ORIGINAL

 

Efecto del tabaco sobre la evolución de los tumores de vejiga

Smoking habit and superficial bladder tumours´ natural history

 

 

García Mediero J.M., Angulo Cuesta J., Luján Galán M., Rodríguez García N., Berenguer Sánchez A.

Servicio de Urología. Hospital Universitario de Getafe, Madrid.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivos: Evaluar las características de las neoplasias vesicales en pacientes fumadores en el momento del diagnóstico y estudiar las diferencias en recurrencia y progresión de los pacientes fumadores y los no fumadores.
Pacientes y Métodos: Se revisaron 786 historias clínicas de pacientes con tumores vesicales de nuestra base de datos de una forma retrospectiva desde 1991 al 2004 y se analizaron las características tumorales así como el evento recurrencia y progresión de los pacientes fumadores frente a los no fumadores.
Resultados: 377 (48%) pacientes eran fumadores al momento del diagnóstico. No encontramos diferencias significativas en cuanto a edad ni a categoría T tumoral entre ambos grupos (t student y Chi cuadrado). Sin embargo, si encontramos diferencias estadísticamente significativas en cuanto a grado tumoral, tamaño tumoral (mayor o menor de 2 cm) y multiplicidad (Chi cuadrado, p=0,046, p=0,001 y p=0,012 respectivamente). No encontramos diferencias significativas para la recidiva.(Log Rank, Breslow y Tarone-Ware N.S.). En cuanto a progresión si se aprecia una diferencia estadísticamente significativa entre fumadores y no fumadores en el estudio univariante (Log Rank p=0,03, Breslow p=0,05 y Tarone-Ware p=0,03) aunque no soporta el estudio multivariante.
Conclusiones: No puede reconocerse el hábito tabáquico como un factor independiente de recurrencia o progresión en los tumores superficiales. Sin embargo, los fumadores debutan más frecuentemente con tumores de alto grado, de una manera múltiple y de un tamaño igual o superior a 2 cm. de una manera significativa frente a los no fumadores.

Palabras clave: Tabaquismo. Cáncer vesical.

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ABSTRACT

Objectives: To disclose the features of bladder cancer in current smokers at diagnosis and to study the differences in recurrence and progression between smokers and non-smokers.
Patients & Methods: 786 consecutive patients with bladder cancer from 1991 to 2004 were studied in a retrospective manner and characteristics of smokers tumours were compared to non smokers.
Results: 377 (48%) patients were smokers at diagnosis. There were no differences in terms of age and T stage between smokers and non smokers (t student and Chi square). We found statistical differences in tumours grade, size and multiplicity ( Chi square, p=0.046, p=0.001 and p=0.12 respectly). No differences were found between smokers and non smokers according to recurrence. (Log Rank, Breslow y Tarone-Ware N.S.). We did find differences according to progression (Log Rank p=0.03, Breslow p=0.05 y Tarone-Ware p=0.03) although it did not support multivariate study.
Conclusions: Currents smokers present bigger and higher grade tumors and, more frequently in a multiple fashion at diagnosis than non-smokers.

Key words: Smoking habit. Bladder cancer.

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Aunque el hábito tabáquico se conoce como factor de riesgo para el desarrollo de tumores vesicales, son escasos los trabajos que estudian si existe alguna variación en la historia natural del cáncer vesical en fumadores; tanto a nivel de señalar características distintivas en los tumores que desarrolla la población fumadora como en el riesgo de recidiva y/o progresión de la enfermedad. Este estudio analiza el papel del tabaquismo activo sobre la evolución del cáncer vesical.

El consumo de cigarrillos supone la causa aislada más importante para desarrollar un carcinoma de vejiga (CAV) y los fumadores presentan un riesgo entre dos y cuatro veces más elevado de sufrir un CAV que la población general¹.

El humo de los cigarrillos presenta, entre otros, aldehídos insaturados y aminas aromáticas que parecen ser los responsables de este riesgo. El aumento del riesgo de los sujetos fumadores continúa durante varios años, entre 12 y 15, después de abandonar el hábito¹. Entre los diferentes tipos de tabaco aquel secado al aire en su producción (tabaco negro) presenta mayor riesgo de producir CAV que aquel secado en estufas (tabaco rubio)².

Aunque Thompson et al.³ demostraran una correlación entre el tabaco y el grado histológico, el estadio, número y tamaño de los tumores vesicales otros estudios no han podido reproducir estos hallazgos⁴. Entre estos últimos, Raitamen si demostró una disminución de la supervivencia a los 10 años de los fumadores con CAV frente a los no fumadores⁴.

 

Material y métodos

Se revisaron 786 historias clínicas de pacientes con tumores vesicales de nuestra base de datos de una forma retrospectiva desde 1991 al 2004 y se analizaron tanto las características epidemiológicas (edad, sexo) como las tumorales (número, tamaño - empleando como corte 2 cm-, grado tumoral y categoría T) de los pacientes fumadores frente a los no fumadores al diagnóstico. Para el estudio estadístico se emplearon el test de ANOVA para establecer si existen diferencias significativas respecto a la edad del diagnóstico y Chi-cuadrado respecto al sexo, categoría T, número de implantes y tamaño tumoral. Para identificar factores predisponentes a la recidiva y progresión, se exploraron las relaciones entre las características de los pacientes y sus tumores, y la recidiva y progresión. Como comprobación multivariante, se llevó a cabo un análisis por medio de un modelo de regresión de COX utilizando una estrategia de eliminación hacia atrás. En cada paso, se eliminó la variable con el valor de P más elevado. El modelo máximo incluyó la edad, el sexo, la categoría T, el grado tumoral, el tamaño, aspecto y el número de tumores y el hábito de fumar. Las proyecciones de supervivencia libre de enfermedad. (SLE) y supervivencia libre de progresión, se analizaron mediante curvas de Kaplan-Meier. Para todas las comparaciones estadísticas se utilizó un nivel de confianza del 95%. Para el análisis se utilizó un programa bioestadístico comercial: SPSS 11,5.

 

Resultados

Un total de 377 (48%) pacientes eran fumadores en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad al diagnóstico de 65 años (16-94). Veinte de un total de 70 mujeres fueron fumadoras (28,6%) frente a un 34% de varones fumadores (Chi cuadrado NS). No encontramos tampoco diferencias significativas en cuanto a la edad al diagnóstico entre los dos grupos de pacientes (ANOVA N.S.). Tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas entre ambas poblaciones de pacientes en cuanto a la categoría T al diagnóstico (Chi cuadrado NS) (Fig. 1).

Los pacientes fumadores al diagnóstico presentaron significativamente más tumores de alto grado G3 que los no fumadores (Chi cuadrado p=0,046) (Fig. 2). En cuanto al tamaño tumoral, también encontramos diferencias significativas, siendo mayores los tumores en los pacientes fumadores que en los no fumadores (Chi cuadrado p=0,001) (Fig. 3). Agrupamos el número de implantes tumorales en la resección de vejiga como ÚNICOS o MÚLTIPLES y los pacientes fumadores presentaron más de un tumor al diagnóstico frente a los no fumadores (Chi cuadrado p=0,012) (Tabla 1). 22 pacientes fumadores presentaron CIS asociado a la neoformación vesical frente a 12 no fumadores con esta neoplasia asociada (Chi cuadrado p=0,001).

 

 

 

Con una mediana de seguimiento de 16,4 meses, la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes fumadores al diagnóstico fue del 7% mientras que la de los no fumadores fue del 19 % (mediana de seguimiento de 20 meses). Es decir, la mitad de los pacientes a estudio recidivaron a los 16,4 y 20 meses respectivamente, pero no encontramos diferencias significativas entre ambas curvas de supervivencias (Log Rank, Breslow y Tarone-Ware N.S.) (Fig. 4).

En cuanto a la progresión a tumores músculo infiltrantes de los tumores superficiales, si se aprecia una diferencia estadísticamente significativa entre fumadores y no fumadores como se aprecia en la Figura 5 (Log Rank p=0,03, Breslow p=0,05 y Tarone-Ware p=0,03). La función del riesgo de progresión nos indica que tal riesgo es muy patente en los 200 primeros meses pero que continúa elevándose continuamente, siendo el riesgo mayor en los fumadores que en los no fumadores (Fig. 6).

Sin embargo, al realizar un análisis multivariante (Regresión logística de COX) en donde el modelo máximo incluyó la edad, el sexo, la categoría T (en los tumores superficiales), el grado tumoral, el tamaño, aspecto y el número de tumores y el hábito de fumar, los únicos factores predictivos para el evento recurrencia fueron el grado tumoral (p=0,005) y la multiplicidad de los mismos (p=0,000). El mismo análisis para predecir progresión tumoral (excluyendo T2-T4) no nos permite identificar una única covariable significativamente estadística para predecir el evento Progresión.

 

Discusión

El consumo de cigarrillos supone la causa aislada más importante para desarrollar un carcinoma vesical y los fumadores presentan un riesgo entre dos y cuatro veces más elevado de sufrir esta neoplasia que la población general². El humo de los cigarrillos presenta, entre otros, aldehídos insaturados y aminas aromáticas que parecen ser los responsables de este riesgo. El aumento del riesgo de los sujetos fumadores continúa durante varios años, entre 12 y 15, después de abandonar el hábito². En nuestra Comunidad Autónoma de Madrid, existen, según los datos del INE⁵ 122730 personas que fuman al menos 3 ó 4 veces a la semana. No tenemos recogido en nuestra serie el número de cigarrillos/ día en los pacientes fumadores. Por esta razón no podemos realizar un análisis de tendencia lineal para estudiar la relación entre la cantidad de tabaco consumido y el aumento del riesgo de padecer neoplasia vesical, recidiva tumoral y progresión. Así las cosas, nos hemos centrado en la variable “hábito de fumar”, tomándola como dicotómica y de esta manera, poder estudiar el efecto global del tabaco.

En nuestra población de pacientes con neoplasias vesicales encontramos un gran porcentaje de los mismos que son fumadores, quizás sea relevante el hecho que es un área fundamentalmente industrial del Sur de Madrid. También es interesante resaltar que un tercio de las mujeres con neoplasia vesical son fumadoras al diagnóstico. Este factor ya se estudió en los Estados Unidos al apreciar un aumento de incidencia del cáncer de pulmón en mujeres al incorporarse estas al mundo laboral a finales de los años sesenta⁶.

Encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que fuman en cuanto al grado tumoral (son de alto grado), la multiplicidad (son múltiples en los fumadores ) y el tamaño tumoral (mayores en los fumadores), aunque solo las dos primeras covariables soportan el análisis multivariante en cuanto a recidiva tumoral. Y según los datos de nuestra serie, el hábito de fumar, aunque significativamente aumenta la probabilidad de progresión tumoral, no se confirma este hecho en presencia del resto de las covariables al realizar el análisis de regresión multivariante.

Aunque Thompson et al.³ demostraran una correlación entre el tabaco y el grado histológico, el estadio, número y tamaño de los tumores vesicales otros estudios no consiguieron reproducirlo³. Raitamen si demostró una disminución de la supervivencia a los 10 años de los fumadores con CAV frente a los no fumadores⁴.

Las diferencias encontradas en los diferentes trabajos pueden ser explicadas por los diferentes tipos de degradación de las aminas aromáticas.

Las dos vías principales de degradación de estas son la vía de la N-acetilación y la de la N-hidroxilación. Los productos de la primera vía no son carcinógenos mientras que los productos de la segunda si lo son. La enzima clave en la primera vía es la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y existen dos genotipos para esta enzima, que resultan en dos tipos de sujetos, los “acetiladores lentos” y los “rápidos”⁷. Como los compuestos acetilados son menos carcinogénicos, los sujetos acetiladores rápidos serán menos sensibles a la exposición al humo del tabaco⁸.

En 1998, Taylor et al. demostraron que los varones con antecedentes de 30 años de tabaquismo que además eran homocigotos para el gen que codifica la N-acetiltransferasa 1 (NAT1) presentaban un riesgo incluso mayor (aumento de 8,5 veces) que los homocigotos para la NAT2⁹. El genotipo de estas NAT podría explicar las diferencias en incidencia y prevalencia del CAV presentes entre las diferentes razas¹⁰. Otras enzimas involucradas en la patogénesis tumoral del cáncer de vejiga por el tabaco son el citocromo P450 1A2 (CYP 1A2), que demetila aminas aromáticas¹¹ y la glutation-S-transferasa M1¹².

El estudio de las vías de degradación de los carcinógenos del tabaco y el tipo de daño que realizan a nivel molecular sobre el DNA y sobra áreas específicas del genoma relacionadas con el cáncer de vejiga (ej. P53) arrojará luz sobre su mecanismo de acción y sobre posibles estrategias terapéuticas¹³.

 

Conclusiones

No puede reconocerse el hábito tabáquico como un factor independiente de recurrencia o progresión en los tumores superficiales; ahora bien, existe cierta evidencia para considerar que los pacientes que se reconocen fumadores activos en el momento del diagnóstico tienen mayor riesgo de presentar lesiones de mayor grado, tamaño y frecuencia de CIS asociado, e incluso tumores con mayor riesgo de progresión. Los esfuerzos de salud pública dirigidos al abandono de este hábito pueden resultar beneficiosos para los pacientes con cáncer vesical.

 

Referencias

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Dirección para correspondencia:
Dr. J.M. García Mediero
Servicio de Urología. Hospital Universitario de Getafe
Ctra. de Toledo, km. 12,500. 28905 Getafe. Madrid.
Tel.: 916 839 360
E-mail autor: garciamediero@hotmail.com

Trabajo recibido: octubre 2006
Trabajo aceptado: enero 2007