ORIGINAL

 

PSA y hK2 en el diagnóstico de cáncer de próstata

PSA and hK2 in the diagnosis of prostate cancer

 

 

Alapont Alacreu J.M., Navarro Rosales S.*, Budía Alba A., España Furió F.*, Morera Martínez F., Jiménez Cruz J.F.

Servicio de Urología y *Centro de Investigación. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Los marcadores séricos de cáncer de próstata son ampliamente usados para la detección precoz de este cáncer, estadiaje tumoral y para la monitorización tras tratamiento curativo o paliativo. Desde su descubrimiento en 1979, el PSA ha sido el marcador de cáncer de próstata más importante. Sin embargo, el PSA de forma aislada no presenta una especificidad y sensibilidad adecuadas como para considerarlo un test idóneo en la detección precoz de cáncer de próstata. Para aumentar la especificidad se han desarrollado los conceptos de velocidad de PSA, PSA-edad, densidad de PSA y las formas moleculares de PSA, sobre todo en pacientes que no presentan cifras de PSA muy elevadas. La hK2, una calicreína glandular humana muy parecida al PSA y que también se expresa predominantemente en la próstata, es otro nuevo marcador sérico de cáncer próstata. En esta revisión valoramos el papel del PSA y la hK2 en el diagnóstico precoz de cáncer de próstata.

Palabras clave: Cáncer próstata. PSA. hK2.

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ABSTRACT

Serum markers for prostate carcinoma are widely applied for the purpose of early detection of cancer and the differentiation between benign and malignant disease, for the pre-treatment staging of detected prostatic cancers, and for the monitoring of prostate cancer after curative or palliative therapies. Since its discovery in 1979, serum PSA has been the most powerful marker of prostate cancer, but, when used alone, PSA is not sufficiently sensitive or specific to consider it an ideal tool for the early detection or staging of prostate cancer. To optimize the use of PSA, the concepts of PSA velocity, PSA density, and age-related PSA values were developed. Moreover, the molecular forms of PSA, especially the percentage of free PSA, seem to be useful tools for the detection of prostate cancer in men with slightly elevated total PSA. Human kallikrein 2 (hK2), a serine protease closely related to PSA that also is expressed predominantly in the prostate, is a new complementary marker to PSA for early detection of prostate cancer. In this review, we examine PSA testing and its effectiveness in the diagnosis of prostate cancer. Further, we also evaluate recent literature regarding the use of hk2.

Key words: Prostate cancer. PSA. hK2.

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El cáncer de próstata (CaP) es el tumor maligno más frecuente en la población masculina de los países industrializados, con una morbilidad y mortalidad considerables. En 2005, se diagnosticaron un total de 232.090 casos nuevos de CaP en EE.UU., muriendo 30.350 a consecuencia de esta enfermedad¹. Se trata de un tumor que progresa de manera indetectable y, en muchas ocasiones, las manifestaciones clínicas sólo aparecen cuando la enfermedad es sistémica. Por lo tanto, el CaP es un problema global importante de salud pública, ante el cual se han desarrollado programas de cribado para la detección precoz².

Desde la década de los 80, el antígeno prostático específico (PSA) ha sido el marcador tumoral más utilizado para la detección del CaP, incrementando el número de casos diagnosticados. Sin embargo, el PSA no es específico de CaP y, pese a que se considera un marcador tumoral efectivo y órgano-específico, su aumento no siempre significa que exista CaP, lo cual hace que su especificidad no sea muy elevada. Por esta razón se han desarrollado múltiples parámetros diagnósticos que, basados en el PSA, mejoran la especificidad en la detección precoz del CaP.

En los últimos años varios trabajos han analizado el papel de la hK2 en el diagnóstico de CaP. La hK2 es otra glicoproteína que, al igual que el PSA, pertenece a la familia de las calicreínas humanas y que comparte hasta un 80% de homología estructural con éste. Al contrario que el PSA, su expresión es mayor en el tejido canceroso que en el benigno.

En el presente trabajo nos proponemos valorar el papel del PSA y de la hK2 en el diagnóstico del CaP.

 

2. PSA en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata

También conocido como hK3 o calicreína humana 3, el PSA fue identificado por primera vez por Hara et al. en 1971³. Es una glicoproteína de cadena única de 33-34 kDa, compuesta por un 93% de aminoácidos y un 7% de carbohidratos⁴. Es codificada por el gen hKLK3, que se localiza en el cromosoma 19⁵. La expresión de este gen es estimulada principalmente por andrógenos^6,7, aunque también lo hacen los glucocorticoides y la progesterona, lo que sugiere que los elementos del gen hKLK3 que responden a los esteroides podrían no ser específicos de andrógenos⁸.

Se sintetiza en el epitelio ductal y en los acinos prostáticos⁹. Se encuentra en tejido prostático normal, hiperplásico, tumoral primario y tumoral metastásico de la próstata. Se segrega hacia la luz de los conductos prostáticos mediante exocitosis y se convierte en un componente del plasma seminal, alcanzando el suero tras su difusión desde las células luminares a través de la membrana basal epitelial y del estroma prostático, pudiendo atravesar la membrana basal capilar y las células epiteliales e introducirse en los linfáticos¹⁰.

A pesar de las suposiciones originales en el sentido de que el PSA era un antígeno con especificidad tisular y especificidad de sexo, los métodos inmunohistoquímicos y de inmunoensayo de alta sensibilidad han permitido detectar la presencia de PSA en diversos tejidos y estructuras de la mujer y del hombre como las glándulas periuretrales, glándulas perianales, glándulas sudoríparas apocrinas, carcinomas apocrinos de mama, tumores salivales y en la leche materna. Teniendo en cuenta el descubrimiento de elementos sensibles a los andrógenos en las regiones promotoras del gen codificador de PSA y en los tejidos glandulares en los que se ha demostrado la presencia de PSA, la existencia de PSA en tejidos distintos de la próstata puede reflejar respuestas de órganos terminales a los esteroides circulantes¹¹.

El PSA actúa como una proteasa tipo serina, con actividad proteolítica similar a la de la quimotripsina, rompiendo enlaces peptídicos en la región carboxi terminal de ciertos residuos de leucina y tirosina¹². Es segregado en la luz de la próstata y se introduce en el fluido seminal cuando éste atraviesa la glándula prostática. En el líquido seminal existen proteínas formadoras de gel, principalmente semenogelinas I y II y fibronectina, que son producidas por las vesículas seminales. Estas proteínas son los principales constituyentes del coágulo seminal que se forma en la eyaculación y que actúa atrapando los espermatozoides. El PSA actúa produciendo la licuefacción de este coágulo mediante proteolisis de las proteínas formadoras de gel en fragmentos más pequeños y solubles, liberando de esta forma los espermatozoides^13-15. Recientemente se ha sugerido que, además, el PSA podría poseer actividad antiangiogénica, gracias a su acción como proteasa tipo serina¹⁶. El PSA puede inducir proteolisis en el portador principal del factor de crecimiento de tipo insulínico (IGF-1), fijando la proteína 3, y mermando la fijación de IGF-1, lo que puede modular el crecimiento celular y por tanto el CaP.

El PSA se encuentra en el líquido seminal en una concentración elevada (entre 1.000.000 y 3.000.000 ng/ml), principalmente en forma libre, mientras que en plasma o suero su concentración es mucho menor (entre 0 y 4 ng/ml). En plasma o suero, el PSA se encuentra en diferentes formas moleculares, bien en forma libre, bien formando complejo con diferentes inhibidores plasmáticos. Entre los inhibidores plasmáticos capaces de formar complejos estables y covalentes con el PSA se encuentran la a₁-antiquimotripsina (a₁ACT), que forma complejos PSA:a₁ACT y la a₂-macroglobulina (a₂M), que forma complejos PSA:a₂M^17-19. El PSA en el complejo PSA:a₁ACT es enzimáticamente inactivo, mientras que el PSA en el complejo PSA:a₂M retiene parte de su actividad enzimática frente a pequeños sustratos²⁰. La proporción de PSA libre en el suero oscila entre el 5% y el 50% del total medido²¹. Los inmunoensayos disponibles actualmente para el PSA total miden tanto el PSA:a₁ACT como el PSA libre, pero no el PSA:a₂M, ya que la mayoría de los epítopes del PSA se encuentran enmascarados en el complejo PSA:a₂M en condiciones de no desnaturalización¹⁷.

2.1 Limitaciones del PSA en el diagnóstico del cáncer de prostáta

Con la introducción del PSA en la práctica clínica, el número de diagnósticos de CaP localizado ha aumentado, mientras que ha habido una disminución en el número de diagnósticos de CaP²². Sin embargo, la especificidad de la prueba del PSA es subóptima y, como resultado de ello, alrededor del 75% de los hombres que se someten a una biopsia de próstata porque tienen valores de PSA entre 4 y 10 ng/ml no padecen CaP. Uno de los desafíos decisivos consiste en discriminar entre hiperplasia benigna de próstata (HBP) y CaP. Por este motivo se desarrollaron nuevas fórmulas, basadas todas ellas en la cuantificación sérica de PSA, que en definitiva pretendían incrementar su especificidad con el objetivo de reducir el número de biopsias negativas para CaP, manteniendo una tasa de detección (sensibilidad) similar. Las principales son la densidad de PSA, velocidad de PSA, los rangos específicos por edad y las formas moleculares de PSA.

2.1.1 Densidad de PSA

Este término fue introducido por Benson et al.^23,24 en 1992 para corregir el nivel de PSA en función del tamaño prostático, basándose en que el tejido de CaP libera más PSA por unidad de volumen que el de HBP. La densidad de PSA se define como el cociente entre el PSA total sérico (ng/ml) y el volumen prostático (cm³) medido mediante ecografía transrectal.

Teóricamente, la densidad de PSA podría diferenciar mejor entre HBP y CaP en pacientes con PSA entre 4 y10 ng/ml y tacto rectal normal. Sin embargo, la prueba depende de la capacidad del explorador para medir correctamente el volumen prostático. Además, el volumen de la HBP no se relaciona necesariamente con los niveles de PSA séricos debido a que la proporción entre epitelio y estroma prostático varía considerablemente entre distintos sujetos y sólo el epitelio produce PSA. Esto explica el amplio solapamiento de valores de densidad de PSA entre pacientes con HBP y CaP. Seaman et al.²⁵ refieren que los pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml que tienen una densidad de PSA mayor o igual a 0,15 ng/ml/cm³ presentan mayor probabilidad de tener un CaP.

Por otra parte, Catalona et al.^26, en el mayor estudio multicéntrico que evalúa la eficacia de la densidad de PSA, refieren que aproximadamente la mitad de los CaP no se diagnostican utilizando este punto de corte de 0,15 ng/ml/año. Brawer et al.²⁷, en un estudio de 107 hombres con PSA entre 4 y 10 ng/ml, no encontraron diferencias estadísticas o clínicas entre aquellos que tenían biopsia prostática positiva y negativa para CaP usando la densidad de PSA.

En un intento de mejorar la especificidad de esta prueba surgió la densidad de PSA de la zona de transición (PSA/Volumen zona de transición). Se basa en que la HBP se localiza exclusivamente en la zona transicional. Djavan et al.²⁸ refieren que con un punto de corte de 0,35 ng/ml/cm³ obtienen un valor predictivo positivo del 74% en la detección de CaP en 939 hombres con PSA menor de 10 ng/ml. Sin embargo, también presenta la limitación de que depende de las variaciones intra e interobservador de la ecografía transrectal y además existe una falta de reproductividad entre centros.

2.1.2 Velocidad de PSA

Carter et al.²⁹ introdujeron este concepto en 1992 para mejorar la capacidad del PSA para detectar CaP. Se basa en el incremento de la concentración de PSA total con relación al tiempo, teóricamente mayor en el CaP que en la HBP, ya que las variaciones volumétricas del epitelio prostático son más rápidas cuando éste es tumoral.

Se calcula con la siguiente fórmula: 1/2*([PSA₂-PSA₁/tiempo₁ en años]+[PSA₃-PSA₂/tiempo₂ en años]), donde PSA₁ es la primera, PSA₂ la segunda y PSA₃ la tercera medición de PSA realizada en un periodo de 2 años. Carter et al.(29) establecieron que una velocidad de PS ≥ 0,75 ng/ml/año es muy sugestiva de la presencia de CaP (72% de sensibilidad y 95% de especificidad).

Las limitaciones que presenta son que es difícil de calcular, que el PSA no es específico de CaP y que el PSA varía significativamente con el tiempo y con los diferentes ensayos de medición, con lo que no puede ser usado como método de screening rutinario de CaP. Sin embargo, sí es válido para seguimiento a largo plazo de pacientes de bajo riesgo y en las rebiopsias prostáticas.

2.1.3 Rangos de referencia específicos de edad

Este concepto fue introducido por Oesterling et al.³⁰ y se basa en que el PSA aumenta a medida que lo hace la edad. La explicación más lógica de esta relación es que el tamaño prostático aumenta con la edad, aumentando la producción de PSA y su paso al torrente sanguíneo.

Diferentes estudios han establecido diferentes valores de PSA para cada grupo de edad (Tabla 1). La finalidad es mejorar la sensibilidad en el diagnóstico de CaP en sujetos menores de 60 años y la especificidad en los mayores. Estos rangos aumentarían el número de CaP en sujetos jóvenes (con CaP organoconfinado, beneficiándose por tanto de un tratamiento curativo) y evitarían el tratamiento innecesario de sujetos mayores con tumores clínicamente insignificantes. Varios estudios han confirmado esto^31-34. Sin embargo, y como podemos apreciar en la tabla 1, existe una gran variabilidad en los puntos de corte de PSA para cada grupo de edad. Además, el aumento de la especificidad que proporciona el PSA-edad en los sujetos mayores de 60 años conlleva una pérdida en el diagnóstico de un 20-30% de CaP^35,36.

 

2.1.4 Formas moleculares de PSA

Como se ha indicado anteriormente, el PSA sérico se encuentra en forma libre o unido a diversos inhibidores plasmáticos. La a₁ACT forma complejos irreversibles con la mayor parte del PSA activo en suero, mientras que la a₂M, la a₁-antitripsina (a₁AT) y otras proteínas se unen en menor cantidad³⁷. Los ensayos comerciales disponibles permiten detectar la concentración de PSA total, de complejo PSA:a₁ACT y de PSA libre. Sin embargo, el PSA unido a la a₂M es inmunológicamente indetectable debido a que el gran tamaño de esta proteína encapsula casi completamente la molécula de PSA y bloquea todos sus epítopos.

En un intento de mejorar el diagnóstico de CaP, se han estudiado las diferentes formas moleculares del PSA.

2.1.4.1 PSA libre

La proporción del PSA libre respecto al PSA total fue el primer ensayo basado en las distintas formas de PSA y surgió cuando se desarrollaron anticuerpos que detectaron el PSA libre.

El porcentaje de PSA libre es superior en pacientes con HBP que en aquellos con CaP³⁸. Este incremento podría ser debido a diferentes mecanismos de producción de a₁ACT en el tejido hiperplásico y en el maligno, así como al diferente paso del PSA prostático a la circulación debido a la pérdida de la arquitectura tisular del CaP.

En general, existe un acuerdo en que el PSA libre logra una mejor discriminación entre HBP y CaP que el PSA total. Varios estudios que investigan el rendimiento del cociente PSA libre/PSA total han mostrado que, a pesar de las diferencias en los ensayos de PSA utilizados, existe una coincidencia relativa en el rendimiento global de la tasa en términos de sensibilidad y especificidad. El punto de corte para la tasa del cociente PSA libre/PSA total difiere de forma significativa entre ensayos (Tablas 2 y 3). Estas variaciones podrían ser debidas a los diferentes diseños de cada estudio y a diferencias en las poblaciones sujetas a estudio³⁹. Sin embargo, el ensayo parece útil a la hora de ayudar a determinar qué pacientes con un PSA ligeramente elevado no necesitan ser sometidos a biopsia.

El porcentaje de PSA libre se debe aplicar a pacientes con un PSA total menor de 10 ng/ml, ya que con PSA total mayor a 10 ng/ml aparece CaP en más de la mitad de los casos y la mejora en la especificidad disminuye significativamente la sensibilidad.

2.1.4.2 PSA formando complejos

PSA:a₁ACT

La proporción de PSA que forma complejos con a₁ACT es significativamente mayor en el CaP que en la HBP¹⁸, por lo que utilizando el cociente PSA:a₁ACT/PSA total o el complejo PSA:a₁ACT en lugar del PSA total, se podría discriminar mejor ambas patologías. Así, en los últimos años han sido numerosos los trabajos aparecidos en la literatura que han constatado la eficacia diagnóstica de estos parámetros en el diagnóstico del CaP (Tablas 4 y 5). En el rango de PSA entre 4 y 10 ng/ml, Okihara et al.⁴⁰ y Kobayashi et al.⁴¹ refieren que el complejo PSA:a₁ACT no discrimina mejor el CaP que el PSA total. Okegawa et al.⁴² tan sólo pudieron demostrar diferencias significativas cuando se comparaba el PSA total con el cociente PSA:a₁ACT/PSA total. Sin embargo, Saika et al.⁴³ sí que encontraron diferencias significativas y para una sensibilidad del 90% obtuvieron especificidades del 10,8% para PSA total y 31,7% para el PSA:a₁ACT.

Las investigaciones realizadas por nuestro grupo, a diferencia de otros autores⁴⁴, revelan que el porcentaje de PSA formando complejo con a₁ACT es más eficaz que el porcentaje de PSA libre para diferenciar la HBP y el CaP en el rango de PSA total entre 2 y 10 ng/ml y que su uso es preferible al uso del porcentaje de PSA libre^45-47. Además, el porcentaje de PSA acomplejado mostró mayor discriminación entre CaP e HBP que el de PSA libre en los rangos de PSA entre 2 y 4 ng/ml⁴⁸ y entre 10 y 30 ng/ml de PSA total⁴⁹.

Con valores de PSA total menor a 4 ng/ml, Kobayashi et al.⁴¹, en una serie de 116 pacientes (27 con CaP), refieren que el ABC tanto del complejo PSA:a₁ACT como del cociente PSA:a₁ACT/PSA total fueron significativamente mayores que la del PSA total, con especificidades también mayores. Para un 95% de sensibilidad con el complejo PSA:a₁ACT y el cociente PSA:a₁ACT/PSA total se consiguieron especificidades del 36% y 38,8% respectivamente. Para un 90% de sensibilidad, las especificidades fueron similares y consiguieron aumentar a la del PSA total del 25,85 al 40,4%, disminuyendo el número de biopsias necesarias para detectar un CaP de 7,5 a 6. Martínez et al.⁴⁸, en una serie de 227 pacientes (34 de ellos con CaP), demostraron que el cociente PSA:a₁ACT/PSA total mejora la sensibilidad del PSA total, detectando más cánceres potencialmente curables.

PSA complejo

Varios autores han analizado el valor de esta forma molecular de PSA en el diagnóstico de CaP (Tablas 4 y 5). Brawer et al.⁵⁰, utilizando un ensayo que mide todo el PSA unido a sus diferentes inhibidores plasmáticos (PSA complejo), analizaron si la medida del PSA complejo podía ser una alternativa al porcentaje de PSA libre. Para ello utilizaron las muestras de PSA de 385 pacientes con biopsia prostática negativa y 272 con biopsia positiva, con rangos entre 0,32 y 117 ng/ml. El área bajo la curva del porcentaje de PSA libre fue superior a la del PSA complejo y a la del PSA libre. Sin embargo, para una sensibilidad entre 85% y 95%, la especificidad fue mayor para el PSA complejo que para el porcentaje de PSA libre, y equivalente a la del PSA libre. Lo mismo ocurrió en el rango de PSA entre 4 y 10 ng/ml. Sin embargo, en los casos con PSA entre 4 y 6 ng/ml la especificidad del PSA complejo fue superior a la del porcentaje de PSA libre. La conclusión de este estudio fue que el PSA complejo puede ser una alternativa al uso del porcentaje de PSA libre, aunque la población identificada por ambos ensayos es diferente. Estos resultados coinciden con los de otros autores^51-54. Sin embargo, Okihara et al. y Stamey y Yemoto^55,56 no encuentran estas diferencias y refieren que el PSA complejo no muestra ninguna ventaja con respecto al uso del PSA total. Posteriormente, el grupo de Okihara, en un estudio en población Japonesa, refiere que el PSA complejo sí que puede mejorar la detección de CaP comparado con el PSA total pero no en este rango de PSA⁴⁰.

Parsons et al.⁵⁷, en el mayor estudio multicéntrico realizado que analiza el valor del PSA complejo cuando el PSA total es menor a 4 ng/ml, refieren que este parámetro aumenta la especificidad de manera considerable con respecto al PSA total, y a valores equiparables a los del cociente PSA libre/PSA total. Para sensibilidades del 90% y 95% con el PSA complejo obtienen especificidades de 25,6% y 20,1% respectivamente, mientras que con el PSA total serían de 11,1% y 9,8%. Sin embargo, Lein et al.⁵⁸ y Jung et al.⁵⁹ no encuentran ventajas del PSA complejo con respecto al PSA total, aunque las poblaciones estudiadas y los ensayos para medir el PSA total fueron distintos. Lein et al.⁵⁸ sí que describen estas ventajas cuando analizan el cociente PSA complejo/PSA total. Otros autores que han estudiado este cociente refieren que no aporta mejores resultados que el PSA complejo^51,60.

PSA:a₂M

Esta fracción de PSA no se detecta con los inmunoensayos de PSA convencionales debido a que la a₂M encapsula los epítopos de la molécula del PSA. Sin embargo, si se desnaturaliza el complejo reduciéndolo con ditiotreitol⁶¹ o elevando el pH a 11,4⁶² se puede cuantificar el complejo PSA:a₂M.

Zhang et al. en el 2000⁶³ desarrollaron un algoritmo basado en el PSA:a₂M y PSA libre ([PSA:a₂M /(PSA total + PSA:a₂M) + porcentaje de PSA libre] x 100) para distinguir los pacientes con HBP de los de CaP. El ABC para este algoritmo fue significativamente mayor que la del PSA total. Para una sensibilidad del 100% la especificidad fue del 56%, disminuyendo el número de biopsias innecesarias en más de un 50% sin perder ningún CaP. Nuestro grupo, con una serie más numerosa (124 CaP y 464 patología benigna), no ha podido reproducir estos resultados y no hemos conseguido especificidades mayores a las obtenidas con los porcentajes de PSA libre y PSA:a₁ACT para ningún valor de sensibilidad⁵⁴. Se necesitan ensayos prospectivos, aleatorios y con mayor número de pacientes para poder valorar la utilidad diagnóstica del PSA:a₂M en estos valores de PSA total.

PSA:a₁AT

Zhang et al.⁶⁴ desarrollaron un ensayo para medir el PSA unido al inhibidor de proteasa a₁AT. Los autores refieren, además, que hay diferencias en las concentraciones de esta forma molecular entre los pacientes con HBP y CaP con rangos de PSA total entre 4 y 20 ng/ml, por lo que este marcador puede ser de utilidad en el diagnóstico de CaP.

 

3. Empleo de hK2 en la detección del cáncer de próstata

La calicreína glandular humana 2 es expresada por el gen hKLK2 y antiguamente se la conocía como hGK1. Inicialmente no fue prácticamente tenida en cuenta por el enorme interés que produjo el PSA. Recientemente, la hK2 ha surgido como un potencial marcador tumoral debido a diversos descubrimientos intrigantes sobre el PSA y la hK2. Además de pertenecer a la misma familia de proteasas séricas, el PSA y la hK2 comparten numerosas propiedades. Las secuencias de aminoácidos del PSA y la hK2 son idénticas aproximadamente en el 80%⁶⁵. Ambas se expresan en el epitelio prostático y están presentes en el suero y el líquido seminal^66-68. Sus expresiones están reguladas por los andrógenos⁶⁹. En el suero, el PSA y la hK2 forman complejos con los inhibidores endógenos de la proteasa⁷⁰.

En un principio se creyó que la hK2 sólo se expresaba en la próstata, pero se ha visto que también lo hace en otros lugares (mama, endometrio, glándulas salivales, etc.)^71,72.

La hK2 se encuentra en el plasma en diversas formas moleculares, al igual que el PSA. Parte de la hK2 está en forma libre, no acomplejada, de unos 32 kDa, que es la forma más frecuente en plasma o suero⁷³, mientras que otra parte se encuentra formando complejos con a₁ACT y a₂M. El complejo hK2:a₁ACT posee un peso molecular de 90 kDa. Los ensayos disponibles actualmente para la medida de la concentración de hK2 que emplean anticuerpos monoclonales detectan la hK2 libre y el complejo hK2:a₁ACT⁷⁴. Aunque la hK2 forma fácilmente complejos con la a₂M in vivo e in vitro igual que el PSA, los anticuerpos monoclonales disponibles actualmente no lo detectan en una cantidad significativa⁷⁵.

La expresión de la hK2 está localizada en la próstata y es más específica del tumor que el PSA⁷⁶. Así, a diferencia del PSA, la hK2 se expresa a niveles más altos en el tejido prostático poco diferenciado que en el bien diferenciado o benigno^76,77. Además, la hK2 puede desempeñar un papel regulador del PSA porque la forma recombinante in vitro puede convertir al zimógeno del PSA inactivo (proPSA) en PSA enzimáticamente activo^78,79. También se ha comprobado que la concentración del precursor de la hK2 (pro hK2) está aumentada en suero de pacientes con CaP y en el tejido prostático canceroso comparada con el tejido de la HBP o el tejido prostático normal⁸⁰. A causa de estas propiedades particulares de la hK2, se han realizado recientemente esfuerzos centrados en la investigación de la posible utilidad de la hK2, por sí misma o junto con el PSA, en la detección del CaP.

Al igual que el PSA, la hK2 está presente en suero y plasma en diferentes formas moleculares⁸¹, bien libre o formando complejos con a₁ACT, a₂M y C1-inactivador.

Los estudios clínicos iniciales identificaron la hK2 en el suero de aquellos pacientes con CaP que también tenían valores elevados de PSA^82,83. La concentración de hK2 suele ser inferior al valor del PSA total en suero^84-86. Así, en los hombres con PSA total entre 2 y 20 ng/ml, los valores de la hK2 oscilan entre 0 y 350 pg/ml⁷⁴. Algunos estudios han sugerido una correlación positiva entre la hK2 y el PSA total en suero^73,85, mientras que otros no^67,74.

Varios estudios han demostrado una mayor discriminación entre HBP y CaP al combinar la concentración de hK2 con la del PSA libre y total^84,87-89. Algunos investigadores emplearon una prueba indirecta basada en la precipitación selectiva del PSA con anticuerpos específicos y posterior detección de la hK2, en el suero de los pacientes con valores de PSA total entre 4 y 10 ng/ml^84,88. Sugirieron que la razón hK2/PSA libre puede discriminar mejor a los hombres con CaP cuando se compara con el PSA total o el porcentaje de PSA libre.

Nam et al.⁹⁰ encontraron que el valor medio de la hK2 y la razón hK2/PSA libre eran significativamente superiores en los hombres con CaP en comparación con los que tenían cuadros prostáticos benignos. Un análisis de regresión logística multivariado demostró que la hK2 y la razón hK2/PSA libre, cuando se ajustaban según otras variables de predicción, incluyendo el PSA, contribuían de forma significativa e independiente a la detección del CaP y sugirió que la hK2 se puede usar de forma conjunta con el PSA.

Así, los ensayos clínicos sugieren que la hK2 puede usarse mejor junto con diversas formas de PSA para mejorar la utilidad del algoritmo actual de decisión. Sin embargo, no hay acuerdo sobre qué combinación variable es el mejor indicador diagnóstico y donde debe estar el valor límite. De esta forma, se necesitan estudios multicéntricos prospectivos para confirmar muchas observaciones hechas con estudios previos y para establecer exactamente el mejor predictor de CaP.

Existen muchas aplicaciones posibles de la hK2 en la detección de CaP en el futuro.

Primero, nuevos medios para cuantificar las diferentes formas de hK2 (en forma compleja o libre/no unida) contribuirán probablemente de forma independiente al tratamiento de CaP, como el PSA⁷⁵.

Segundo, la hK2 puede ser un objetivo ideal para la reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa (RT-PCR) para detectar las células cancerosas circulantes que expresan el ARNm de la hK2. El entusiasmo inicial sobre la RT-PCR empleando el PSA como objetivo ha disminuido porque las células del CaP están poco diferenciadas y generalmente no expresan el PSA a valores elevados. Sin embargo, la RT-PCR que emplea la hK2 se puede realizar mejor, ya que el CaP en un estadio más avanzado parece expresar un valor más alto de hK2^91,92.

Tercero, la radioinmunogammagrafía empleando la hK2 como objetivo puede ser útil porque la hK2 se expresa más en el CaP primario y en las metástasis en los ganglios linfáticos⁹¹.

Finalmente, se pueden desarrollar algoritmos multivariados y redes neurales artificiales empleando diferentes variables predictoras, incluyendo la hK2, para mejorar la detección actual del cáncer y la predicción del estadio⁹³.

 

Referencias

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Dirección para correspondencia:
Dr. JM Alapont Alacreu
Servicio de Urología. Hospital Universitario La Fe.
Avda. Campanar, 21- 46009 Valencia. Tel.: 963 862 700
E-mail autor: jmalapont@mundofree.com

Trabajo recibido: marzo 2008
Trabajo aceptado: abril 2008