, Ki-67, p27).

En este artículo presentamos una actualización y análisis de los marcadores tumorales disponibles que intentan ser una herramienta práctica que mejore nuestro conocimiento en el pronóstico del cáncer vesical, así como se reconoce la problemática en la determinación del grado y el estadio local de esta enfermedad.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se ha procedido a una revisión de la literatura publicada en los marcadores tumorales relacionados con el pronóstico del cáncer de vejiga y a los estudios que aportan luz sobre la controversia en la determinación de grado y estadio local. Se realizó una búsqueda en Medline y se realizó su análisis crítico. El tipo de estudio realizado para cada marcador, tamaño muestral, reproductibilidad del procedimiento, tipo de procesamiento para la determinación de cada marcador, la disponibilidad real para llevarlo a la práctica en el medio clínico se han tenido en consideración, asi como también se han confrontado los resultados contradictorios encontrados por los autores.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

A. Controversia en los parámetros clínico-patológicos en el pronóstico del cáncer vesical.

B. Descripción y análisis de los principales marcadores tumorales pronósticos en el cáncer de vejiga.

C. Otros marcadores estudiados para el pronóstico del cáncer de vejiga.

D. Capacidad de los marcadores tumorales para predecir la respuesta al tratamiento.    

A. CONTROVERSIA EN LOS PARÁMETROS CLÍNICO-PATOLÓGICOS EN EL PRONÓSTICO DEL CÁNCER VESICAL.

Aunque en general se acepta que la edad y el sexo no influyen en la historia natural ni en la distribución del estadio clínico del cáncer vesical¹, en el proyecto Eurocare se encontró que el riesgo de muerte por este cáncer era significativamente superior en las mujeres. Este riesgo se atribuyó a un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico². Es posible que el atribuir los síntomas y signos del tumor a patologías femeninas benignas contribuya a este retardo en el diagnóstico. Algunos estudios de hibridación fluorescente in situ (FISH, ver más adelante) han encontrado una incidencia de aneusomía de cromosomas 7 y 17 significativamente más alta en los pacientes más jóvenes comparados con los de más edad³ pero este hallazgo no se ha traducido con diferencias en el pronóstico.

El grado histológico tumoral se ha considerado el factor pronóstico más importante en la progresión del cáncer. Algunos autores lo han encontrado el factor más correlacionado con el estadio y el tamaño del tumor¹, mientras que en algunos estudios de pacientes cistectomizados se encontró que el grado no se relacionaba ni con el estadio patológico, ni con la presencia de metástasis linfáticas ni con la supervivencia^4,5. Asímismo, hay estudios que no han encontrado asociación significativa entre el grado y el incremento del grado ni el estadio en la recurrencia en pacientes con tumores en estadios Ta/T1 en la presentación⁶. El sistema clásico de gradación se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales, y agrupa a los carcinomas en tres grados: bien, moderada y pobremente diferenciados, correspondiendo a grados 1, 2 y 3 respectivamente⁷. Sin embargo, el estudio al microscopio convencional está limitado por la apariencia citológica normal de los tumores bien diferenciados. Además, las células de estos cánceres son más cohesivas y no se desprenden a la orina, lo cual explica la mayor sensibilidad de la citología para los tumores de alto grado y el carcinoma in situ (CIS). Aun así, incluso en los tumores de alto grado se ha encontrado que la citología urinaria puede ser falso negativo hasta en un 20% de casos⁸. Un resultado falso positivo en la citología puede ocurrir hasta en un 1-12% de pacientes debido a la atipia urotelial por inflamación o por cambios debidos a radioterapia o quimioterapia⁹. Por otra parte, se han encontrado diferencias estadísticamente significativas interobservador en la determinación del grado del tumor hasta en un 39% de casos¹⁰. Algunos autores consideran el bajo grado una condición para indicar tratamiento que preserve la vejiga (mediante resección transuretral, radio y quimioterapia) en casos seleccionados de cáncer vesical músculo invasivo¹¹. Aunque la clasificación de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Patología Urológica (WHO/ISUP) de 1998 y la tradicional del sistema de tres grados del espécimen de biopsia, se han considerado buenos predictores del grado histológico final del tumor, algunos estudios encuentran que la biopsia preoperatoria tiende a infraestadiar el cáncer¹². En medio de toda esta controversia, WHO/ISUP han propuesto un nuevo sistema de gradación que tiene en cuenta la heterogeneidad patológica del cáncer de vejiga, aplicando una combinación de un grado primario (el más frecuente) y uno secundario (el segundo más frecuente). Los primeros estudios concluyen que la precisión diagnóstica mejora aplicando este nuevo sistema¹³.

En cuanto a la presencia de carcinoma in situ (CIS), en general se considera que influencia la recurrencia, progresión y mortalidad específica debida al cáncer de vejiga, aún en el superficial¹⁴. Se ha llegado a considerar que aún en el estadio T1, el CIS representa un cáncer más agresivo que ha de hacer considerar un tratamiento definitivo precoz¹⁵.

El estadio ha sido considerado el parámetro más importante para predecir la evolución clínica de los pacientes con cáncer de vejiga¹⁶. La afectación de la lámina propia (estadio T1) se ha asociado con la proporción de recurrencia y progresión¹⁷. Controvertidamente, otros estudios encuentran que el estadio no influencia la evolución del tumor y la profundidad de la afectación de la lámina propia no se encontró un factor pronóstico adverso significativo, ni para la progresión de la enfermedad ni para la supervivencia^14,15. El estadiaje en si mismo puede ser dificultoso. Se ha advertido la posibilidad de confusión de la túnica muscularis mucosa de la lámina propia con el músculo detrusor¹⁸. Asímismo, el tejido adiposo de la muscularis propia puede ser erróneamente considerado tejido perivesical en los especímenes de la resección transuretral de los tumores vesicales, lo que conduce al sobreestadiaje¹⁹. Pérez Huguet y colegas, en una serie de 384 cistectomías radicales, encontraron correspondencia entre el estadio clínico y los hallazgos patológicos en un 32,5%, sobre-estadiaje en un 28% e infraestadiaje en 39,5% de casos²⁰. También otros autores encontraron infraestadiados hasta un 33% de tumores de grado alto o intermedio¹⁷. Este infraestadiaje conduce a una indicación errónea de preservar la vejiga, en vez de una cistectomía radical, que conlleva progresión de la enfermedad y peor pronóstico, mientras que el sobre-estadiaje conduce a cirugía, radioterapia o tratamiento citostático innecesarios.

B. DESCRIPCIÓN Y ANÁLISIS DE LOS PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES PRONÓSTICOS EN EL CÁNCER DE VEJIGA.

La citometría de flujo mide el contenido de ADN de las células. Cuantifica la población de células aneuploides⁸. Aunque en principio se consideró que la ploidía de ADN podría incrementar el valor predictivo de la citología de orina convencional²¹ posteriormente se ha demostrado que la sensibilidad respecto a la citología es sólo marginalmente superior y no se justifica su utilización²². La sensibilidad de la citometría de flujo puede incrementarse mediante técnicas de hibridación fluorescente in situ (FISH), que permiten una mejor detección de aberraciones cuantitativas de ADN²⁵.

Sin embargo, no se ha establecido de forma concluyente su utilidad en la práctica clínica.

La morfometría nuclear puede ser estudiada mediante el Quanticyt^®, que es un sistema cariométrico que analiza cuantitativamente dos características nucleares: un índice de desviación llamado 2cDI y la forma nuclear promedio, en las células obtenidas mediante lavado vesical. Un 2cDI de 2,00 o más alto se ha encontrado asociado significativamente con CIS, cáncer invasivo y progresión²⁴. Sin embargo, aunque la morfometría nuclear podría parecer asociada al grado histológico y a la actividad proliferativa, se ha encontrado que no tiene valor en la predicción del comportamiento clínico del cáncer vesical transicional²⁵. Controvertidamente, Fujikawa encontró que el volumen nuclear medio fue el único factor pronóstico en el cáncer transicional en el tracto urinario superior, más que el grado o el estadio²⁶.

p53 es una fosfoproteína que se une al ADN, codificada por el gen 17p13.1²⁷. Ha sido considerada un factor independiente relacionado con la supervivencia, progresión y desarrollo de metástasis en el cáncer de vejiga. Varios autores han encontrado diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad entre los tumores T1G3 con inmunorreactividad p53(+) y p53(-)^{28- 30}. También la inmunotinción p53 se encontró asociada significativamente con la recurrencia y la progresión en tumores en estadio T1³¹. Sin embargo, aunque a un nivel umbral o de corte de sobre-expresión de p53 del 20% se encontró la más alta correspondencia entre el pronóstico y la mutación p53, esta asociación no se ha encontrado superior al estadio TNM como factor pronóstico en otros estudios³². En muchos estudios no se ha encontrado útil la inmunorreactividad p53 en la caracterización de los cánceres transicionales de vejiga^15,33-35. Asi mismo, la supervivencia libre de recurrencia no se ha demostrado asociada con el estatus p53 previo^36,37. También se ha encontrado contradictoria la relación entre la mutación p53 y la expresión de la proteína p53. Las discordancias se han explicado en parte por la utilización de métodos inmunohistoquímicos diferentes^38,39.

bcl-2 es un protooncogen que codifica una proteína de la membrana mitocondrial que bloquea la apoptosis, por lo tanto es un gen antiapoptosis²⁷. La sobre-expresión de bcl-2 citoplasmática se ha encontrado en la mayoría de cánceres transicionales de vejiga en pacientes más jóvenes, sin que se encontrara una asociación significativa con mayor tendencia a la recurrencia o a la progresión⁴⁰. Mientras que algunos autores encuentran que un bcl-2 positivo se asocia significativamente a un descenso de supervivencia libre de tumor²⁸, otros encuentran que la expresión positiva de bcl-2 y MST1/p16 detectados por inmunohistoquímica está incrementada en los cánceres vesicales primarios de grado y estadio más bajos y asociados con mejor pronóstico⁴¹.

Her2/Neu (también llamado c-erbB2 y p185) es un protooncogen que está en las células normales, localizado en 17q12-21.32²⁷. Mientras que algunos autores han encontrado asociación significativa entre la amplificación de c-erb-2 y un peor pronóstico en pacientes con tumores de alto grado y/o invasivos⁴² y predictor de recurrencia a los 5 años de media de seguimiento⁴³, otros autores obtienen resultados que no confirman esta asociación⁴⁴.

Anomalías en el cromosoma 9: Se encontró asociación significativa entre delecciones en las regiones 9ptr-22, 9q33 y 9q34 y la probabilidad de recurrencia⁴⁵. Del mismo modo la pérdida de heterozigosidad (LOH) en 9q34 se asoció significativamente a cánceres de vejiga superficiales con más alto riesgo de recurrencia⁴⁶. También la delección del locus TSC1 (situado en el cromosoma 9) se ha asociado significativamente con mayor riesgo de recurrencia⁴⁷.

La aneusomía de los cromosomas 7 y 17, medida mediante FISH, se ha encontrado asociada significativamente con recurrencia en tumores Ta/T1 en el primer diagnóstico⁶.

Marcadores de proliferación celular (Ki-67, MIB- 1) y combinaciones de los mismos: el Ki-67 es un anticuerpo monoclonal que reconoce a un antígeno nuclear humano expresado en las fases S, G1, G2 y M del ciclo celular; MIB-1 es un anticuerpo monoclonal equivalente del Ki-67²⁷. El índice de marcaje MIB1/Ki-67 se ha encontrado predictor de recurrencia tanto en cánceres vesicales de bajo grado, como en estadios Ta/T1^48,49. En combinación con otros marcadores tumorales de vejiga (ver más adelante) Sgambato ha encontrado la existencia de un perfil consistente en alta expresión de Ki-67 (>10% de núcleos positivos)/baja expresión de ciclina D1/baja expresión de p27^{kip- 1} asociado significativamente a mayor riesgo de recurrencia en tumores vesicales primariamente en estadio Ta/T1⁵⁰. También el perfil combinado alta expresión de Ki-67/baja de p27, medido por inmunohistoquímica, en tumores invasivos, se ha encontrado asociado significativamente a una peor supervivencia⁵¹.

p21^Waf1 y p27^Kip1 son dos inhibidores de las ciclinas dependientes de kinasas. Ambos son potentes reguladores negativos del ciclo celular. Su expresión reducida se encontró asociada significativamente con cánceres vesicales papilares superficiales con un curso más agresivo⁵⁰. Otros autores encuentran que aunque hasta un 36% de tumores vesicales en estadios Ta y T1 sobreexpresan p21, este hecho no se asocia significativamente con los indicadores biológicos de la evolución clínica⁵². Así mismo, otros estudios no han encontrado asociación significativa entre la expresión de p21^Waf1 y la supervivencia libre de enfermedad⁵³. Para mayor confusión, en los tumores invasivos, la pérdida de expresión de p21 no se encontró asociada significativamente a una supervivencia libre de enfermedad acortada⁵⁴. Un estudio ha encontrado asociación significativa entre los niveles de p27 y de ciclina E descendidos y tumores que progresaron a enfermedad invasiva⁵⁵. La expresión de ciclina D1 medida por inmunohistoquímica, en tumores en estadios Ta/T1, se ha encontrado un indicador de invasividad pero sin llegar a demostrarse como un factor pronóstico independiente⁵⁶.

La doble tinción antígeno de la región del organizador nucleolar (AgNOR) y MIB-1 negativo, llamada también "resting NOR" o NOR en descanso (dado que MIB-1 se correlaciona con la actividad proliferativa), se ha encontrado asociada significativamente con un aumento de la existencia de metástasis a distancia y un peor pronóstico^57,58.

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros marcadores microvasculares: Mientras que algunos autores han encontrado VEGF, determinado por inmunotinción, asociado significativamente con la progresión del cáncer vesical⁵⁹ y a un nivel de corte de 400pg/ml podría ser considerado útil para identificar cáncer vesical metastático⁶⁰, otros autores no han encontrado asociación significativa ni con el riesgo de recurrencia, ni con la supervivencia del paciente en cánceres vesicales en estadios Ta/T1⁶¹. Mientras que la expresión de VEGFmRNA se ha encontrado 3 veces más alta en tumores vesicales superficiales, comparado con invasivos, no se ha encontrado diferencia significativa en la expresión de proteína VEGF. Por otra parte, en cánceres vesicales superficiales se ha encontrado asociación significativa entre una alta expresión de factor de iniciación eucariótico 4E (un factor implicado en la regulación translacional de VEGF) y un peor pronóstico⁶².

La densidad microvascular identificada por inmunotinción de CD31 de las células endoteliales, se asoció a metástasis en los nódulos linfáticos y a la muerte del paciente tras una recurrencia pelviana^63,64. Controvertidamente, la evaluación estereológica de la angiogénesis por marcaje CD31 del endotelio, no se ha encontrado útil para predecir la recurrencia en tumores vesicales superficiales⁶⁵.

Los niveles urinarios del factor del crecimiento fibroblástico básico (bFGF) se han encontrado altos en pacientes con tumores vesicales, pero este hallazgo no es específico de los tumores vesicales⁶⁶. Van Rhijn propuso que en pacientes con cáncer vesical superficial que exhibieran el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos mutado (FGFR3) se podría reducir la frecuencia de las cistoscopias en comparación con aquellos pacientes que exhibieran el tipo salvaje (no mutado) de FGFR3m, que sí desarrollarían recurrencias⁶⁷. Moreno Sierra ha señalado que en la expresión del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) medida por radioinmunoensayo, en el cáncer vesical de la vejiga, no se ha logrado establecer un patrón normal, y por lo tanto el EGFR no se ha encontrado útil para identificar pacientes con riesgo de progresión y muerte⁶⁸. La expresión de RNAm de la epiregulina (un ligando para el factor de crecimiento epidérmico), medida mediante transcripción reversa PCR en biopsias de cánceres vesicales, se ha encontrado significativamente más alta en tumores T2-T4, y se correlacionó con una peor supervivencia⁶⁹. Un nivel de factor de crecimiento de hepatocitario sérico bajo se ha asociado significativamente a una probabilidad de supervivencia promedio mayor en pacientes con cáncer vesical superficial⁷⁰. La sobre-expresión de timidina fosforilasa (TP), que es idéntica al factor de crecimiento celular endotelial derivado de plaquetas (PD-ECGF) se ha encontrado un factor pronóstico independiente de invasión local y de metástasis en nódulos linfáticos⁷¹.

C. OTROS MARCADORES ESTUDIADOS PARA EL PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE VEJIGA.

Una baja expresión tumoral de interleucina (IL)-1 alfa tumoral se ha asociado significativamente con supervivencia más corta en pacientes con tumores pobremente diferenciados. Niveles altos del mRNA del activador del plasminógeno urokinasa (uAP) se ha encontrado asociado de forma significativa con una supervivencia promedio más corta⁷². Los niveles plasmáticos preoperatorios de IL-6 e IL-6sR (receptor soluble de la IL- 6), medidos mediante ensayo con inmunoabsorbente ligado a enzima, se han encontrado asociados significativamente con el estadio local del cáncer y la existencia de metástasis, y predictores independientes de recurrencia y de la supervivencia específica por la enfermedad⁷³.

La pérdida de expresión de la molécula de adhesión celular E-cadherina, demostrada mediante inmunotinción en especímenes de cistectomía, se ha encontrado asociada significativamente a invasividad, metástasis en nódulos linfáticos y riesgo aumentado de muerte por el cáncer de vejiga^74,75, siendo un predictor independiente de pobre supervivencia⁷⁶. La pérdida de la expresión de E-cadherina en carcinoma in situ, podría representar un cáncer de peor pronostico requiriendo un tratamiento temprano más agresivo⁷⁷.

La pérdida focal de la inmunotinción de CD44v3 y v6 (que son dos isoformas de esta molécula de adhesión celular) se encontró asociada con un más corto intervalo libre de recurrencia en cáncer vesical en estadio Ta pero no en estadio T1^78,79.

Niveles séricos de sFasL (ligando Fas soluble, involucrado en la apoptosis mediada por linfocitos T y células natural killer contra las células tumorales) elevados, se han asociado significativamente a la recurrencia precoz del cáncer vesical⁸⁰.

La metaloproteinasa (MMP)-9 y el inhibidor tisular de la MMP-2 (TIMP-2) medidos por Northern blot, se han asociado significativamente a recurrencia en cánceres vesicales superficiales⁸¹. Concentraciones urinarias de MMP-1 detectables se asociaron a tumores grado 3 con invasión en profundidad, comparados con los superficiales, y con más alta proporción de progresión y muerte por cáncer de vejiga, comparado con concentraciones indetectables⁸².

El nivel de expresión de clusterin de RNAm medido mediante análisis Northern blot, se ha asociado significativamente a recurrencia como factor independiente⁸³.

La expresión de Cox-2 mediante inmunotinción de los especímenes de cistectomía se ha asociado significativamente a invasión local pero no con el pronóstico⁸⁴.

La expresión del gen de la glicoproteína llamada secretina, acídica y rica en cisteína (SPARC) también llamada osteonectina y BM40, se ha asociado significativamente con peor supervivencia en los cánceres de vejiga invasivos⁸⁵.

Un contaje del macrófago asociado a tumores (TAM) ≥67 se ha asociado significativamente a una proporción más alta de cistectomía y metástasis a distancia e invasión vascular, comparado con un contaje más bajo (≤67) de macrófagos asociado a tumor⁸⁶.

La enzima nuclear topoisomerasa II alfa se ha asociado significativamente con alto grado de invasión de la lámina propia, y se ha señalado que en los tumores superficiales seleccionaría a pacientes en una categoría pronóstica peor⁸⁷.

D. CAPACIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES PARA PREDECIR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

Tratamiento con Bacillus de Calmette-Guerin (BCG).

La resección endoscópica más el tratamiento con BCG de un cáncer transicional vesical T1G3, permite una proporción del 80% de supervivencia promedio libre de enfermedad a los 5 años con preservación de la vejiga⁸⁸. La respuesta clínica en los 3 primeros meses al tratamiento endovesical con BCG se ha encontrado un factor predictivo de progresión a invasión en los T1G3, conduciendo a considerar una cistectomía precoz⁸⁹. Una cistectomía precoz podría mejorar la supervivencia a largo plazo en los pacientes en los que falla el tratamiento con BCG⁹⁰. En los pacientes con cáncer vesical en estadios Ta/T1 en tratamiento con BCG, la presencia de CIS concomitante se ha asociado significativamente a progresión y peor pronóstico⁹¹.

Después de un solo curso de BCG, los niveles de IL-2 en orina inferiores a 27pg/micromol de creatinina, se han asociado significativamente a recurrencia en comparación con niveles más altos⁹².

En especímenes de cáncer vesical T1G3, una inmunorreactividad MIB-1 negativa (menor de 20%) se ha asociado significativamente con una respuesta positiva a las instilaciones de BCG. Sin embargo, MIB-1 es de uso clínico limitado por su baja especificidad, y no sirve para seleccionar candidatos para la cistectomía⁹³.

En cánceres vesicales superficiales tratados con BCG, el índice de marcaje de Ki-67 (a un nivel de corte de 13%) se asoció significativamente de forma independiente a progresión, pero este hallazgo no se halló correlacionado con la recurrencia⁹⁴.

La medida cuantitativa de la expresión de IL-8 (>4000ng) y de IL-18 (punto de corte no establecido aún, aunque se ha señalado un promedio de 12258pg) en la orina durante las primeras 6 horas y las primeras 12 horas respectivamente después de la instilación intravesical de BCG, se ha encontrado útil en predecir el riesgo de recurrencia, siendo el riesgo más bajo cuando los niveles de IL-8 e IL-18 son más en los periodos mencionados⁹⁵.

En el tratamiento con Mitomicina C de un tumor con un grado mayor de 1, ni la ploidía del ADN, ni la fracción en fase S, se encontraron útiles para predecir las recurrencias o para aportar información pronóstica adicional al grado tumoral⁹⁶.

Cistectomía radical

El confinamiento al órgano y el estado de los nódulos linfáticos (a partir de la linfadenectomía pelviana bilateral) se han encontrado asociados significativamente a la supervivencia específica de la enfermedad en los pacientes cistectomizados⁹⁷.

Alguna serie no ha encontrado asociación significativa entre la edad del paciente o la hidronefrosis preoperatoria y la supervivencia. Se ha descrito una supervivencia a 5 años para el tumor organoconfinado de un 44,1%, situándose la supervivencia global en un 22%. Se considera que la cistectomía radical es el mejor tratamiento del cáncer vesical invasivo, pero ofrece pocas posibilidades de curar al paciente. El mejor candidato para una cistectomía radical es un paciente con un tumor de grado bajo o medio y organoconfinado. En otros casos es sólo un procedimiento paliativo⁹⁸.

El efecto terapéutico de la linfadenectomía no se ha documentado aún. Se ha encontrado que una linfadenectomía más extensa mejoraría significativamente el pronóstico de pacientes con cáncer vesical invasivo⁹⁹.

Radioterapia

En radioterapia curativa subsiguiente a resección transuretral, se ha encontrado asociación significativa entre un índice apoptótico bajo y una positividad de p53 (considerando el punto de corte en >20%) y un peor control local¹⁰⁰.

Se ha sugerido que pacientes con un índice apoptótico espontáneo alto y un índice K-67 alto antes del tratamiento, deberían ser pacientes considerados para radioquimioterapia, mientras que los pacientes con tumores con baja proliferación y bajos niveles de apoptosis es menos probable que respondan a la radioquimioterapia¹⁰¹.

Quimioterapia

En pacientes con cáncer de vejiga avanzado, una evaluación temprana de la respuesta ha de evitar una toxicidad innecesaria.

La inmunotinción p53-negativo/p21-positivo se ha encontrado un posible factor predictor de respuesta favorable a la quimioterapia¹⁰².

Los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), medidos por hibridación fluorescente in situ, y densidad microvascular, determinada por inmunohistoquímica, se han encontrado útiles para identificar pacientes con cáncer vesical músculo invasivo, con riesgo de desarrollar metástasis después de una cistectomía radical y quimioterapia sistémica agresiva M-VAC¹⁰³.

Se han encontrado significativamente más altos los valores de linfocitos antes del tratamiento, la proporción CD4+/CD8+, y el número de células natural killer, en pacientes que responden a ciertos regimenes de quimioterapia, comparados con pacientes que no responden a dicho tratamiento¹⁰⁴.

El 5-FU (5-fluoruracilo) es un agente anticancerígeno que inhibe la timidilato sintasa (TS). La dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) degrada al 5-FU. Se ha encontrado que los pacientes con baja actividad TS y alta DPD muestran el periodo más largo libre de enfermedad post-operatorio. La actividad TS elevada se ha asociado significativamente a una probabilidad más alta de progresión y recurrencia del cáncer de vejiga¹⁰⁵.

CONCLUSIONES

Ante el hecho de que en los pacientes con cáncer de vejiga clasificados como TaG1, la proporción de supervivencia a los 5 años es similar a la población normal, a pesar de existir recurrencia del tumor hasta en un 50% de casos¹⁰⁶ y de que por otra parte hay que considerar a los tumores papilares de vejiga, aún en estadio T1, sea cual sea el grado histológico, como una enfermedad con un pronóstico serio, que recomienda una estrecha vigilancia endoscópica, nos encontramos ante el gran reto de un abanico amplio de posibilidades a la hora de atentar un pronóstico e indicar un tratamiento.

Los actuales factores clinicopatológicos parecen insuficientes para predecir la recurrencia y la probabilidad de progresión. Sin embargo, la intensa investigación actual en busca de un marcador tumoral para pronosticar el cáncer de vejiga, bien basándose en una más precisa caracterización de factores nucleares, o bien a nivel molecular, por el momento no aportan datos concluyentes que puedan trasladarse a la práctica clínica.

Por una parte, hay necesidad de una estandarización de los métodos de determinación de algunos marcadores, y de un consenso en los niveles de corte para decir si la prueba es positiva o negativa, y así ser reproducible. Por otra parte, los resultados controvertidos que arrojan los estudios del mismo marcador llevados a cabo por diferentes autores, obligan a cuestionar en algunos casos su significado en cuanto al pronóstico en el cáncer vesical.

Agradecimientos. La profesora V. Lokeshwar nos ha guiado con su escrupulosa búsqueda de la verdad. El profesor R. González en su excelencia académica ha sido clave para que pudiera llevarse a cabo este trabajo. Agradecemos encarecidamente la ayuda técnica y buen hacer de Ms. D. Singh.

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Dra. M.F. Lorenzo Gómez
Department of Urology
P.O. Box 016960 (M814)
Miami, Florida 33101

(Trabajo recibido el 4 septiembre de 2002)