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Actas Urológicas Españolas

versión impresa ISSN 0210-4806

Actas Urol Esp vol.33 no.4  abr. 2009

 

REVISIÓN

 

Revisión del tratamiento actual de los sofocos inducidos por deprivación androgénica en el carcinoma prostático

Review of current treatment for hot flushes induced by androgen deprivation in prostate carcinoma

 

 

Santiago Vilar González*, Francesc Montañá Puig**, Manuel Aguayo Martos*, Mª Victoria Villas Sánchez*, Mª del Mar Sevillano Capellán*, Sebastiá Sabater Martí*

*Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA). **Angelini-Farmaceútica.

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Dada la mayor incidencia, prevalencia y supervivencia del carcinoma prostático en la actualidad, el manejo de los sofocos derivados de su tratamiento con análogos LH-RH ha de ser muy tenido en cuenta.
El tratamiento más utilizado y a la vez el más eficaz, es la sustitución hormonal pero este tipo de terapia no esta exenta de riesgos. Hoy por hoy es factible el abordaje de los sofocos de estos pacientes mediante un variado arsenal terapéutico en el cual el tratamiento hormonal puede quedar relegado al último lugar, dado el riesgo de recidiva o progresión tumoral al tratarse de un tumor hormonosensible.
El objetivo de este trabajo es revisar los tratamientos utilizados actualmente y las medidas higiénico-dietéticas que pueden ayudar a disminuir la sintomatología.
Se revisarán tanto los tratamientos hormonales como los no hormonales basados en su evidencia científica.
Fármacos como los nuevos antidepresivos, la gabapentina y la clonidina podrían jugar un papel destacado en el manejo. Sus mecanismos de actuación aunque dispares, se enmarcan en el complejo sistema de retroalimentación ejercido por los niveles de hormonas sexuales sobre la secreción hipotalámica de noradrenalina, causa principal en la génesis de los sofocos.

Palabras clave: Carcinoma prostático. Sofocos. Deprivación hormonal. Tratamiento. Antidepresivos. Clonidina. Gabapentina. Tratamiento hormonal sustitutivo.


ABSTRACT

Considering the currently increased incidence, prevalence and survival of prostate cancer, the management of hot flushes associated with LH-RH analog treatment must be taken into account.
The most widely used and effective treatment is hormone replacement, though the latter is not without risks. It is presently possible to address hot flushes in these patients based on a broad range of treatment options in which hormone therapy may constitute a last option, due to the risk of tumor relapse or progression - since prostate cancer is hormone sensitive.
The present study reviews the currently used treatments and hygiene-dietary measures that may help reduce the symptoms.
A review is made of both hormone and non-hormone therapies, based on the existing scientific evidence.
Drugs such as the new antidepressants, gabapentin and clonidine may play an important role in the management of hot flushes. While the underlying mechanisms of action are varied, they are related to the complex feedback exerted by the sexual hormones upon the hypothalamic secretion of noradrenalin - this being the principal etiological factor of hot flushes.

Keywords: Prostate carcinoma. Hot flushes. Hormone deprivation. Treatment. Antidepressants. Clonidine. Gabapentin. Hormone replacement therapy.


 

Debido a la alta incidencia de carcinoma prostático en los países desarrollados sumado al hecho de que en muchos de estos pacientes la terapia con deprivación androgénica jugará un papel importante en su tratamiento, hace que cada día adquiera más relevancia el correcto manejo de la toxicidad provocada.

El mecanismo más utilizado en la actualidad para dicha deprivación son los análogos LH-RH, en conjunción o no con los antiandrógenos.

Estudios previos demostraron su igualdad de eficacia en relación a la orquidectomia quirúrgica1,2.

Cabe destacar que se ha observado una mayor presencia de sofocos-sudores en el grupo tratado con análogos (60-75 %)3-8. En la terapia con análogos los sofocos se pueden presentar durante varios meses pudiendo persistir aunque en menor intensidad y frecuencia durante años.

La descripción de los sofocos se la debemos a Cabot que estudió los efectos de la castración en el tratamiento del carcinoma prostático9.

Los sofocos pueden ir acompañados de multitud de otros síntomas y signos como rubefacción, palpitaciones, ansiedad, y sensación de pérdida de control, con gran repercusión física y emocional, influenciando en gran medida en detrimento de la calidad de vida de estos pacientes6,10,11.

Su adecuado control es de vital importancia pero destacando que tumores hormonosensibles no deberían ser tratados con terapia hormonal, a pesar haber demostrado mayor eficacia, hasta que estudios controlados con adecuada metodología y mayores seguimientos pongan en evidencia la ausencia de riesgo oncológico12,13.

El motivo del presente trabajo es revisar el amplio arsenal terapéutico del que disponemos en la actualidad para el manejo de esta sintomatología.

Con tal finalidad y tras una búsqueda bibliográfica inicial en PubMed, se han analizado los trabajos resultantes. Los propios artículos obtenidos han servido de base para ampliar dicha búsqueda hasta obtener todos los manuscritos originales de interés.

 

Tratamiento actual de los sofocos

Como cabría esperar, la gran mayoría de estudios publicados se han llevado a cabo en mujeres menopáusicas o en mujeres supervivientes a un carcinoma mamario.

En vista a su fisiopatogénesis se deben tener en cuenta los mecanismos reguladores sobre la retroalimentación negativa (feedback) como causantes de dichos sofocos13.

Actualmente se considera como causa principal de dicha sintomatología la deprivación hormonal abrupta con intervención hipotalámica13. La proximidad del centro termorregulador hipotalámico con las zonas productoras de LH-RH intervendría en el problema14-16.

Los opioides endógenos también estarían implicados en el proceso17. Las β-endorfinas se ven incrementadas por las hormonas sexuales periféricas, las cuales a su vez, producen catecolestrógenos causando disminución de la síntesis hipotalámica de NA7,15,18-20.

La caída abrupta de la carga hormonal va a producir una disminución de endorfinas y catecolestrógenos, por lo cual se van a incrementar los niveles de noradrenalina (NA) hipotalámica que al actuar sobre el centro productor LH-RH y por cercanía estimulando el centro termorregulador causará una disminución de los intérvalos de respuesta al estímulo calor-frío18,21. Otros neurotransmisores como serotonina y dopamina tienen un efecto contrario inhibiendo los sofocos18,19,22-27.

 

Reemplazo hormonal

El reemplazo hormonal con estrógenos fue el primer tratamiento utilizado en el siglo XX. Otras formas de reemplazo incluían progestágenos y andrógenos; pero dada la hormonosensibilidad del cáncer de próstata estos últimos estarían contraindicados.

En cuanto a los estrógenos, indicar que a pesar de su elevada eficacia incluso a baja dosis; presentan efectos secundarios negativos. Entre ellos caben destacar los fenómenos tromboembólicos, morbilidad cardiovascular y ginecomastia dolorosa28-30.

El estrógeno más utilizado, tanto vía oral como transdérmica, ha sido el estradiol19,31, necesitándose un tratamiento de al menos un mes para obtener beneficios. A mayores dosis mayor control, pero también mayores efectos secundarios siendo menores en el caso de uso de presentaciones transdérmicas.

Las dosis habituales vía oral son de ≥ 0,25 mg/día mientras que para los parches la cantidad diaria necesaria es de al menos 0,05 mg/día.

En resumen la terapia estrogénica presenta una respuesta dosis dependiente, con un balance a favor de la terapia transdérmica y una eficacia del 80-90 %, reduciendo de 2,5 a 3 los episodios de sofocos diarios14,28,32, pero con unos efectos secundarios indeseables a tener en cuenta13,14,33,34.

Su efectividad ha sido constatada en un metaanalisis de la Librería Cochrane del año 2002, y en una extensa revisión publicada en JAMA en el año 200432.

Los progestágenos al igual que los estrógenos estimulan la producción hipotalámica de ß-endorfinas. Su uso tampoco está exento de efectos secundarios indeseables21,35,36. Existe experiencia tanto en hombres como en mujeres siendo los más utilizados el acetato de megestrol con dosis iniciales de 20 mg cada 12 horas y posterior reducción de dosis hasta la mínima eficaz, con tasas de respuesta del 80-90%3,13,21,28,35,37.

Como segundo fármaco en uso estaría el acetato de ciproterona, un antiestrógeno esteroideo con efecto progestagénico; con tasas de respuesta comparables al anterior pero con riesgo de hepatotoxicidad, fatiga, ginecomastia dolorosa y galactorrea. Se indica iniciar el tratamiento con 50 mg/día, no debiendo superar los 300 mg/día13,38.

En último lugar hay que hablar del acetato de medroxiprogesterona39-41 a dosis de 20-40 mg al día vía oral con igual o superior eficacia que el megestrol42,43 o 400 mg IM en sistema depot con dosis única y efecto mantenido en el tiempo de al menos 6 meses39,43. Aunque algunos expertos consideran 400 mg como una dosis muy elevada, se trata de una dosis pequeña si se compara con los 500 mg IM o vía oral utilizados diariamente durante meses para el tratamiento del cáncer de mama39,43,44, demostrándose una correcta tolerancia, con aumento de peso como único efecto indeseable44.

El uso de progestágenos en el cáncer de próstata presenta algunas reservas al describirse en algunos artículos su relación con incrementos en los niveles de PSA45-47. Extrapolar estos resultados al uso de bajas dosis de progestágenos en el tratamiento del cáncer de próstata no queda aclarado39,48, aunque también se ha descrito su actividad antitumoral en cáncer de mama49, endometrio50 y próstata51.

El efecto de los estrógenos y progestágenos puede perdurar en el tiempo tras la retirada de los mismos21,52.

Los problemas de la utilización del reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas también ha adquirido cierto protagonismo a raíz de la publicación de los trabajos del Women's Health Initiative randomized controlled Trial, que pone en evidencia el mayor riesgo de desarrollo de cáncer de mama53,54, trastornos cognitivos, enfermedad cardiovascular y tromboembólica33,34,39 siendo por ello deseables otros tratamientos alternativos. El riesgo absoluto por 10.000 personas/año es 7 veces mayor para eventos coronarios, 8 más en AVC (accidente vascular cerebral), 8 más para TEP (trastorno embólico periférico), y 8 más para carcinoma invasivo mamario; mientras que el beneficio aportado es de 6 cánceres colorectales menos y 5 fracturas de cadera. Asimismo también reduce los fenómenos vasomotores y la atrofia vulvovaginal54.

 

Tratamientos no hormonales

Resulta interesante indicar que existen otros tratamientos no hormonales. Esto es de suma importancia tanto para las mujeres supervivientes de un cáncer de mama, como para los hombres afectos de un adenocarcinoma prostático con deprivación hormonal, donde las repercusiones del tratamiento hormonal sustitutivo pueden contraindicar su uso. (Tabla 1).

Por lo que respecta a los fenómenos vasomotores son muchos los fármacos estudiados para tal fin. Un reciente metaanalisis del 200655 pone en evidencia que las únicas terapias efectivas sobre la base de la bibliografía existente, con estudios metodológicos válidos, son en orden decreciente según su efectividad: la gabapentina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la clonidina.

A continuación los describiremos de manera somera. Su eficacia no parece ser igual a la sustitución hormonal pero si han demostrado ampliamente su efectividad14,39,56.

Ya que la noradrenalina es el neurotransmisor implicado directamente en el control del centro termoregulador, el bloqueo de los adrenoreceptores tanto alfa como beta pueden controlar la clínica. Partiendo de este razonamiento se ha venido utilizando tanto en hombres8,27 como en mujeres57-59, la clonidina; un a2 agonista57. Se han encontrado estos receptores (a2) tanto a nivel hipotalámico como periférico. Su activación presináptica se traduce en una reducción de la liberación de NA60. Asimismo presenta acción periférica reduciendo la vasodilatación y contribuyendo por ello a un mayor control de los sofocos13. A mayor dosis mayor control, así como mayor toxicidad. Su administración transdérmica61,62 es equiparable a su administración oral59,61-63 pero presenta frecuentes reacciones cutáneas. Las dosis recomendadas van de 25 a 400 µg. Su eficacia es inferior a la terapia hormonal (20-55%) y se observa un alto porcentaje de efectos secundarios indeseables aunque dos recientes ensayos a doble ciego comparándola con la venlafaxina, con resultados dispares remarcan su buena tolerancia e incluso eficacia en el control de los sofocos64,65. Su indicación puede ser contemplada ante la contraindicación al uso de otras terapias13.

Se ha utilizado la gabapentina a dosis de 300 mg/8 h, con respuestas del 44-60%, describiéndose: somnolencia, mareos, fatiga, erupción cutánea, palpitaciones y edema periférico66-69. Su actuación potencial sería a través de la modulación de los canales de calcio, aunque hoy por hoy continua sin aclararse su mecanismo de acción concreto69. En un estudio reciente a demostrado su utilidad tras la no adecuada respuesta a los antidepresivos68.

Por lo que respecta al potencial uso de determinados antidepresivos y a su efecto sobre la serotonina, éstos se presentan como fármacos de interés. Se sabe que los niveles de serotonina en mujeres postmenopausicas están disminuidos; y tras terapias sustitutivas, éstos parecen tender a normalizarse. En base a ello, una disminución abrupta de hormonas sexuales produciría una reducción en la circulación de serotonina, con el consiguiente aumento de sus receptores 5-HT2A hipotalámicos22,24 los cuales estarían implicados en la patogénesis de los sofocos22.

La potencia del bloqueo de los receptores de serotonina 5-HT2A varía considerablemente entre los antidepresivos de primera generación (tricíclicos). La importancia de dicho efecto sobre la acción terapéutica de los antidepresivos tricíclicos en general no está clara. Sin embargo, existe otra clase de antidepresivos, conocidos como fenilpiperazinas, que son más selectivos que los antidepresivos tricíclicos y cuya acción farmacológica más potente es la de bloquear a los receptores 5HT2A70.

Nuevos antidepresivos, en especial la venlafaxina, la paroxetina y en menor medida la fluoxetina, podrían desempeñar un importante papel en la terapia no hormonal de los sofocos48,64,65,71-74, con respuestas en torno al 50-65 %, algo menores que las terapias hormonales pero con un perfil de seguridad mayor en los supervivientes de cáncer que los hace muy interesantes para este tipo de pacientes como alternativa22. Sus efectos secundarios, aunque presentes, no son de gran relevancia al utilizarse dosis menores de las habituales para el tratamiento de las depresiones y no haber presentado síndrome de abstinencia a tales dosis22,64,65 (Tabla 2).


Son escasas las publicaciones que hemos encontrado sobre el uso de antidepresivos de nueva generación en el tratamiento de los sofocos en el paciente oncológico prostático sometido a deprivación hormonal. Un estudio con venlafaxina en 16 pacientes muestra que el fármaco parece aliviar la sintomatología48. Está también disponible un estudio piloto con paroxetina que incluye 24 pacientes, apuntándose un alivio de las crisis de sofocos en el hombre71.

Como dato de interés, indicar que el efecto placebo puede controlar los sofocos en un 20-40% de los pacientes, con percepciones individuales de mejoría de hasta un 50-75 % sobre los síntomas iniciales48,75-77.

Se han utilizado otros muchos productos sin tanta efectividad, nula efectividad o desestimados por la elevada incidencia de sus efectos secundarios (Tabla 3).


Por otra parte resulta provechoso recomendar medidas higiénico-dietéticas para prevenir los sofocos como: lavados con agua fría o aplicación de frío, no comer ni beber alimentos demasiado calientes, no permanecer en ambientes muy calurosos, limitar la ingesta de especias, café y alcohol, realizar una dieta rica en productos que contengan proteínas de la soja (y no fitoestrogenos como se preconiza)77,78, reducir el estrés mediante técnicas de relajación, realizar ejercicio físico no vigoroso para mantener un peso adecuado (si es excesivo puede aumentar la frecuencia e intensidad de los sofocos)18 y abandonar el hábito tabáquico76 (Tabla 3).

Recientes investigaciones han demostrado una correlación entre el índice de masa corporal y la frecuencia de los sofocos, la cual vendría condicionada por el metabolismo insulínico en la grasa y por un aumento de la temperatura corporal18,78,79. Asimismo se ha relacionado con el hábito tabáquico, posiblemente a través del efecto sobre el metabolismo estrogénico o por el efecto termogénico de la nicotina18,80,81.

 

Conclusión

Son frecuentes los sofocos en los pacientes sometidos a terapia antiandrogénica por carcinoma prostático. La asociación entre cáncer de próstata, deprivación androgénica y sofocos es evidente, repercutiendo de manera intensa en la calidad de vida de estos pacientes.

El uso de terapia sustitutiva hormonal, tanto con estrógenos como con progestágenos viene dificultada por la hormonodependencia de la patología que nos ocupa, lo que hace necesario buscar alternativas terapéuticas que puedan ser útiles en determinados casos.

Los tratamientos no hormonales no parecen tener una eficacia similar a la terapia hormonal. Se han preconizado medidas higiénico-dietéticas y también se ha relacionado la obesidad, por su implicación con el metabolismo insulínico.

La clonidina, con una eficacia entorno al 20-55% con respecto a la terapia hormonal, se ha planteado como un eficaz reductor de la liberación de NA. El efecto de modulación de la gabapentina sobre los canales del calcio parece actuar positivamente en la sintomatología, aunque el mecanismo de acción no esté aún bien evidenciado.

Es sabido que la disminución abrupta en la circulación de hormonas sexuales reduce los niveles de serotonina determinando un incremento en el número de receptores 5-HT2A hipotalámicos implicados en la fisiopatología de los sofocos.

Los antidepresivos serotoninérgicos pueden desempeñar un papel importante al incrementar la serotonina a nivel central, por lo que pueden causar un balanceo a la NA en el centro termorregulador.

Se han ensayado antidepresivos serotoninérgicos en pacientes masculinos bajo deprivación hormonal, tipo venlafaxina, paroxetina y fluoxetina con resultados positivos aunque algo menores que los obtenidos con terapias hormonales sustitutivas, en torno al 50-65 %; pero con un perfil de seguridad mucho mayor.

Serían necesarios mas ensayos clínicos siguiendo estas líneas que clarifiquen el lugar que pueden jugar todas estas terapia en el tratamiento de los sofocos inducidos por la deprivación androgénica con análogos en el carcinoma prostático. Es un tema de máximo interés y actualidad debido a la mayor incidencia de esta patología en nuestra actual sociedad, con el detrimento en la calidad de vida de nuestros pacientes y su entorno por ello ocasionado.

 

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Dirección para correspondencia:
Santiago Vilar González
Servicio de Radioterapia.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA)
C/ Hnos. Falco, s/n - 02006 Albacete
Tef : 0034 96 75 97 523
E-mail autor: santiagov06@gmail.com
Información artículo: Revisión - Cáncer de próstata

Trabajo recibido: diciembre 2008
Trabajo aceptado: enero 2008

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