REVISIÓN

 

La integración de la cirugía y el tratamiento quimioterápico en el cáncer de vejiga infiltrante

Comprehensive surgical and chemotherapy treatment for invasive bladder cancer

 

Rafael Sánchez-Salas^a, Gemma I. Duque Ruiz^b, John Watson^a, Eugenio Rocha^a, Eric Barret^a, Xavier Cathelineau^a, Francois Rozet^a, Marc Galiano^a y Guy Vallancien^a

^aDepartamento de Urología, Institut Montsouris, Université Paris Descartes, París, Francia
^bServicio de Urología, Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: El tratamiento del cáncer vesical de células transicionales con invasión muscular sigue siendo difícil, debido a los múltiples patrones de comportamiento biológico que muestra esta enfermedad. Hay controversia en cuanto a la aplicación de tratamiento sistémico en el carcinoma vesical infiltrante y el momento ideal de la indicación de la quimioterapia perioperatoria. Se presenta una visión general de la terapia sistémica en cáncer vesical infiltrante.
Material y métodos: Realizamos una búsqueda informática en PubMed limitando la información a los últimos 5 años y seleccionamos artículos en inglés y en español referentes a "chemotherapy in bladder cancer". Se seleccionaron estudios aleatorizados, metaanálisis y ensayos clínicos.
Resultados: Obtuvimos 241 artículos. Un total de 31 artículos fueron referentes a quimioterapia neoadyuvante y adyuvante en el carcinoma vesical infiltrante. Agrupamos los artículos en tres grupos según su referencia a neoadyuvancia, adyuvancia o neoadyuvancia y adyuvancia de forma conjunta. Dicha información se encuentra reflejada en las tablas anexas al manuscrito.
Conclusiones: El abordaje multidisciplinario en el tratamiento del carcinoma vesical infiltrante es indispensable para garantizar un adecuado control oncológico. La evaluación detallada y la selección adecuada del paciente son la herramienta fundamental para determinar el mejor momento para indicar la quimioterapia.

Palabras Clave: Cáncer de vejiga infiltrante. Quimioterapia perioperatoria. Cistectomía radical.

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ABSTRACT

Introduction: Treating patients with invasive transitional cell carcinoma of the bladder remains difficult due to the multiple biological behaviour patterns found in this disease. There is still controversy regarding the use of systemic treatment in invasive bladder carcinoma and the ideal moment for launching perioperative chemotherapy. We present an overview of current trends for systemic treatment of invasive bladder carcinoma.
Material and methods: Using MEDLINE, we reviewed relevant English and Spanish language literature published during the last five years, with "chemotherapy in bladder cancer" as keywords. We selected randomized trials, meta-analyses and clinical trials.
Results: We obtained a total of 241 articles. Thirty-one of them referred to neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. We classified the articles in three different groups neoadjuvant, adjuvant and neoadjuvant plus chemotherapy. All of that information is displayed in the tables within the text.
Conclusions: A multidisciplinary approach to the treatment of invasive bladder cancer is essential to guarantee adequate oncological control. A detailed evaluation and proper selection of each patient is fundamental in determining the best moment to start chemotherapy.

Key words: Invasive bladder cancer. Perioperative chemotherapy. Radical cystectomy.

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Introducción

El tratamiento estándar para el carcinoma infiltrante de vejiga es la cistectomía radical con linfadenectomía pelviana bilateral. Hoy en día están bien establecidos los objetivos y resultados esperados del procedimiento quirúrgico:

1. Resección completa de la vejiga, incluso en los tumores localmente avanzados.

2. Mínimo sangrado intraoperatorio con control vascular temprano de los pedículos vesicales.

3. Linfadenectomía pelviana extendida.

4. Prevención de la diseminación de las células tumorales.

En relación con los resultados, la mortalidad que conlleva el procedimiento no debe ser mayor del 2-4%, los márgenes quirúrgicos positivos generales deben ser inferiores al 10% y el número de ganglios obtenidos en la linfadenectomía debe estar entre 10 y 14^1,2. De la misma forma, la realización de neovejigas del tipo ortotópico se ha convertido en el estándar de reconstrucción que ha mejorado notablemente la calidad de vida de los pacientes³.

A pesar de la realización de cirugía radical con intención curativa, aproximadamente el 50% de los pacientes con carcinoma vesical infiltrante de células transicionales desarrollan metástasis a distancia que producen la muerte⁴. Del mismo modo, en el 20-30% de los pacientes diagnosticados de carcinoma vesical infiltrante el cuadro de inicio es una enfermedad localmente avanzada y la tasa de recurrencia en este grupo de pacientes es del 50% tras el tratamiento⁵. Por lo tanto, definir la terapia adecuada para cada paciente con cáncer vesical de células transicionales sigue siendo difícil debido a los múltiples patrones de comportamiento biológico que muestra esta enfermedad y se hace necesario entender que la terapia sistémica, con la cirugía como componente esencial, podría ofrecer resultados más seguros en términos oncológicos. El tratamiento consistiría en aplicar quimioterapia neoadyuvante para aumentar la supervivencia general ya que erradica las micrometástasis que, tras la cirugía, condicionan la supervivencia del paciente. Las micrometástasis son más sensibles a la quimioterapia debido a la poca cantidad de células tumorales que están más a menudo en fase de crecimiento celular y todavía no han adquirido los mecanismos de resistencia a la quimioterapia. Las posibilidades de esterilización son mucho mayores que en la fase metastásica.

En cuanto al tratamiento adyuvante todavía hay cierta controversia en cuanto a su aplicación. Hay grupos que no obtuvieron efectos en cuanto a supervivencia general específica para el cáncer tras la aplicación de quimioterapia adyuvante en estadios patológicos pT3/T4 y/o pN1-N3, aun así son necesarios estudios más a largo plazo y aleatorizados que apoyen o no la aplicación de quimioterapia adyuvante⁶. Igualmente, se exponen en el apartado de terapia adyuvante otros grupos con resultados dispares al previo junto con sus consideraciones.

El motivo de esta revisión es reseñar la abundante información actualmente publicada en revistas de difusión científica sobre la controversia de los grupos en cuanto a la aplicación de terapia sistémica en el carcinoma infiltrante de vejiga.

Se añaden en cada apartado las indicaciones actuales de las Guías Europeas de Urología (EAU) y de las Guías Clínicas de Oncología de la National Comprehensive Cancer Network^#R (NCCN) en sus versiones más actualizadas.

 

Quimioterapia neoadyuvante en cáncer vesical infiltrante

El cáncer de vejiga es quimiosensible y el 50-70% de los pacientes con metástasis responden al uso de esquemas que incluyen cisplatino. Un metaanálisis con cerca de 3.000 pacientes incluidos en estudios con quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio estadísticamente superior, en cuanto a supervivencia general, para los pacientes tratados con combinaciones de agentes quimioterápicos que incluyan cisplatino que para los que únicamente se sometieron a cirugía radical⁷. Actualmente, el régimen de neoadyuvancia que ha aportado más éxitos en las series publicadas es MVAC (metotrexato, vinblastina, doxirubicina y cisplatino)⁸. Grossman et al⁹ utilizaron el esquema MVAC y publicaron un estudio avalado por el Southwest Oncology Group (SWOG) para la utilización de este tratamiento. Se aleatorizó a los pacientes diagnosticados de carcinoma vesical en estadios T2-T4a en dos brazos para el estudio. En un primer brazo, se sometieron a cirugía radical únicamente, y en el otro brazo, se añadieron 3 ciclos de MVAC seguidos de cistectomía. Este estudio aportó un mejor porcentaje de supervivencia general a los 5 años en pacientes tratados con régimen MVAC antes de la cirugía (57%), a diferencia de los que recibieron solamente cistectomía (43%). Se verificó que los pacientes que no presentaron enfermedad residual (down-staging) en el análisis patológico de la muestra tras la cirugía (pT0) tenían una mejora de la supervivencia general a los 5 años del 85%, con respecto a aquellos que sí se demostró enfermedad residual en la pieza. El brazo de MVAC antes de la cirugía aportó más casos de pT0 (el 38 frente al 15%; p < 0,001). Hay que tener en cuenta que la idea de la quimioterapia neoadyuvante no es lograr inicialmente el control local de la enfermedad, ya que éste es el objetivo de la cirugía, sino tratar las micrometástasis que condicionarán la posible recurrencia a largo plazo, permitir mejor resección del tumor con mayor garantía de obtener márgenes negativos si con la quimioterapia se logra disminuir la microvascularización y el tamaño del tumor.

Otros estudios con nivel de evidencia 1, realizados con quimioterapia neoadyuvante en cáncer vesical demuestran que hay beneficios en términos de supervivencia (5-10%) y que la posibilidad de tolerancia a la quimioterapia es aceptable para esta población de pacientes^10-12.

A pesar de los resultados alentadores de la terapia con MVAC antes de la cirugía, hay grupos que ofrecen cierta resistencia a utilizarla. Esto se debe principalmente a la toxicidad de los fármacos, la limitada reserva funcional renal de muchos pacientes diagnosticados de carcinoma vesical y la comorbilidad de estos pacientes. Por este motivo, estudios actuales publican la combinación de otros quimioterápicos en comparación con igual efecto y menores efectos secundarios que la combinación MVAC.

El grupo del Memorial-Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York publicó recientemente que la quimioterapia neoadyuvante que combina gemcitabina con cisplatino iguala la efectividad de la terapia MVAC en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y porcentaje de enfermedad residual, pero con menos efectos secundarios¹³.

Como el control local es de vital importancia para la evolución de la enfermedad, los pacientes deben ser tratados quirúrgicamente y, por lo tanto, deben estar en condiciones de afrontar el traumatismo quirúrgico, por lo tanto, es de vital importancia la selección de los pacientes que reciben neoadyuvancia. Se debe evaluar adecuadamente a los pacientes con insuficiencia renal para sopesar los riesgos/beneficios y decidir en consecuencia.

Por lo tanto las recomendaciones de las guías de la EAU para la quimioterapia neoadyuvante debe consistir en una combinación de fármacos que incluya cisplatino, pero no se recomienda su administración en pacientes con escasa reserva renal y con un performance status (PS) > 2. Las guías clínicas de la NCCN recomiendan, igualmente, combinaciones que incluyan cisplatino para los estadios clínicos T2N0 (categoría 2B) y T3N0 (categoría 1). Particularmente obtendrán beneficios en cuanto a supervivencia los pacientes en estadios T3N0 con masa palpable o masa descrita en la tomografía computarizada (TC).

 

Quimioterapia adyuvante en cáncer vesical infiltrante

La quimioterapia adyuvante es una opción razonable para el tratamiento del cáncer de vejiga infiltrante, ya que el control local de la enfermedad es inmediato y podría minimizar el riesgo de metástasis. Además, la información ofrecida por la anatomía patológica de la pieza quirúrgica permitiría racionalizar la administración de quimioterapia. Logothethi et al¹⁴ publicaron inicialmente sus resultados de pacientes que, tras cistectomía, presentaron un estadio patológico pT3N1 y se les administró quimioterapia adyuvante consistente en ciclofosfamida, doxirubicina y cisplatino. Observaron un 87% de supervivencia libre de enfermedad a los 2 años en comparación con el 37% de aquellos tratados únicamente con cistectomía. Sin embargo, en este estudio no aleatorizado, los grupos no son perfectamente comparables, la cantidad de pacientes es escasa y no se puede sacar ninguna conclusión definitiva. Otros estudios posteriores describieron igualmente resultados favorables en términos de supervivencia. Studer et al¹⁵ presentan una supervivencia libre de enfermedad del 50% con el uso de quimioterapia adyuvante basada en cisplatino y Skinner et al¹⁶, una supervivencia libre de enfermedad del 70% a los 3 años. Un reciente metaanálisis sobre terapia adyuvante en cáncer de vejiga infiltrante presentó una mejora de los pacientes, en cuanto a supervivencia total, del 9% a los 3 años¹⁷, aunque hay que tener en cuenta que este metaanálisis únicamente incluye seis estudios que suman un total de 491 pacientes.

A pesar de los beneficios que puede aportar la quimioterapia adyuvante aplicada tras conocer el estadio patológico, sin retrasar la realización de la cistectomía en el caso de tratarse de pacientes con resistencia a ella, son escasos los estudios aleatorizados que se han publicado hasta hoy y con escaso número de pacientes. Por lo que su indicación se encuentra actualmente en continuo debate¹⁸.

Por estas razones las guías de la EUA aconsejan la utilización de quimioterapia adyuvante en el contexto de protocolos de estudios en fases iniciales, pero no aconseja su utilización de forma sistemática, ya que su eficacia no se encuentra suficientemente avalada (grado de recomendación A) Tabla 1.

Las Guías Clínicas de la NCCN no consideran pacientes en alto riesgo a aquellos con estadios patológico pT2 o menores sin invasión linfovascular, por lo que no consideran necesaria la administración de quimioterapia adyuvante. En los estadios patológicos pT3/4 y/o nódulos linfáticos positivos (N+), sin metástasis a distancia (M0), se podría considerar el tratamiento con quimioterapia adyuvante con gemcitabina en combinación con cisplatino, que ha demostrado iguales efectos que MVAC en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general con menor toxicidad, por lo que se considera tratamiento de primera línea en la mayoría de los pacientes, tanto en quimioterapia neoayuvante, adyuvante o enfermedad metastásica (categoría 1). Otras combinaciones de quimioterápicos podrían ser utilizadas teniendo en cuenta los beneficios y los riesgos de sus efectos adversos, comorbilidades del paciente y efectividad o fracaso del tratamiento tras la administración de otros ciclos de fármacos quimioterápicos. Algunos grupos cuantifican el protooncogén p53 de las células de la pieza tumoral. Si se encuentra en más del 20% de éstas, parece que hay gran riesgo de diseminación sistémica. Pero la determinación del p53 es un procedimiento experimental que no se realiza de forma habitual actualmente (Guías Clínicas de la NCCN).

Con respecto a las recomendaciones de tratamiento en primera línea de las Guías Clínicas de la NCCN, en la literatura hay numerosos estudios que modifican dichas combinaciones y demuestran menores efectos adversos y mejor tolerabilidad del fármaco.

Carles et al¹⁹, en un estudio multicéntrico de fase-II, sustituyen cisplatino por oxiplatino, que resulta menos nefrotóxico en combinación con gemcitabina, en pacientes diagnosticados de carcinoma vesical infiltrante avanzado o localmente avanzado con pobre función renal y buen PS. Ya que el 50% de los pacientes diagnosticados de carcinoma infiltrante de vejiga presentaban un pobre función renal, sus resultados indican igual eficacia que la combinación de gemcitabina y cisplatino con mejor tolerabilidad del paciente a la quimioterapia. Tabla 2.

 

Discusión

Teniendo en cuenta la idea de que, aun aplicando el tratamiento quirúrgico agresivo, en el 50% de los pacientes el cáncer de vejiga infiltrante puede recurrir, habría que entender que una parte de los pacientes presentan ya enfermedad metastásica cuando son diagnosticados. Por lo tanto, es esencial tener presente que la cirugía se mantiene como elemento esencial del tratamiento. Esto último es confirmado por un estudio de fase II de SWOG (SWOG S0219), en el cual 74 pacientes con cáncer invasor vesical (estadios T2-T4a), sin ningún tipo de tratamiento previo, fueron tratados con quimiterapia neoadyuvante basada en paclitaxel, carboplatino y gemcitabina. Luego de la quimioterapia, se clasificó como cT0 al 46% de los pacientes. Dentro de este grupo, el 29% recibió cistectomía inmediata luego de la neoadyuncia. El 60% de estos pacientes presentaron persistencia del tumor en la pieza quirúrgica, lo que confirma el papel de la cirugía en el cáncer invasor vesical²⁰. Pero probablemente es incapaz de ofrecer los mejores resultados oncológicos por sí sola. Se podría sumar la terapia sistémica a la cistectomía radical con adecuada linfadenectomía pelviana y así ofrecer una fórmula más racional para el adecuado control local y a distancia en el cáncer infiltrante de vejiga.

La controversia sería: cuál es el momento más adecuado para indicar la quimioterapia. Los elementos a discutir son el probable sobretratamiento y la morbilidad que implica la neoadyuvancia y el rápido control local de la enfermedad que ofrece la terapia adyuvante. Las respuestas son, como siempre, complejas en la decisión terapéutica, pero tienen un punto final de convergencia en la adecuada selección de los pacientes y la idea de efectividad de la quimioterapia perioperatoria.

La quimioterapia neoadyuvante tiene varias ventajas teóricas con respecto a la quimioterapia adyuvante:

- Permite la evaluación in vivo de la quimiosensibilidad del tumor primitivo.

- La acción sobre posibles micrometástasis es precoz y, por lo tanto, teóricamente más potente.

- Podría volver resecables algunos tumores inicialmente inoperables y hasta hacer posible el tratamiento conservador.

- Está dirigida a pacientes con mejor estado general y no sometidos aún a una intervención quirúrgica de gran magnitud, razón por la cual será mejor tolerada.

Sin embargo, la quimioterapia neoadyuvante retrasa el acto quirúrgico, lo cual puede ser deletéreo en caso de resistencia a la quimioterapia, al impedir la práctica de la cistectomía. Por otra parte, el desconocimiento del grado histológico disminuye la precisión de las indicaciones. En el aspecto metodológico, se requiere un mayor número de estudios aleatorizados y con mayor número muestral de pacientes para demostrar la eficacia de los tratamientos y poder desprender conclusiones más firmes, ya que los estudios y protocolos realizados hasta hoy, en cuanto a una u otra forma de tratamiento, tienen limitaciones, pues han sido realizados en poblaciones heterogéneas y con esquemas de quimioterapia igualmente heterogéneos, pero es evidente que, más allá del punto de vista que cada profesional pueda tener, el abordaje multidisciplinario nuevamente es el ganador. Las lesiones observadas en el tratamiento del cáncer de mama deben ser el ejemplo a seguir en el cáncer de vejiga infiltrante, donde la selección del paciente se convierte en la piedra angular del éxito terapéutico; además, el estudio de los nuevos agentes citotóxicos permitirá, igualmente, que la quimioterapia perioperatoria aporte nuevos datos alentadores de supervivencia de los pacientes²¹.

Los pacientes con cáncer de vejiga invasor son de difícil abordaje debido a su importante alteración de la reserva fisiológica. Así, Haber et al²² presentan importantes porcentajes de fumadores (65%), hipertensos (59%) y cardiópatas (17%) en una serie de pacientes tratados con cistectomía radical laparoscópica con seguimiento a largo plazo. En nuestra visión, con la adecuada experiencia quirúrgica desarrollada en la última década y los avances logrados en el manejo pulmonar, cardiovascular y hemodinámico de los efectos causados por el procedimiento anestésico y el neumoperitoneo, quizá sería interesante verificar el abordaje laparoscópico vesical como una alternativa plausible en pacientes con clara necesidad de recibir un procedimiento que ofrezca la menor morbilidad posible²³.

 

Conclusiones

El abordaje multidisciplinario es esencial para garantizar el adecuado control oncológico de los pacientes diagnosticados de carcinoma vesical infiltrante. La cirugía se mantiene como elemento esencial en el tratamiento de estos pacientes. La evidencia científica pone de manifiesto que la quimioterapia neoadyuvante con combinaciones de cisplatino, en pacientes diagnósticados de cáncer vesical infiltrante invasivo o localmente avanzado, ofrece un beneficio en términos de supervivencia de entre el 5 y el 10%. En cuanto a la utilización sistemática de quimioterapia adyuvante, es preciso diseñar estudios más amplios que aporten mayor evidencia científica para disponer de protocolos estandarizados para los pacientes con carcinoma vesical infiltrante en alto riesgo. La administración de quimioterapia perioperatoria disminuye la calidad de vida de los pacientes que se encuentran en fase de tratamiento activo, aunque actualmente no hay estudios bien diseñados sobre calidad de vida²⁴.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: guy.vallancien@imm.fr
(G. Vallancien).

Recibido: 26 de junio de 2009
Aceptado: 14 de septiembre de 2009