ORIGINAL

HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
LOCALIZADO. DATOS PRELIMINARES DE PROGRESIÓN Y 
MORTALIDAD

M. LUJÁN GALÁN, A. PAÉZ BORDA, M.A. CABEZA RODRÍGUEZ*, 
G.M. ESPINALES CASTRO, I. ROMERO CAGIGAL, C.A. ESCALERA ALMENDROS,
 A. BERENGUER SÁNCHEZ

Servicio de Urología. Hospital Universitario de Getafe. Madrid. *Servicio de Oncología Radioterápica.
 Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

El cáncer de próstata (CaP) constituye un relevante problema de salud. En el año 2000 fallecieron por esta causa en España 5.456 varones, situándose como la segunda causa de fallecimiento por neoplasia en varones por detrás del cáncer broncopulmonar, y por delante del colorrectal¹. En nuestro ámbito (área sanitaria 10 Insalud, datos no publicados) las tasas de incidencia bruta y ajustada a la población mundial en el año 2002 fueron 58,8 y 41,2 casos / 100.000 varones respectivamente, y las tasas de mortalidad cáncerespecífica bruta y ajustada a la población mundial durante el mismo periodo fueron 4,9 y 3,5 fallecimientos / 100.000 varones respectivamente.

El objetivo del presente trabajo es comparar la historia natural del CaP en cuanto a progresión y supervivencia en una serie no randomizada de pacientes con CaP clínicamente localizado sometidos a tratamiento con intención curativa (prostatectomía radical o radioterapia prostática), o bien incluidos en un programa de vigilancia.

MATERIAL Y MÉTODOS

A partir de una base de datos con 645 pacientes con CaP atendidos en nuestro Centro desde su creación en 1991 hasta final de 2002 (con fecha de diagnóstico anterior o comprendida en este periodo), se han seleccionado de modo retrospectivo los que fueron sometidos a una de las siguientes alternativas: PR, RT u OBS. El protocolo de nuestro Centro contempla ofrecer tratamiento con intención curativa (PR o RT) a todos los pacientes con CaP localizado y esperanza de vida superior a los 10 años (ausencia de patología concomitante severa y edad no superior a 70 años), recomendándose OBS al resto de pacientes. En el presente estudio no existió randomización alguna, dejando al paciente la decisión última sobre la opción terapéutica tras recibir información completa (recomendación según nuestro protocolo, así como ventajas e inconvenientes de cada opción). Los pacientes sometidos a PR fueron intervenidos en nuestro Centro por vía retropúbica. Los casos en que se indicó RT fueron remitidos a una Unidad de referencia ajena a nuestro Centro donde se suministró RT convencional a dosis estándar, realizándose posteriormente el seguimiento en nuestro Hospital.

Para el presente trabajo se excluyeron los casos de CaP que no presentaron estadio clínico localizado. Otros criterios de exclusión fueron una edad superior a los 70 años al diagnóstico, o la presencia de patología con potencial influencia sobre la expectativa de vida.

Se llevó a cabo un análisis descriptivo de las características al diagnóstico de los pacientes mencionados, teniendo en cuenta la edad, el valor de PSA sérico, el tacto rectal (TR) y el score de Gleason. Se estableció comparación entre los tres grupos terapéuticos con respecto a las variables mencionadas (test de Kruskal-Wallis para variables numéricas y test del Chi-cuadrado para categóricas).

Posteriormente se analizó la historia natural de la enfermedad (progresión y supervivencia). Se consideraron evaluables para la progresión los pacientes de todos los grupos con un tiempo de seguimiento mínimo de tres meses.

Se definió progresión bioquímica (-PBQ- o de PSA) el presentar valores de PSA total por encima de 0,2 ng/ml tras la PR, o bien 3 incrementos consecutivos de PSA⁹ en los grupos RT y OBS (en estos dos grupos se excluyeron por tanto los casos con menos de 4 determinaciones de PSA).

La progresión clínica (PCL) se definió como cualquier evolución a un estadio clínico menos favorable en cualquiera de las categorías T, N o M, incluyendo hematuria por invasión vesical, retención urinaria en pacientes con CaP localmente avanzado, u obstrucción ureteral por el tumor.

Para el cálculo de la tasa de progresión ajustada (TPA) se tuvo en cuenta el tiempo de seguimiento de cada grupo estudiado, de acuerdo con la siguiente expresión:

TPA = (nº de eventos x100)/∑ tiempo seguimiento varones evaluables (años).

(Las unidades de TPA se ofrecen en nº progresiones / 100 varones x año).

Se evaluó el efecto de determinadas variables (el tratamiento efectuado, el nivel de PSA al diagnóstico, la presencia de tumor palpable y el score de Gleason) sobre el tiempo hasta la aparición de PBQ, PCL, o hasta cualquier tipo de progresión (PBQ o PCL indistintamente). Para evaluar el efecto de las variables a estudio sobre el tiempo hasta la progresión se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier, que se compararon por medio del test log-rank.

Para valorar el efecto de cada variable en presencia del resto de covariables se intentó la realización de un análisis multivariante (mediante un modelo de Cox) y el cálculo de las razones de riesgo para cada variable predictiva. No obstante, dicho análisis no pudo ser llevado a cabo porque las variables estudiadas no presentaron riesgos proporcionales.

Por último, se estudiaron la mortalidad global y la cáncer específica, realizando un análisis de supervivencia como el mencionado arriba. Los datos de mortalidad se obtuvieron del Servicio de Informática de nuestro Centro, que dispone de codificación de los fallecimientos ocurridos en el Hospital, con posterior acceso a las Historias Clínicas para su verificación. La mortalidad extrahospitalaria fue investigada tras cruzar nuestra base de datos con la del Instituto Nacional de Estadística (INE).

El nivel de significación estadística se estableció para una p < 0,05. El análisis de los datos se llevó a cabo mediante un PC con los paquetes informáticos Microsoft Access 97 (Microsoft Corp., Chicago IL, USA) y SPSS 8.0 (SPSS Inc., Chicago IL, USA).

RESULTADOS

Características de los pacientes estudiados

Un total de 228 pacientes fueron finalmente incluidos en el estudio. De ellos 135 fueron sometidos a PR, 46 a RT, y 47 a OBS. En la Tabla I se ofrecen las características clínicas de los tumores incluidos. Se observó una tendencia significativa hacia una mayor edad en el grupo sometido a OBS respecto a los grupos de terapia activa (p<0,001). Asimismo se evidenció una mayor cifra de PSA total al diagnóstico en los varones que optaron por RT respecto de los otros dos grupos (p=0,002). No se observaron diferencias entre los grupos estudiados con respecto a la proporción de cáncer palpable ni al score de Gleason en la biopsia. 

TABLA I

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS (AL DIAGNÓSTICO) DE LOS TUMORES ESTUDIADOS

Mín-Máx: Valores mínimo y máximo.
M: Mediana.
m: media.
EEM: Error estándar de la media.

DISCUSIÓN

El presente trabajo pretende evaluar la historia natural, en términos de progresión y supervivencia, del CaP localizado abordado mediante las alternativas más habituales en la práctica urológica: PR, RT y OBS. En cualquier caso, es necesario recordar que se trata de resultados preliminares debido al limitado tiempo de seguimiento de la muestra estudiada (mediana de 2,5 años).

La tasa de permanecer libre de progresión a los 5 años tras la PR oscila, en la mayoría de las series, entre el 77 y 80%2. Hull et al. obtuvieron 78% de pacientes libres de PBQ a los 5 años desde la PR10. En nuestra serie este dato ha sido notablemente inferior (57,6%), aunque es necesario tener en cuenta el corto seguimiento, ya que únicamente 12 pacientes fueron evaluables tras dicho periodo.

Similares resultados pueden encontrarse en las series donde se evalúa el control del CaP mediante RT. Fukunaga-Johnson y cols. encontraron un 75% de pacientes libres de PBQ a los 5 años en pacientes con rasgos clínicos favorables (37% si datos desfavorables: T3–T4, Gleason score >7, o PSA >10 ng/mL)¹¹. Nosotros hemos obtenido un 100% libres de PBQ a los 5 años, y un 76,8% de cualquier progresión. De nuevo el corto seguimiento (2 pacientes evaluables para PBQ tras ese periodo, y 1 paciente para progresión de todo tipo) hace poco viable cualquier comparación.

A nuestro juicio, las diferencias encontradas en las tasas de PBQ entre las modalidades de tratamiento estudiadas en nuestra serie (favoreciendo de modo significativo la RT y penalizando la PR) no merecen ser consideradas. Esto se debe a la facilidad de catalogar la PBQ tras la PR (es suficiente con una sola determinación de PSA detectable), mientras que para encontrar una PBQ en los grupos RT y OBS es necesario disponer de al menos cuatro determinaciones de PSA. Teniendo en cuenta que en nuestro Centro las revisiones en pacientes clínicamente estables se realizan de modo semestral o anual, no es de extrañar que sea mucho más fácil diagnosticar una PBQ en los pacientes sometidos a PR (donde tan sólo bastaría una revisión con PSA >0,2 ng/ml) que a los que optaron por las otras dos alternativas estudiadas.

En un estudio randomizado en el que se compararon (estudiando progresión y supervivencia) PR y OBS, se encontró que la tasa de progresión de la enfermedad fue superior en los pacientes no sometidos a tratamiento curativo⁷. En cuanto a la mortalidad, se evidenció un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad tras la cirugía frente a la vigilancia, aunque sin impacto en la supervivencia global. Por tanto, el debate respecto de la conveniencia o no del tratamiento agresivo de esta enfermedad sigue abierto. No obstante, en nuestro estudio las cifras de progresión del grupo OBS son similares a la de pacientes sometidos a PR y además, debido a la “juventud” de nuestra serie, aún no ha sido posible registrar mortalidad por CaP. McLaren y cols. obtuvieron una supervivencia global a los 2 y 5 años de 92% y 68%, respectivamente12. En nuestra serie, la supervivencia global sin tratamiento fue de 87,7% tanto a los 2 como a los 5 años, sin diferencia significativa respecto a las opciones de terapia activa. En cualquier caso, el hecho de no existir aún en nuestra serie mortalidad cáncer específica limita de modo considerable cualquier especulación en términos de supervivencia. Un ejemplo es la ventaja en cuanto a supervivencia obtenida por la PR respecto de las otras dos opciones. Debido a la ausencia de mortalidad cáncer-específica, dicha diferencia debe atribuirse a factores distintos al tratamiento, como por ejemplo a una selección de pacientes con menor comorbilidad, etc.

No obstante, aunque no hayamos evidenciado todavía mortalidad por CaP en esta serie, no conviene olvidar que un 3,4% de nuestros pacientes progresó a enfermedad metastásica y que este tipo de progresión sufrió una mayor tendencia (no significativa) entre los pacientes sometidos a OBS (2,85 eventos progresión metastásica / 100 varones x año) en comparación con los otros dos grupos terapéuticos (PR 0,79 y RT 1,05). Donde si se mostró diferencia estadística fue al tener en cuenta el score de Gleason, donde se registraron 13,13 eventos progresión metastásica / 100 varones x año en el grupo con score 8-10 en comparación con el total de la serie (1,20, p < 0,001). 

CONCLUSIONES

Aunque los datos de nuestra serie son preliminares, podemos concluir que el pronóstico a corto y medio plazo del cáncer de próstata localizado es, en términos de supervivencia, excelente con o sin tratamiento activo en pacientes con suficiente esperanza de vida. No obstante, aunque la mortalidad cáncer-específica es excepcional durante los primeros años del seguimiento, algunos enfermos pueden desarrollar enfermedad metastásica, riesgo que aumenta si se opta por la vigilancia (tendencia no significativa), así como en pacientes con score de Gleason pobremente diferenciado.

Agradecimientos: Al Dr. Carlos Llorente en especial y al resto de facultativos por su intervención en el mantenimiento de esta base de datos a su paso por nuestro Departamento.

A Open Group Development, compañía que colaboró en la puesta en marcha de la nueva base de datos integral de nuestro Servicio. Nuestro Departamento es Miembro del European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).

Financiado en parte por becas del Fondo de Investigación Sanitaria (93/093, 96/0248, 96/ 1800, 99/0245, 02/0732).

REFERENCIAS

1. http://www.ine.es (último acceso 12 de Abril de 2003).         [ Links ]

2. EASTHAM JA, SCARDINO PT.: Radical prostatectomy. En Campbell’s Urology 4ªEd. pp: 3080-3106. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2002.         [ Links ]

3. CARTER HB, PARTIN AW.: Diagnosis and staging of prostate cancer. En Campbell’s Urology 4ªEd. pp: 3055-3079. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2002.         [ Links ]

4. CHODAK GW, THISTED RA, GERBER GS et al.: Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994; 330: 242– 248.         [ Links ]

5. ALBERTSEN PC, FRYBACK DG, STORER BE, KOLON TF: Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. JAMA 1995; 274: 626–631.         [ Links ]

6. JOHANSSON JE, HOLMBERG L, JOHANSSON S, BERGSTROM R, ADAMI HO: Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA 1997; 277: 467–471.         [ Links ]

7. HOLMBERG L, BILL-AXELSON A, HELGESEN F, et al: A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347(11): 781-9.         [ Links ]

8. ALBERTSEN PC, HANLEY JA, GLEASON DF, BARRY MJ: Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 975–980.         [ Links ]

9. COX JD: The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus Statement Guidelines for PSA Failure Following Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1.035–1.041.         [ Links ]

10. HULL GW, RABBANI F, ABBAS F, WHEELER TM, KATTAN MW, SCARDINO PT: Cancer control with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive cases. J Urol 2002; 167: 528–534.         [ Links ]

11. FUKUNAGA JOHNSON N, SANDLER HM, MCLAUGHLIN PW, et al: Results of 3D conformal radiotherapy in the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: 311–317.         [ Links ]

12. MCLAREN DB, MCKENZIE M, DUNCAN G, PICKLES T: Watchful waiting or watchful progression?: Prostate specific antigen doubling times and clinical behavior in patients with early untreated prostate carcinoma. Cancer 1998; 82(2): 342-8.         [ Links ]

(Trabajo recibido el 25 julio 2003)