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Actas Urológicas Españolas
Print version ISSN 0210-4806
Actas Urol Esp vol.29 n.7 Jul./Aug. 2005
ORIGINAL
Implicaciones pronósticas de los márgenes positivos de las piezas de prostatectomía radical
A. Ojea Calvo, A. González Piñeiro, F. Domínguez Freire, A. Alonso Rodrigo, B. Rodríguez Iglesias,
J. Benavente Delgado
Servicio de Urología. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Pontevedra.
| IMPLICACIONES PRONÓSTICAS DE LOS MÁRGENES POSITIVOS DE LAS PIEZAS DE PROSTATECTOMÍA RADICAL
ABSTRACT PROGNOSTIC IMPLICATIONS OF POSITIVE MARGINS IN RADICAL
|
Se define margen quirúrgico positivo en la pieza de prostatectomía radical como la extensión del tumor hasta la superficie externa de la pieza resecada, que se manifiesta en el examen microscópico por el contacto de las células tumorales con la superficie de la glándula pintada por el anatomopatólogo con tinta china1-3.
La tasa media de márgenes positivos en las piezas de prostatectomía radical se sitúa en el 28%, con rangos que pueden oscilar entre el 0% y el 53%. Las posibilidades de que aparezcan márgenes positivos se relacionan con el estado clínico, con el volumen tumoral, con el porcentaje de cáncer en la biopsia, con el Gleason, con la cifra de PSA preoperatorio, con el procesado anatomopatológico de la pieza, con la terapia neoadyuvante, con las posibilidades para el diagnóstico precoz del cáncer o incluso con la experiencia del cirujano. Parece ser que la incidencia de márgenes positivos va disminuyendo progresivamente, porque actualmente la mayoría de los cánceres de próstata son diagnosticados e intervenidos en estadio T1c y por la mayor experiencia quirúrgica. En un análisis de Epstein en 20012, el autor observó que entre 1982 y 1988, el 41% de las piezas de prostatectomía radical presentaban márgenes positivos. Ese porcentaje descendía al 16% cuando estudiaba los años 1994 y 1995. En los tumores T1c entre 1994 y 1995 la incidencia de márgenes positivos era del 8%. En el mismo análisis, en 1999 la incidencia de márgenes positivos, si las prostatectomías las practicaba siempre el mismo urólogo, descendía al 5,8%1-3.
Los pacientes con márgenes positivos tienen mayor probabilidad de progresión bioquímica y parece ser que también tienen más probabilidades de respuesta al tratamiento adyuvante y de rescate, con radioterapia. Aunque de forma global el 50% de los pacientes con márgenes positivos presentan recidiva bioquímica a los 5 años, no todos los márgenes positivos tienen porqué seguir la misma línea de conducta. Hay márgenes genéricamente etiquetados de extensos o de pequeños, multifocales o solitarios, de borde romo o espiculado, localizados en ápex, base prostática, cara anterior o posterolateral. Por otra parte, el valor predictivo de cada margen positivo puede variar cuando están presentes otros factores de mal pronóstico, como el Gleason y el estadio anatomopatológico1,4-6.
El objetivo de este estudio es evaluar la implicación de las diferentes características histopatológicas de los márgenes quirúrgicos de las piezas de prostatectomía radical en la recidiva bioquímica del cáncer después de la prostatectomía.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Se analiza la evolución de 290 pacientes con cáncer de próstata en estadio clínico T1, 2N0M0, a los que se les había practicado prostatectomía radical retropúbica; 166 (57,2%) pacientes se clasificaron preoperatoriamente como T1 y 124 (42,8%) como T2. La edad media de los pacientes era de 62,82 años (rango 47-73, mediana 63, desv. tip. 6.064). Fueron intervenidos entre julio de 1992 y diciembre de 2003. Se descartan los pacientes que fueron sometidos a bloqueo androgénico previo y los que en el análisis histopatológico resultaron con ganglios positivos. La revisión se hizo en diciembre de 2004. El tiempo mínimo de seguimiento de los pacientes es de 1 año y el tiempo medio de seguimiento de 4 años (rango 1-12, mediana 3,2 años, desv.tip. 2,52).
PSA preoperatorio
El PSA medio preoperatorio era de 14,32 (rango 1-71, mediana 8, desv.tip 7.894). El PSA se determinó con el ensayo KRYPTORR que se fundamenta en la tecnología TRACER (Time Resolved Amplified Cryptate Emission).
Clasificación clínica, anatomopatológica y márgenes
Los tumores se reclasifican según el sistema TNM sexta edición de 2002 UICC13. Los criterios mínimos para la clasificación clínica fueron el tacto rectal, la ecografía transrectal y el estudio peroperatorio por congelación de los ganglios regionales si el PSA preoperatorio era superior a 10 ng/ml. Si el PSA era superior a 20 ng/ml se completaba el estudio preoperatorio con Gammagrafía ósea. Si los ganglios en el estudio peroperatorio eran positivos se suspendía la intervención.
Las piezas de prostatectomía siempre se fijaron durante 24 horas en formol tamponado al 10%; se medían tres dimensiones, se pesaban y se pintaban todos los márgenes quirúrgicos con tinta china, la mitad derecha de la próstata con tinta negra y la mitad izquierda con tinta roja. Una vez seca, apoyando la pieza sobre su superficie posterior, se seccionaba dando cortes paralelos cada 4 mm en un plano trasversal, desde el ápex hasta la base. Las porciones cónicas resultantes del corte en la zona del ápex y base, de aproximadamente 1 cm de longitud, se cortaban cada 3 mm de forma perpendicular al corte previo, para poder valorar más superficie quirúrgica de dichos bordes de resección. Se realizaba inclusión total de las porciones cónicas de la base y del ápex. Se realizaba inclusión parcial, con identificación individualizada de cada cápsula, con especial muestreo de:
1. Porciones posterolaterales de ambos lados, con muestreo de plexos vasculonerviosos.
2. Zonas prostáticas sospechosas, tanto macroscópicamente como por la clínica o biopsias previas.
3. Zonas de vesícula seminales o eyaculadores.
4. Zona fibromuscular anterior, sobre todo en los casos de inicio de la neoplasia a la zona de transición.
Cada bloque de tejido procesado en parafina se cortaba en cortes de 4 micras, que se teñían con hematoxilina-eosina para el estudio macroscópico.
En el estudio macroscópico y microscópico siempre se investigaban y se describían los siguientes aspectos en relación con el tumor y la pieza:
1. Tipo histológico del tumor y clasificación TNM.
2. Gleason.
3. Focalidad tumoral, identificando el nódulo mayor.
4. Localización del tumor y extensión a estructuras vecinas.
5. Relación con la cápsula, grasa periprostática, vesículas seminales, plexos neurovasculares, eyaculadores, cuello vesical y ápex.
6. Relación del tumor con los márgenes de resección, describiendo en caso de contacto la forma de contacto (romo/espiculado), tamaño aproximado en milímetros, etiología del margen (por incisión capsular pT2a,b,c/ por extensión extraprostática pT3,4), focalidad del margen (único/múltiple). Los márgenes se clasificaron por su localización en márgenes del ápex, márgenes posterolaterales, márgenes de la base y margen anterior. El margen positivo se definió como el contacto de las células tumorales con la superficie pintada con tinta china.
7. Presencia de PIN y su localización en relación con el tumor.
8. Lesiones del resto de la próstata como hiperplasia, prostatitis, metaplasias y cambios postraumáticos.
Controles postoperatorios
En todos los pacientes se establecieron controles periódicos con determinación de PSA en sangre, el primero a las 6 semanas de la intervención y posteriormente cada 6 meses de forma indefinida. En caso de PSA superior a 0.20 ng/ml en al menos dos determinaciones se diagnosticaba al paciente de recidiva bioquímica o fracaso bioquímico.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico empleamos el programa informático, SPSS versión 11.0 para Windows, de Microsoft. Las variables analizadas fueron: márgenes positivos, etiología de los márgenes positivos (incisión capsular/extensión extraprostática), características morfológicas de los márgenes positivos (romo/espiculado), tamaño de los márgenes positivos (focal/extenso), focalidad de los márgenes (único/múltiple), localización de los márgenes positivos (ápex/posterolateral/ base/anterior), PSA preoperatorio, el Gleason, el estadio anatomopatológico y recidiva bioquímica. Se hizo un análisis estadístico descriptivo y un estudio estadístico analítico, con regresión logística multivariante. Se utilizó como variable dependiente la recidiva bioquímica y como covariables margen (positivo/negativo), PSA (>10/≤10), Gleason (≥7/<7), estadio anatomopatológico (pT3/pT0-2). Se calculó punto de corte en mm para definir margen focal y margen extenso. Se estimó la probabilidad de recidiva bioquímica y tiempo hasta la recidiva por el método de Kaplan– Meier. Comparamos variables con la prueba t de Student y el test de Chi-cuadrado. Los resultados de las curvas de Kaplan - Meier se comparan con el test de Mantel-Haenszel.
RESULTADOS
Variables
De las 290 piezas de prostatectomía analizadas eran 92 (31,7%) pT2a, 64 (22,1%) pT2b, 36 (12,4%) pT2c, 48 (16,6%) pT3a, 48 (16,6%) pT3b y 2 (0,6%) pT4a. El Gleason se estableció en 13 (4,4%) pacientes Gleason 3-4, 179 (61,7%) pacientes Gleason 5-6 y 98 (33,7%) pacientes en Gleason 7-10. De las 290 piezas de prostatectomía, en 65 (22,4%) se detectaron márgenes positivos y en 225 (77,6%) no se detectan márgenes positivos. La mayoría de márgenes positivos se localizaron a nivel del ápex; 31 (47,7%) se localizaron en ápex, 5 (7,6%) en ápex/base, 2 (3,1%) en ápex/base/posterolaterales, 1 (1,5%) en ápex/ posterolaterales, 11 (16,9%) en base y 15 (23,1%) en bordes posterolaterales. Por la forma de contacto, el margen fue romo en 36 (55,4%) y espiculado en 29 (44,6%). El tamaño medio de los márgenes fue de 5,26 mm (rango 1-19, mediana 4, desv.tip. 3.768). En 33 (50,8%) el margen era ≤ 4 mm y en 32 (4,2%) era > de 4 mm. El margen era único en 57 (87,7%) y múltiple en 8 (12,3%).
El porcentaje de recidivas bioquímicas de la serie analizada fue de 85 (29,3%). En los pacientes con márgenes positivos se detectó un porcentaje más alto de recidivas bioquímicas que en los pacientes con márgenes negativos, con significación estadística. De los 225 pacientes con márgenes negativos recidivaron 55 (24,4%) y no recidivaron 170 (75,6%). De los 65 pacientes con márgenes positivos recidivaron 30 (46,2%) y no recidivaron 35 (53,8%), p=0,001 (Tabla 1).
En el análisis multivariante, en el que se evalúan el Gleason, el PSA, el estadio anatomopatológico de la pieza y la situación de los márgenes, la afección de los márgenes por el tumor no es una variable que prediga de forma significativa la recidiva bioquímica del cáncer de próstata después de la prostatectomía radical. El coeficiente B es de 0,109 sin significación estadística (p= 0,779). Las variables que más influyen en la recidiva bioquímica del cáncer de próstata después de la prostatectomía radical son el Gleason, el PSA y el estadio anatomopatológico de la pieza de prostatectomía (Tabla 6).
Los resultados de las curvas de Kaplan – Meier indican que hay diferencias significativas, en cuanto al tiempo hasta la recidiva, entre el grupo de pacientes con márgenes negativos y el grupo de pacientes con márgenes positivos. La probabilidad de estar libres de recidiva los pacientes con márgenes negativos a los 5 años es del 71% frente al 44% de los pacientes con márgenes positivos (p<0,001). También existen diferencias significativas entre los grupos de pacientes con márgenes por incisión capsular y extensión extraprostática, márgenes romos y espiculados, márgenes ≤4 mm y márgenes >4 mm, márgenes unifocales y márgenes multifocales. La posibilidad de estar libre de recidiva a los 5 años los pacientes con márgenes por incisión capsular es del 84% frente al 33% de los pacientes con márgenes por extensión extraprostática (p=0,01). La probabilidad de estar libres de recidiva a los 5 años los pacientes con márgenes romos es del 58% frente al 26% de los pacientes con márgenes espiculados (p<0,01). La probabilidad de estar libres de recidiva a los 5 años los pacientes con márgenes ≤4 mm es del 57% frente al 32% de los pacientes con márgenes >4mm (p=0,05). La probabilidad de estar libre de recidiva a los 5 años los pacientes con márgenes únicos, independientemente de su localización, es del 53% frente al 0% de los pacientes con márgenes múltiples (p=0,01) (Figura 1).
COMENTARIOS
La frecuencia de tumor en el margen quirúrgico de las piezas de prostatectomía radical es un hecho relativamente frecuente que crea en el urólogo una situación de inquietud e incertidumbre. No todos los pacientes con márgenes positivos progresan, lo que significa que no todos los márgenes son iguales ni tienen el mismo valor pronóstico. La incidencia de los márgenes positivos es variable y existen múltiples factores que pueden incidir en la presencia de márgenes positivos. El pronóstico está asociado a las características de los márgenes. ¿Pudo el urólogo prevenir los márgenes positivos?. Tampoco existen ensayos clínicos que marquen pautas claras de conducta para el tratamiento de los márgenes positivos.
Incidencia de los márgenes positivos
La incidencia global de márgenes positivos es del 28%1. La incidencia está relacionada con el diagnostico precoz del cáncer, con el estadiaje y la indicación quirúrgica correcta y con una esmerada y depurada técnica quirúrgica. La incidencia global no se relaciona con la forma de abordaje quirúrgico ni con las modificaciones técnicas de preservación de la potencia o la continencia. En las prostatectomías retropúbicas se localizan fundamentalmente en el ápex, en las perineales en la base prostática y en las laparoscópicas en los márgenes posterolaterales. Cheng L et al. en 20007, analizando la serie de la Clínica Mayo, observaron que el porcentaje medio de márgenes positivos era del 24%. En un análisis multivariante, el nivel de PSA preoperatorio y el porcentaje de cáncer en la biopsia son factores predictivos. La combinación de los dos factores tiene un alto valor predictivo de márgenes positivos. De La Rosette JJ et al. en 20008 revisaron el porcentaje de márgenes positivos en la prostatectomía radical laparoscópica. Los márgenes positivos oscilaban entre el 2 y el 49%, comparables a los de la prostatectomía radical retropúbica. Berger AP et al. en 20029 encontraron un porcentaje de márgenes positivos entre el 7% y el 46%. El porcentaje de márgenes positivos se asociaba con el PSA preoperatorio. El porcentaje de márgenes positivos con PSA preoperatorio inferior a 4 ng/ml era pequeño. El estadio tumoral y los márgenes positivos son predictores importantes de la recidiva bioquímica. Deliveliotis C et al en 200210 analizaron la relación de márgenes positivos con la preservación de los ligamentos puboprostáticos y con la preservación del cuello vesical. El porcentaje de márgenes positivos era del 21% en los pacientes en los que se le preservó el cuello vesical, del 18% en los que se le preservó los ligamentos puboprostáticos y del 22% en los que se le preservó el cuello y los ligamentos, sin diferencias significativas en los grupos. Salomon L et al. en 200311 evaluaron y compararon el porcentaje y la localización de los márgenes positivos en la prostatectomía radical retropúbica, perineal y laparoscópica. El porcentaje de márgenes positivos era del 18,9% en la prostatectomía retropúbica, del 13,9% en la perineal y del 18,9% en la laparoscópica, sin diferencias significativas, p>0,05. En la prostatectomía retropúbica predominaban los márgenes del ápex, en la perineal los del cuello y en la laparoscópica los posterolaterales. Guillonneau B et al. en 200312 evaluaron los porcentajes de márgenes positivos en 1.000 prostatectomías laparoscópicas. El porcentaje de márgenes positivos era del 6,9% en los pT2a, 18,6% en los pT2b, 30% en los pT3a y 34% en los pT3b. Las variables que mejor predecían los márgenes positivos eran el PSA preoperatorio, el estadio clínico, el estadio anatomopatológico y el Gleason. La preservación de las cintillas neurovasculares no tenía valor significativo en el riesgo de márgenes positivos ni en la recidiva bioquímica. Rassweiler J et al. en 200313 compararon los posibles beneficios de la prostatectomía radical laparoscópica frente a la retropúbica en relación con los márgenes. El porcentaje de márgenes positivos no difería en los dos grupos. Era del 28,2% en la prostatectomía abierta y del 23,2% en la endoscópica. Bianco FJ et al. en 200314 evaluaron el impacto de la preservación del cuello vesical en los márgenes positivos. La preservación del cuello vesical no incrementa el porcentaje de márgenes positivos. El porcentaje global de márgenes positivos es del 32%: 19% en el ápex, 2% en el cuello vesical y 11% en otras localizaciones. Cecchini Rossel L et al. en 200315 aportaron su experiencia en prostatectomías radicales laparoscópicas. La incidencia de márgenes positivos era del 17,6%. Khan MA et al. en 200316 compararon la relación de márgenes positivos entre pacientes de menos de 50 años frente a los de más de 50 años, en la serie del Johns Hopkins Hospital de Baltimore. El porcentaje de márgenes positivos era del 3% en los pacientes de menos de 50 años frente al 9% en los de más de 50 años, con diferencias estadísticas, p<0,03. Osorio Pazo F et al. en 200317 compararon la cantidad de cáncer en la biopsia preoperatoria con el porcentaje de márgenes positivos. El porcentaje de márgenes positivos era del 14,4% cuando estaban afectados por cáncer 2 o menos de 2 cilindros y del 37,5% cuando están afectados 4 o más de 4 cilindros. El porcentaje de márgenes positivos era del 8,7% cuando el porcentaje de cáncer en los cilindros era inferior al 20% y del 44,1% cuando el porcentaje de cáncer era superior al 40%. Brown JA et al. en 200318 compararon las características histopatológicas de los especímenes de prostatectomía obtenidos por vía retropúbica y los obtenidos por técnica laparoscópica. El porcentaje de márgenes positivos fue del 20% en las retropúbicas y del 16,9% en las laparoscópicas, sin diferencias significativas, p>0,10. Laven BA et al. en 200419 analizaron la repercusión que podría implicar una pequeña modificación de la técnica quirúrgica en la disección apical para reducir la incidencia de márgenes positivos en el ápex. La modificación técnica redujo significativamente la incidencia de márgenes positivos en el ápex: la incidencia global de márgenes positivos en los tumores pT2 fue del 8,4% y la incidencia de márgenes positivos en el ápex de los tumores pT2 del 2,1%. Serni S et al. en 200420 evaluaron la incidencia de márgenes positivos en tumores de alto riesgo de extensión extraprostática con una modificación técnica en la prostatectomía radical anterógrada, en la que practican una amplia resección del ápex y de los elementos neurovasculares. La prostatectomía radical modificada disminuía el porcentaje de márgenes positivos en tumores de alto riesgo. El porcentaje de márgenes positivos era del 13%. Varkarakis J et al. en 200421 evaluaron el porcentaje de márgenes positivos en pacientes de menos de 45 años de edad con cáncer de próstata. El porcentaje de márgenes positivos en pacientes jóvenes era bajo y no sobrepasaba el 7,7%. Baumert H et al. en 200422 analizaron la incidencia de márgenes positivos en relación con la experiencia del cirujano en la prostatectomía radical laparoscópica. El porcentaje de márgenes positivos era del 12,8% en los tumores pT2 y 32,8% en los tumores pT3. El número de márgenes positivos, la longitud de los márgenes y el porcentaje disminuían con la experiencia del cirujano. Ruiz L et al. en 200423 compararon los resultados oncológicos inmediatos de dos formas de prostatectomía radical laparoscópica, transperitoneal y extraperitoneal. No encontraron diferencias significativas en cuanto a los márgenes en los dos grupos: 23% de márgenes positivos en la transperitoneal vs 29,7% en la extraperitoneal, p=0,21; 13% transperitoneal de márgenes positivos para los tumores pT2 vs 17% en la extraperitoneal, p=0,42; 43,6% de márgenes positivos para los tumores pT3 en la transperitoneal vs 44,7% en la extraperitoneal, p=0,98. Martorana G et al. en 200424 compararon los resultados de la prostatectomía radical retropúbica frente a la laparoscópica y no encontraron diferencias significativas en cuanto al porcentaje de márgenes positivos ni en cuanto a la localización de los mismos. El porcentaje de márgenes positivos fue del 26% en la retropúbica y del 24% en la laparoscópica. Selli G et al. en 200425 evaluaron el papel de la preservación del cuello vesical en la presencia de márgenes. El porcentaje de márgenes positivos a nivel del cuello vesical no aumentaba y mejoraba la continencia. El porcentaje global de márgenes positivos era del 22% y solamente afectaba al cuello vesical en el 5% de los casos. Edorgru T et al. en 200426 no encontraron diferencias significativas en cuanto a los márgenes entre la prostatectomía radical laparoscópica transperitoneal y extraperitoneal. El porcentaje de márgenes positivos fue del 22,6% en la transperitoneal y del 20,7% en la extraperitoneal. Poulakis V et al. en 200427 predijeron el porcentaje de márgenes positivos en el 84% de los casos, usando una red neuronal que combinaba el PSA, el Gleason y las imágenes de la resonancia. El porcentaje de márgenes positivos en su serie de prostatectomías radicales era del 22%. Ward JF et al. en 200428 observaron que la preservación de las cintillas neurovasculares no era un factor de riesgo de márgenes positivos. Curiosamente, en su experiencia, el porcentaje de márgenes positivos era menor cuando preservaron las cintillas neurovasculares que cuando no las preservaron, 34% vs 42% (p=0,001). Gaker DL et al. en 200429 observaron que los márgenes positivos de las piezas de prostatectomía no estaban en relación con la preservación o no preservación de los mecanismos de la continencia a nivel de cuello vesical y ápex. El porcentaje de márgenes positivos era del 6,9% en las que se preservaban los mecanismos de continencia y del 11% en los que no se preservaban.
Etiología de los márgenes positivos
Los márgenes en una pieza de prostatectomía radical pueden estar afectados porque el cirujano haya incidido la cápsula y no aparezca tejido periprostático en el área, porque se haya artefactado en el procesado del estudio anatomopatológico o por extensión extraprostática del tumor.
El margen anterior de la pieza de prostatectomía suele estar afectado pocas veces. La glándula a ese nivel está constituida por músculo liso, lo que permite al cirujano una transección del tejido con suficiente margen. Por lo tanto, la etiología de los márgenes positivos valorados a nivel del ápex siempre se considera que son secundarios a extensión extraprostática del tumor2,3. El margen basal está formado por fibras musculares del cuello vesical. El margen positivo a ese nivel, con fibras musculares de la vejiga, también se considera como secundario a extensión extraprostática del tumor2,3. Epstein2,3 asocia los márgenes positivos posterolaterales con los urólogos con menos experiencia que transeccionan la cápsula en su empeño en preservar las estructuras neurovasculares. Cuando el tumor contacta con el margen con un borde romo, liso y redondeado, lo interpreta como margen positivo por incisión capsular, por disrupción de la estrecha capa de tejido periprostático que en algún caso no sobrepasa los 0,1 mm de grosor. Cuando el tumor contacta con el margen quirúrgico con una forma espiculada e irregular, interpreta la etiología del margen como resección incompleta, por extensión extraprostática tumoral. Incluso cuando observa una importante reacción desmoplásica interpreta ese margen como extensión extraprostática, aunque no se vea grasa periférica2,3. El ápex es la parte de la pieza de prostatectomía que más se presta a la subjetividad del anatomopatólogo para la interpretación de las imágenes. A nivel del ápex es muy difícil determinar cuando la etiología del margen positivo se debe a incisión capsular, está artefactado por las manipulaciones o es verdaderamente positivo por extensión extraprostática del tumor. Los límites histológicos de la próstata a nivel del ápex son extremadamente vagos, sin una cápsula bien definida con glándulas entretejidas entre fibras de músculo estriado. Por otra parte, a ese nivel es en donde el cirujano libra la batalla más importante para mantener la continencia, intentado respetar la mayor cantidad posible de uretra. Epstein2,3 interpreta que el margen es secundario a incisión capsular si tumor y glándulas benignas aparecen transeccionadas en la misma área. Si no aparecen glándulas benignas en la misma área considera que la etiología del margen es por extensión extraprostática del tumor.
La etiología de los márgenes positivos también se puede asociar a la localización del margen. Ackerman DA et al. en 199330 analizaron la etiología de los márgenes positivos en 107 prostatectomías radicales consecutivas. A nivel del ápex, el 13% de los márgenes positivos eran por extensión extraprostática del tumor y el 87% por incisión capsular (p<0,00001). Stamey et al. en 199031, el 55% de los márgenes positivos a nivel del ápex se interpreta como extensión extraprostática del tumor y el 45% como incisión capsular. A nivel de los márgenes posterolaterales, el 10% de los márgenes positivos son catalogados como extensión extraprostática y el 90% como incisión capsular. Blute ML et al. en 199432 situaron la incidencia más alta de márgenes por incisión capsular a nivel posterolateral.
Valor pronóstico de los márgenes positivos
Margen quirúrgico positivo no es sinónimo de tumor residual, es un factor de mal pronóstico. Aunque aproximadamente el 50% de los pacientes con márgenes positivos presentan evidencia de progresión, no todos los márgenes positivos tienen el mismo significado. El porcentaje de recidiva bioquímica en pacientes con afectación focal es menor que en pacientes con afectación extensa. Se puede decir que los márgenes positivos resultantes de incisión capsular tienen mejor pronóstico que los márgenes positivos por extensión extraprostática; que los márgenes positivos pequeños progresan menos que los extensos. Ohori M et al. en 199533 encontraron que el porcentaje de pacientes libres de recidiva era del 83% en las prostatectomías sin márgenes frente al 64% de las que tenían márgenes positivos. Los pacientes con márgenes por incisión capsular, si el cáncer estaba localizado, se asociaban con un excelente pronóstico, que probablemente no mejoraría con terapia adyuvante. Watson RB et al. en 199634 demostraron que las próstatas con margen positivo por incisión capsular tenían mejor pronóstico que las que presentaban márgenes por extensión extraprostática. Las primeras recidivaban en el 22% de los casos y las segundas en el 38%. Ohori M et al. en 199935 observaron que un alto porcentaje de márgenes positivos se presentaba a nivel del ápex, causados por incisión capsular, y que los márgenes a ese nivel no incrementan el riesgo de progresión. Cheng L et al. en 199936 correlacionaron la etiología del margen con la supervivencia libre de recidiva bioquímica. El 78% de los pacientes con márgenes positivos por incisión capsular no recidivaba a los 5 años frente al 55% de aquellos en los que la etiología del margen positivo era secundaria a extensión extraprostática. Zudaire Bergera JJ et al. en 199937 estudiaron el impacto de los márgenes positivos en la recidiva biológica después de la prostatectomía radical. Concluían que los márgenes positivos tenían un alto valor predictivo de recidiva, aunque menos que el PSA mayor de 30 ng/ml y el Gleason entre 5-10. Kausik SJ et al. en 200238 en 2002 analizaron el significado pronóstico de los márgenes positivos por extensión extraprostática, en tumores pT3a/bN0M0. El porcentaje de recidiva bioquímica en estos pacientes era del 65% si sólo tenían un margen y del 62% si tenían 2 márgenes afectos. Salomon L et al. en 200339 analizaron las consecuencias pronósticas en relación con la localización de los márgenes en las piezas de prostatectomía. Los márgenes a nivel del ápex se asociaban a un peor pronóstico. El porcentaje libre de recidiva bioquímica a los 5 años era del 54,5% para las prostatectomías con márgenes en el ápex, del 76,9% con márgenes en cuello vesical y del 87,9% con márgenes de localización posterolateral. Freedland SJ et al. en 200340 no encontraron diferencias en cuanto a la recidiva bioquímica entre las prostatectomías con margen positivo por incisión capsular y las prostatectomías con extensión extraprostática del tumor, con márgenes o sin márgenes positivos. Recomiendan modificar la clasificación TNM. Pettus JA et al. en 200441 analizaron la relación entre las características de los márgenes positivos y la localización, con la recidiva bioquímica después de la prostatectomía radical. Observaron recidiva bioquímica en 9,3% de los pacientes sin márgenes positivos. Encontraron recidiva bioquímica en el 21,4% de piezas con márgenes positivos en ápex, en el 26,3% de los márgenes de localización no apical y en el 30,8% de los márgenes múltiples, sin diferencias significativas entre los tres grupos. En el análisis univariante todos los márgenes son predictivos de recidiva. En el análisis multivariante el margen apical no es un predictor independiente de recidiva. Connolly SS et al. en 200442 examinaron la hipótesis de que un solo margen positivo a nivel del ápex no estaría asociado con posibilidad de incremento de recidiva bioquímica. En su análisis concluyeron que los pacientes sin márgenes recidivaban en un 7,8%, los pacientes con márgenes positivos en el 42,9% y los pacientes con un margen positivo a nivel apical recidivaban en el 28%. Por lo tanto, todos los pacientes con un margen positivo, independientemente de que se localice a nivel del ápex, presentan un riesgo más alto de recidiva bioquímica. Weldon VE et al. en 199543 dividieron a los márgenes positivos en focales, si solamente aparecían en una sección con una longitud igual o inferior a 3 mm, y márgenes extensos si medían más de 3 mm o aparecían en más de un corte. Relacionan la localización y la extensión del margen con la recidiva bioquímica. Observaron que la recidiva bioquímica después de la prostatectomía radical estaba asociada a los márgenes positivos de más de 3 mm y a los márgenes múltiples. Fesseha T et al. en 199744 no encontraron diferencias significativas en cuanto a la recidiva en las piezas de prostatectomía con márgenes positivos de menos de 8 mm y las de más de 8 mm En esos casos asociaron la recidiva bioquímica al Gleason.
Prevención de los márgenes positivos
Para minimizar los márgenes quirúrgicos positivos se considera fundamental tener: buena información en relación con el estadio, volumen y localización tumoral, antes de la cirugía y durante el acto quirúrgico; buena disposición y experiencia quirúrgica; programas de detección y diagnóstico precoz del cáncer de próstata. El tratamiento neoadyuvante antiandrogénico enmascara los resultados e induce a crear falsas expectativas. A corto plazo disminuye los márgenes positivos y a largo plazo no influye sobre la recidiva bioquímica. Shah O et al. en 200145 determinaron la utilidad de la información que generaban las biopsias peroperatorias por congelación a nivel del ápex para reducir el porcentaje de márgenes positivos. Resecaban y remitían 2 ó 3 mm de tejido apical para estudio anatomopatológico peroperatorio y, si el margen de la biopsia por congelación era positivo, seguían resecando hasta que se negativizase. Los resultados revelaban que el 39% de los márgenes no contenían próstata, el 54% contenían glándulas prostáticas benignas y el 7% cáncer de próstata. El método se mostró eficaz para reducir el tejido prostático residual después de la cirugía: sensibilidad 57%, especificidad 86%, valor predictivo positivo 25% y valor predictivo negativo 96%. Soulie M et al. en 200146 evaluaron las posibilidades de la resonancia magnética transrectal en tumores T1/2 para predecir márgenes quirúrgicos positivos. Los resultados demostraban que la resonancia magnética preoperatoria es una técnica adecuada para predecir el riesgo de margen quirúrgico en pacientes candidatos a prostatectomía radical con cáncer de próstata clínicamente localizado. Soloway MS et al. en 200247 publicaron los resultados de la ablación adrogénica neoadyuvante en cánceres de próstata T2bNxM0. La deprivación androgénica disminuía los márgenes quirúrgicos positivos pero no disminuía la recidiva bioquímica a largo plazo. A los 5 años no hay diferencias en la recidiva bioquímica entre el grupo de pacientes que había recibido tratamiento antiandrogénico y el que no lo había recibido. El 64,8% de los pacientes con tratamiento neoadyuvante están libres de recidiva y de los pacientes sin tratamiento adyuvante están libres de recidiva el 67,6% (p=0,663). Aus G et al. en 200248 analizaron los efectos del bloqueo androgénico neoadyuvante a corto y a largo plazo. A corto plazo disminuía el porcentaje de márgenes positivos del 45,5% al 23,6% (p=0,016). A largo plazo no encontraron diferencias en cuanto a la recidiva bioquímica. El porcentaje de pacientes libres de recidiva, con un seguimiento de 7 años, era del 49,8% en los pacientes con tratamiento neoadyuvante y del 51,5% en los pacientes sin tratamiento adyuvante. Sofer M et al en 200249 analizaron si el procedimiento quirúrgico de preservar las bandeletas neurovasculares puede influir en los márgenes positivos y en la recidiva bioquímica después de la prostatectomía. El porcentaje de márgenes positivos era del 24% con la preservación neurovascular y del 31% sin la preservación neurovascular. El riesgo de recidiva bioquímica a los 5 años era del 14,4% con la preservación neurovascular y del 21,1% sin la preservación vascular, sin significación estadística. El mantenimiento de los elementos neurovasculares no influía ni en los márgenes positivos ni en la recidiva bioquímica. Goharderakhshan RZ et al. en 200250 evaluaron la utilidad de la biopsia peroperatoria de los márgenes quirúrgicos a nivel de las bandeletas neurovasculares. Si la biopsia era positiva proseguían la resección de la cintilla neurovascular correspondiente y comparaban los resultados con los de la pieza quirúrgica. El valor predictivo positivo y negativo de las biopsias peroperatorias por congelación era respectivamente del 73% y del 94%. En pacientes seleccionados de alto riesgo la biopsia peroperatoria por congelación puede ser un elemento útil para conocer el estado del margen quirúrgico. Eastham JA et al. en 200351 analizaron el papel que representa el cirujano en la presencia de márgenes positivos. Concluían diciendo que, los datos clínicos y patológicos son potentes predictores de márgenes positivos, la técnica cuidada y depurada individualmente por cada cirujano era también un factor pronóstico. La cifra de márgenes positivos mejoraba para cirujanos de gran experiencia. Por lo tanto, la experiencia y la atención cuidadosa de detalles quirúrgicos pueden reducir los porcentajes de márgenes quirúrgicos. Shah O et al. en 200352 desarrollaron un algoritmo con el objetivo de disminuir el porcentaje de márgenes positivos después de la prostatectomía radical. Decidían resecar los elementos neurovasculares en relación con el Gleason, permeación perineural y porcentaje de cáncer de la biopsia. Resecaban la cintilla neurovascular en tumores con: Gleason ≤6 y más del 50% de cáncer en la biopsia preoperatoria; tumores con Gleason 7 y más del 30% de cáncer en la biopsia preoperatoria; tumores con Gleason 8-10 y más del 10% de cáncer en las biopsias preoperatorias o invasión perineural. Obtuvieron un descenso en la incidencia de márgenes positivos que descendió del 14% al 8% (p=0,027). Klotz LH et al. en 200353 aportaron los resultados a largo plazo del tratamiento con Acetato de Ciproterona neoadyuvante en la prostatectomía radical frente a prostatectomía sola. El tratamiento hormonal disminuía los márgenes quirúrgicos positivos en un 50%, sin embargo la progresión tumoral a los 6 años era la misma en los dos grupos. Fromont G et al. en 200354 usaron biopsias peroperatorias por congelación para monitorizar la resección de las cintillas neuromusculares en la cirugía laparoscópica por cáncer de próstata. Con ese procedimiento reducían los márgenes quirúrgicos positivos del 33% al 12%. Lepor H et al. en 200455 determinaron el valor de la biopsia por congelación en los márgenes quirúrgicos. Las biopsias intraoperatorias del ápex contribuían a reducir los márgenes positivos en un 3,8%. Prezioso D et al. en 200456 evaluaron el tratamiento hormonal neoadyuvante con Leuprolide y Acetato de Ciproterona en la prostatectomía radical. Los márgenes positivos eran más comunes en el grupo que no había recibido tratamiento frente al que había recibido tratamiento, 60% vs. 39%. No encontraron diferencias en cuanto a la facilidad de la disección, duración de la cirugía o sangrado. Hricak H et al. en 200457 evaluaron el papel de la resonancia magnética endorrectal en la decisión de preservar o resecar los espacios neurovasculares durante la prostatectomía radical. La resonancia magnética alteró los planes del cirujano en el 39% de los casos, en cuanto a la actitud sobre las cintillas neurovasculares, con información concerniente a la localización y extensión del tumor. Los datos que aportó la resonancia magnética facilitaron la decisión de preservar o resecar las cintillas neurovasculares. Ukimura O et al. en 200458 describieron y analizaron los aspectos técnicos y los resultados de los ultrasonidos en tiempo real durante la prostatectomía radical laparoscópica. Los ultrasonidos transrectales en tiempo real identifican el plano entre el cuello vesical y la base prostática; identifican los elementos anatómicos del ápex para disminuir los márgenes positivos; localizan los nódulos tumorales próximos a la cápsula para que el cirujano amplíe la resección a ese nivel. Los resultados previos sugieren que la ecografía transrectal en tiempo real identifican los elementos anatómicos del área prostática y que cabe esperar beneficios oncológicos de su utilización. Han M et al. en 200459 revisaron la incidencia de márgenes quirúrgicos positivos en la prostatectomía radical en las dos últimas décadas. Observaron que la incidencia de márgenes positivos venía descendiendo de forma global desde 1982. Al estratificar los datos, observaban que la incidencia de márgenes positivos en los tumores pT3 se mantenía constante, después de una tasa inicial del 53% en 1982, y se estancaba en porcentajes entre el 22,7% y 27,8%. De su análisis concluían que el porcentaje de márgenes positivos viene determinado por el diagnóstico precoz. El descenso en el porcentaje de márgenes positivos se debe más a la migración del estadio por el diagnóstico precoz y por la selección de pacientes que a los avances en las técnicas quirúrgicas.
Tratamiento de los márgenes positivos
Un margen quirúrgico positivo en la pieza de prostatectomía nos conduce a un escenario en el que son posibles cuatro situaciones diferentes. La primera, que exista cáncer residual limitado al lecho prostático. La segunda, que no exista cáncer residual. La tercera, que exista cáncer residual en el lecho prostático y haya metástasis microscópicas a distancia. La cuarta, que no exista cáncer en el lecho prostático y haya metástasis a distancia. Solamente en la primera de las situaciones sería posible proporcionar un beneficio al paciente con intención curativa, bien con radioterapia adyuvante, inmediatamente después de la cirugía, bien con radioterapia de rescate, retrasándola hasta que aparezca la recidiva bioquímica. Sin embargo, no existen actualmente estudios en Fase III que validen una u otra modalidad terapéutica, ni que evalúen el papel de la hormonoterapia en estos pacientes60-62. La opinión más generalizada es que los pacientes con márgenes positivos, Gleason intermedio o bajo, con PSA preoperatorio ≤10,9 ng/ml pueden obtener beneficio del tratamiento con radioterapia adyuvante. Los pacientes con márgenes positivos, con Gleason <8, PSA postoperatorio <2 ng/ml y tiempo de duplicación de PSA superior a 10 meses, son candidatos a sacar beneficio de la radioterapia de rescate. La hormonoterapia adyuvante puede ser útil en aquellos pacientes con cánceres indiferenciados, con Gleason >7. Gossfeld GD et al. en 200063 crearon un modelo de decisiones para la ayuda en el manejo de los pacientes con márgenes positivos después de la prostatectomía radical. El modelo matemático, creado por un grupo de expertos basándose en la experiencia y en la literatura, recomendaba radioterapia adyuvante para los pacientes con múltiples márgenes positivos, con Gleason bajo o intermedio y sin evidencia de invasión de las vesículas seminales. Han M et al. en 200164 determinaron cuando el fracaso bioquímico en los pacientes con Gleason 7 y márgenes positivos podría deberse a enfermedad metastásica o recidiva local, que a su vez pudiese ser eliminada con radioterapia adyuvante. La conclusión fue que la recidiva bioquímica de estos pacientes raramente se debe a recidiva local. Por lo tanto, la radioterapia adyuvante no es eficaz en pacientes con Gleason alto y márgenes positivos, recomendando buscar nuevas pautas de tratamiento sistémico. Anscher MS en 200165 recomendaban radioterapia adyuvante en los pacientes con alto riego de recidiva local y bajo riesgo de metástasis a distancia: pacientes con PSA indetectable después de la cirugía y márgenes positivos. Do LV et al. en 200266 trataron con radioterapia adyuvante o de rescate a dos grupos de pacientes con signos histopatológicos adversos, márgenes positivos, extensión extracapsular e invasión de las vesículas seminales. Concluyeron diciendo que ni la radioterapia adyuvante ni la radioterapia de rescate eran eficaces cuando a los criterios anteriormente descritos se asociaban otros factores adversos, como Gleason 8-10 y PSA preoperatorio mayor de 20 ng/ml. Hachiya T et al. en 200267 comparan la hormonoterapia adyuvante y observación en pacientes con márgenes positivos después de la prostatectomía radical. El porcentaje de pacientes libres de recidiva bioquímica a los 5 años fue del 85,9% en el grupo de hormonoterapia y del 80% en el grupo de observación, sin diferencias significativas. En este estudio, haciendo estratificaciones, parece que pudiesen obtener beneficio los pacientes con los tumores más indiferenciados. Lennernas B et al. en 200368 observaron que la radioterapia adyuvante puede incrementar el control local en tumores pT3/4 con afectación de vesículas seminales y/o márgenes positivos y/o Gleason alto y elevado PSA preoperatorio, fundamentalmente cuando hay márgenes positivos y el PSA previo a la radioterapia es inferior a 2 ng/ml. Taylor N et al. en 200369 evaluaron el papel de la radioterapia después de la prostatectomía radical en 2 grupos heterogéneos de pacientes. A un grupo de 75 pacientes con PSA postoperatorio indetectable, márgenes positivos en el 96% de los casos, le administraron una media de 60 Gy con carácter adyuvante. A otro grupo de 71 pacientes, 27 pacientes con PSA postoperatorio persistentemente elevado, 44 con recidiva bioquímica de PSA, le administraron una media de 70 Gy con intención de rescate. No sacaron conclusiones en relación con las dos modalidades comparadas de radioterapia. Kamat AM et al. en 200370 intentaron identificar factores predictivos de respuesta a la radioterapia en pacientes con márgenes quirúrgicos positivos. De todos los parámetros analizados, el Gleason ≥7 y el PSA preoperatorio mayor de 10.9 ng/ml, eran los peores factores predictivos de recidiva bioquímica después de la radioterapia postoperatoria adyuvante. La radioterapia adyuvante es poco eficaz en pacientes con Gleason superior a 7 y PSA preoperatorio mayor de 10,9 ng/ml, aunque el PSA previo a la radioterapia sea indetectable y los márgenes positivos. Valicenti RK et al. en 200471 intentaron identificar un subgrupo de pacientes en tumores pT3N0M0, PSA preoperatorio indetectable y Gleason 7, con posibilidades de responder a la radioterapia adyuvante después de la prostatectomía radical. Los pacientes con márgenes quirúrgicos extensos en la pieza de prostatectomía son los que mejor parece que puedan beneficiarse de la radioterapia adyuvante. Sthephenson AJ et al. en 200472.identificaron las variables predictoras más importantes de diseminación tumoral después de la prostatectomía radical: Gleason 8-10, PSA postoperatorio superior a 2 ng/ml, Tiempo de Duplicación del PSA inferior a 10 meses e invasión de las vesículas seminales. El margen quirúrgico positivo es una variable que predice respuesta a la radioterapia de rescate después de la prostatectomía radical. El porcentaje de respuestas que obtuvieron con radioterapia de rescate en pacientes con márgenes positivos fue del 64% mientras que en los pacientes con márgenes negativos el porcentaje de respuestas fue del 22%.
En nuestro trabajo, las características anatomopatológicas de los márgenes quirúrgicos positivos en las piezas de prostatectomía están implicados en la evolución posterior del cáncer. Por una parte, existe un primer grupo de pacientes con márgenes positivos con una morfología histopatológica que lleva implícito una alta probabilidad de riesgo de recidiva a los 5 años: riesgo de recidiva en márgenes positivos por extensión extraprostática 67%, en márgenes espiculados 74%, en márgenes de más de 4 mm 68%, en márgenes multifocales 100%. Por otra parte, existe un segundo grupo con márgenes positivos con una morfología anatomopatológica que conlleva un pronóstico más esperanzador: riesgo de recidiva en márgenes positivos por incisión capsular 26%, en márgenes romos 42%, en márgenes ≤4 mm 43%, en márgenes únicos 47%.
Según nuestra observación y las conclusiones de la literatura revisada anteriormente, una pauta de actuación en pacientes con márgenes positivos podría establecerse de la siguiente manera: Pacientes con márgenes positivos por extensión extraprostática, márgenes espiculados, márgenes de más de 4 mm o márgenes multifocales, con PSA preoperatorio menor de 10 ng/ml y Gleason ≤6, tratamiento con radioterapia adyuvante; pacientes con márgenes positivos por extensión extraprostática, márgenes espiculados, márgenes de más de 4 mm o márgenes multifocales, con PSA preoperatorio mayor de 10 ng/ml o Gleason ≥7, tratamiento hormonal; pacientes con márgenes positivos por incisión capsular, márgenes romos, márgenes ≤ 4 mm y márgenes únicos, observación y radioterapia de rescate o tratamiento hormonal, según la dinámica del PSA postoperatorio73. Si la dinámica postoperatoria del PSA sugiere recidiva local, radioterapia, y si sugiere recidiva sistémica, tratamiento hormonal.
CONCLUSIONES
De este trabajo se pueden extraer las siguientes conclusiones:
1. Que las características de los márgenes positivos están implicadas en la evolución del cáncer de próstata después de la prostatectomía radical.
2. Que se puede establecer un primer grupo de pacientes con márgenes positivos con una alta probabilidad de recidiva bioquímica: márgenes por extensión extraprostática, márgenes espiculados, márgenes de más de 4 mm y márgenes múltiples.
3. Que existe un segundo grupo de pacientes con márgenes positivos con un pronóstico más esperanzador en cuanto a la recidiva bioquímica: márgenes por incisión capsular, márgenes romos, márgenes ≤4 mm y márgenes únicos.
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Dr. A. Ojea Calvo
Complejo Universitario de Vigo
C/ Pizarro, 22
36204 Vigo
e-mail: dr.ojea@telefonica.net
(Trabajo recibido el 25 enero de 2005)
