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Actas Urológicas Españolas

versión impresa ISSN 0210-4806

Actas Urol Esp vol.33 no.3  mar. 2009

 

ORIGINAL

 

Mecanismo fisiopatológico de los sofocos-sudores inducidos por deprivación androgénica en el carcinoma prostático

Physiopathological mechanism of hot flushes-perspiration induced by androgen deprivation in prostate carcinoma

 

 

Santiago Vilar Gónzalez*, Francesc Montañá Puig**, Mª Victoria Villas Sánchez*, Mª del Mar Sevillano Capellán*, Manuel Aguayo Martos*, Sebastiá Sabater Martí*

*Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA). **Angelini-Farmacéutica. Barcelona, España

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Los sofocos-sudores son problemas frecuentes durante el tratamiento con deprivación androgénica en pacientes afectos de carcinoma prostático. Estos efectos secundarios contribuyen en gran medida al deterioro de la calidad de vida.
Se han postulado diferentes hipótesis sobre los mecanismos fisiopatogénicos implicados, todos ellos de una alta complejidad debida básicamente a su multicausalidad.
El objetivo de esta revisión es aportar una visión meditada y actualizada de su génesis.
La retroalimentación negativa de las hormonas sexuales plasmáticas sobre la secreción hipotalámica de noradrenalina y serotonina serían la causa principal.
Asimismo la acción directa de estos mecanismos sobre el centro hipotalámico productor de LH-RH cercano al centro termorregulador, junto al acortamiento del intervalo termoneutral también estarían implicados.
La mejor comprensión de su mecanismo de producción nos puede hacer enfocar mas correctamente su tratamiento.

Palabras clave: Carcinoma prostático. Sofocos. Deprivación hormonal.


ABSTRACT

Hot flushes and perspiration are common problems during androgen deprivation therapy for prostate carcinoma, and largely contribute to worsen patient quality of life.
Different hypotheses have been proposed to explain the underlying physiopathological mechanisms, though all are very complex, basically because of the multiple causal factors involved.
The present review offers a pondered and updated perspective of the origin of hot flushes-perspiration in such patients.
Negative feedback of the plasma sexual hormones upon the hypothalamic secretion of noradrenalin and serotonin appears to be the main cause. Likewise, the direct action of such mechanisms upon the LH-RH producing hypothalamic center located close to the thermoregulatory center, together with shortening of the thermoneutral interval, would also play a role.
Improved understanding of the causal mechanism may help improve the treatment of such symptoms.

Key words: Prostate carcinoma. Hot flushes. Hormone deprivation.


 

El cáncer de próstata es el segundo tumor en importancia en el varón, con aproximadamente 680.000 nuevos casos al año en el mundo y representa el 11,7% de todos los tumores masculinos. En España se diagnostican unos 13.300 casos anuales, lo que representa el 13,6% de los tumores entre los hombres. La incidencia en España, comparada con el resto de países desarrollados, se puede considerar baja (tasa ajustada mundial en 2002: 36 nuevos casos/100.000 habitantes/año)1,2.

La terapia de deprivación androgénica que se asocia al tratamiento de determinados cánceres de próstata, sea con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (LH-RH), antiandrogénicos orales y/o orquidectomía bilateral, inducen a una variada sintomatología hormonodependiente de entre la cual nos referiremos a los sofocos-sudores3. A partir de ahora nos referiremos a ellos únicamente como sofocos.

En 1896, Cabot estudió los efectos de la castración en el tratamiento del carcinoma prostático describiéndolos por primera vez4. Medio siglo después, en 1941 Huggins y Hodges, demostraron la correlación entre cáncer de próstata y andrógenos5. También describieron las crisis de sofocos en 9 de 21 pacientes castrados, tras 2 a 3 semanas de la cirugía.

Los sofocos se definen como una sensación subjetiva de calor, principalmente en la parte superior del torso, seguido de una excesiva transpiración. El síntoma primario es la sensación subjetiva de calor6,7 que puede durar varios minutos (de 4 a 10) pudiendo ir acompañado de otros síntomas como ansiedad, irritabilidad, palpitaciones, rubefacción, pánico y sensación de pérdida de control, con gran repercusión física y emocional7-9. La temperatura corporal sube una media de 0,9º C entre 7 a 20 minutos antes del sofoco, con el consiguiente aumento de emisión de energía y del coeficiente respiratorio10.

Existe una vasodilatación periférica generalizada11,12 que ocurre típicamente en los primeros segundos del inicio del cuadro13. Asimismo se incrementa la transpiración y la conductancia eléctrica, existiendo una gran correlación entre ambas mediciones12. Se presenta un incremento de 2-mS durante 30 segundos en la conductancia cutánea durante la clínica de sofocos14-16. La medición de la conductancia cutánea podría ser de interés para la monitorización de la clínica de sofocos de manera independiente a la percepción del paciente, al ser factible su medición de manera ambulatoria mediante un mecanismo semejante al Holter. De todas maneras existe una gran concordancia entre estos registros y los obtenidos mediante cuestionarios diarios de recogida de información14-16.

 

Desarrollo

El motivo del presente trabajo de revisión es analizar la fisiopatogénesis de dichos sofocos. Con tal finalidad y tras una búsqueda bibliográfica inicial en Medline, que comprendió los últimos 5 años, se han analizado los resultados y solicitado aquellos trabajos que han parecido de interés. Asímismo, las referencias bibliográficas de sus autores se han tomado como fuente para poder disponer de un mayor número de artículos. Todas las publicaciones referenciadas se han analizado a partir de los trabajos originales.

Desde los trabajos pioneros de Huggins y Hodges5, la manipulación hormonal para el manejo del cáncer de próstata ha ido adquiriendo un mayor protagonismo. El tratamiento consiste en deprivar de andrógenos a las células cancerosas. Hasta hace algunos años la práctica habitual era la orquidectomía bilateral que ha sido paulatinamente sustituida por la administración de análogos LH-RH.

Tras la orquidectomía bilateral, alrededor del 50% de los pacientes presentaban sofocos durante algunos meses17-20.

Aunque algunos estudios han fallado a la hora de mostrar una correlación entre los niveles preoperatorios de testosterona y los sofocos17-21, otros han reportado mayor incidencia en personas jóvenes con mayores niveles de testosterona22.

Con análogos LH-RH la incidencia de sofocos es entorno al 60-75%23-26. Esta mayor incidencia con respecto a la orquidectomía no es bien conocida. En paralelo con la orquidectomía, los sofocos se presentan durante varios meses pudiendo persistir aunque en menor intensidad y frecuencia durante años.

Es bien conocido que los sofocos son un problema clínico significativo en los pacientes con carcinoma prostático y deprivación androgénica17,27,28. Su significación ha quedado evidenciada en los estudios sobre calidad de vida llevados a cabo en pacientes tratados con dicha terapia29.

 

Resultado: fisiopatogénesis

Las crisis de sofocos ocurren frecuentemente en asociación con la menopausia y el fallo ovárico, de ahí que se pueda asumir que sean motivados por los bajos niveles de hormonas sexuales. La teoría de la deprivación hormonal en el hombre con carcinoma prostático se muestra atractiva y se sustenta en la aparición de las crisis del sofoco tras la ooforectomía30 y tras la castración, tanto médica26,31,32 como quirúrgica33. Asimismo, esta teoría se ve favorecida por la respuesta a la terapia hormonal sustitutiva o tras su abandono34,35. En su contra, cabe señalar la ausencia de esta clínica en el hipogonadismo congénito (síndromes de Turner y Kallman) y en la prepubertad36.

Todo ello sugiere, que no es la concentración absoluta de hormonas sexuales en plasma sino su reducción dinámica, su deprivación abrupta, lo que genera la clínica. Esta es, actualmente, la teoría más aceptada36. En el siguiente desarrollo se pueden extrapolar los hallazgos en los estudios sobre los estrógenos al efecto ejercido a nivel central de los andrógenos.

En 1976, Alksel37 cuestionó la teoría de la deprivación, sugiriendo que los sofocos eran el resultado de la elevación de los niveles de gonadotrofinas; postulando una causa pituitaria opuesta a la gonadal. Estudios en mujeres premenopáusicas que correlacionan los niveles plasmáticos de hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) con los sofocos apoyan dicha teoría38. Los grupos de Casper39 y Tataryn3 muestran una sincronía entre la ocurrencia de picos de LH y los sofocos yendo un paso más allá y proponiendo la teoría pulsátil36. En su contra, indicar, que no todas las elevaciones de LH se acompañan de sofocos aunque todos los sofocos sí van acompañados de un pico de LH.

En contraste con todo esto no se observa correlación entre los niveles de gonadotrofinas con la clínica de sofocos en las mujeres posmenopáusicas40,41. Señalar también, la ausencia de sofocos en el síndrome de Klinefelter (con altos niveles de gonadotrofinas) y en tratamientos que inducen niveles elevados de gonadotrofinas, como son los protocolos utilizados en la inducción a la ovulación. Sin embargo, sí pueden existir sofocos tras hipofisectomías y durante la terapia con agonistas LH-RH para el cáncer de próstata.

Todo ello ha orientado a investigadores hacia un probable origen hipotalámico de la fisiopatología de los sofocos36.

Similitudes entre la clínica del sofoco y síntomas neurovegetativos adrenérgicos sugieren que las catecolaminas pudieran estar implicadas7. Casper39 falló a la hora de mostrar la correlación entre los sofocos y los niveles periféricos de catecolaminas, concluyendo que las vías implicadas debían ser centrales.

Por otro lado existen evidencias de que la noradrenalina (NA) es el neurotransmisor hipotalámico responsable de los sofocos. Beckman42 demostró que en animales de experimentación la administración intrahipotalámica de NA afectaba a la termorregulación7. Respalda dicha hipótesis las elevadas concentraciones periféricas de MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol) en las crisis de sofocos, el principal metabolito de la NA procedente del cerebro, mientras que no se observan alteraciones de la concentración de VMA (Ácido vanilmandélico), metabolito de la NA de producción periférica7,43.

Todo ello se ve refrendado tras la administración de yohimbina (α2-antagonista) que eleva las concentraciones hipotalámicas de NA generando sofocos en mujeres ya sintomáticas, mientras que estos ceden tras la administración de clonidina (α2-agonista)44. La elevada activación neurovegetativa simpática, vehiculizada por el receptor α2-adrenérgico juega el papel principal en la activación del sofoco. Así, ya que los estrógenos modulan a estos receptores, es posible que la abrupta deprivación estrogénica este implicada en la fisiopatogénesis de los sofocos por esta vía45. Se ha observado que la exposición a altas temperaturas o los alimentos calientes pueden disminuir el número de estos receptores, liberándose más NA y produciéndose la clínica de sofocos36.

Por otro lado, el centro termorregulador hipotalámico se haya anatómicamente muy cercano al centro productor de LH-RH. Incrementos de la NA hipotalámica por la deprivación hormonal estimularían por tanto a las neuronas productoras de LH-RH (retroalimentación o Feedback) y por proximidad al centro termorregulador, activando los mecanismos de pérdida de calor46-48. Estos incluirían la vasodilatación cutánea y la transpiración profusa. Asimismo, se ha evidenciado que elevados niveles de NA disminuyen el umbral de los sofocos-sudores en mujeres posmenopáusicas sintomáticas provocando su aparición7,49.

La asociación entre los esteroides sexuales y las catecolaminas hipotalámicas no es bien conocida. Se ha propuesto la hipótesis de los catecolestrógenos (2-hidroxi-estrógeno)50,51. Ellos son los metabolitos más comunes de los estrógenos, presentando similar estructura que las catecolaminas. La concentración de catecolestrógenos en el hipotálamo es 10 veces superior a la de estrógenos21. Los catecolestrógenos actúan sobre la catecolmetiltransferasa y la tirosinhidroxilasa las cuales a su vez operan sobre la síntesis y degradación de las catecolaminas, disminuyendo los niveles de NA. Por lo tanto, concentraciones bajas de catecolestrógenos en el hipotálamo darán lugar a un incremento de las concentraciones de NA y con ello la aparición clínica de sofocos.

Por otro lado, también los opioides están implicados en la patogénesis de los sofocos45. Stubbs et al.52 generaron sofocos tras administrar opioides en pacientes sanos. La naloxona, un antagonista opioide, genera síntomas vasomotores al ser administrada en animales opiodependientes53,54. Los esteroides sexuales incrementan las β-endorfinas, opioides endógenos hipotalámicos55,56. Las β-endorfinas aumentan la síntesis de catecolestrógenos los cuales inhiben la síntesis hipotalámica de NA14,47,55-58 (Fig. 1).

Una deprivación abrupta de hormonas sexuales dará lugar, por tanto, a una disminución de los niveles de endorfinas y en la pérdida de la retroalimentación negativa6,47,56.

Como resultado de la disminución de los niveles hipotalámicos de catecolestrógenos y betaendorfinas, los niveles hipotalámicos de NA se verán incrementados. Esta va a estimular a las neuronas productoras de LH-RH provocando su secreción y por cercanía, actuará sobre el centro termorregulador acortando su intervalo de respuesta, rebajando sus umbrales de tolerancia a la temperatura y generando la clínica de sofocos14,47,59.

En el centro regulador existe un intervalo (“ventana”) para el control térmico corporal, limitado por un umbral inferior que pone en marcha los escalofríos como respuesta para provocar un incremento de la temperatura; y un umbral superior que como hemos indicado desencadena la pérdida de calor por medio de la vasodilatación cutánea y la sudación profusa al activar el sistema neurovegetativo14,48,60,61 (Fig. 2).

En los pacientes afectos de sofocos, el intervalo termoneutral se ve muy acortado y pequeños cambios de la temperatura tiene efectos sobre el centro termoregulador10,14,43,49. El aumento de la temperatura corporal a raíz de un aumento de la temperatura ambiente o la ingesta de alimentos demasiado calientes, provoca que se sobrepase el umbral superior del intervalo termoneutral y se disparen los mecanismos disipadores de calor (vasodilatación, sudación)14,61,62 (Fig. 3).

Sustancias como la noradrenalina, al aumentar su concentración en el hipotálamo generan este acortamiento del intervalo mientras que sustancias como la serotonina7,14,43,55,56,63,64 y la dopamina65 tienen el efecto contrario. Se ha llegado a la conclusión de que el intervalo termoneutral es de 0,8ºC en los pacientes asintomáticos y de 0,0 ºC en los sintomáticos14 (Fig. 4).

Los niveles de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) en mujeres posmenopáusicas están disminuidos, normalizándose con las terapias sustitutivas. Todo ello sugiere que la deprivación abrupta de hormonas sexuales da lugar a una reducción en la circulación de serotonina, con el consiguiente aumento de sus receptores 5-HT2A hipotalámicos7,56. Podrían estar estos receptores muy implicados en la patogénesis de los sofocos7 (Fig. 5).

 

Conclusión

La deprivación abrupta de andrógenos inducidos tanto por la orquidectomía como sobre todo por el bloqueo hormonal mediante análogos LH-RH, genera un aumento de la concentración hipotalámica de NA por un mecanismo de retroalimentación, de cara a intentar normalizar de nuevo los niveles de hormonas sexuales.

Este estímulo a nivel del centro productor del LH-RH genera que por cercanía también se estimule el centro termorregulador desencadenándose el mecanismo de los sofocos-sudores.

Las vías implicadas en el aumento de los niveles de NA son la menor presencia de betaendorfinas y catecolestrógenos (o sus homólogos androgénicos), que no ejercerán su papel inhibiendo la síntesis de NA, así como la menor presencia de los receptores α2-adrenérgicos, los cuales también se verán disminuidos por las altas temperaturas y los alimentos calientes aumentando la producción de NA y desencadenándose la clínica de sofocos.

Por otro lado, la menor concentración de hormonas sexuales también tendrá su reflejo en una menor concentración de serotonina y un aumento de sus receptores 5-HT2A a nivel hipotalámico. Estos receptores pueden jugar un papel clave en la génesis y por extensión en el enfoque terapéutico de esta sintomatología.

Al mismo tiempo la mayor presencia de NA y menor de serotonina generan un acortamiento en el intervalo termoneutral, siendo estos pacientes más susceptibles a pequeños cambios de la temperatura que desencadenarían la clínica.

Por todo ello y para concluir señalar en la fisiopatogénesis de los sofocos lo importante que es comprender la retroalimentación negativa de las hormonas sexuales plasmáticas en la secreción hipotalámica de noradrenalina y su balanceo con la serotonina.

La mejor comprensión del mecanismo generador de los sofocos-sudores nos puede hacer enfocar mejor el abordaje terapéutico de esta sintomatología.

 

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Dirección para correspondencia:
Dr. Santiago Vilar González
Servicio de Radioterapia. Complejo Hospitalario Univ. de Albacete
Hnos. Falco, s/n - 02006 Albacete.
Tel.: 0034 96 75 97 523
E-mail autor: santiagov06@gmail.com

Trabajo recibido: octubre 2008
Trabajo aceptado: noviembre 2008

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