ORIGINAL- CÁNCER DE VEJIGA

 

Cistectomía radical en tumores vesicales no músculo-infiltrantes que fracasan al tratamiento con bacilo de Calmette-Guérin

Radical cystectomy in patients with non-muscle invasive bladder cancer who fail BCG therapy

 

 

J. Huguet^a, J.M. Gaya^a, S. Sabaté^b, J. Palou^a y H. Villavicencio^a

^aServicio de Urología, Fundación Puigvert, Barcelona, España
^bServicio de Anestesiología, Fundación Puigvert, Barcelona, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivos: evaluar las características y evolución de los pacientes con tumores vesicales no músculo-infiltrantes (TVNMI) sometidos a cistectomía radical por fracaso a la terapia con bacilo de Calmette-Guérin (BCG).
Material y métodos: de 864 cistectomías radicales (CR) realizadas en nuestro centro entre 1989 y 2002, 95 (11%) se indicaron en pacientes que habían recibido tratamiento previo con BCG.
En 62 casos (65,2%) la CR se realizó por presencia de TVNMI recidivado de alto grado o carcinoma in situ, a pesar del tratamiento con BCG. En 17 de ellos (27%) la pieza de cistectomía mostró un estadio > pT2. Se consideró que estos pacientes fueron infraestadiados.
En 33 casos (34,7%) la CR se hizo por progresión clínica a enfermedad músculo-infiltrante (> T2) durante el seguimiento.
Analizamos las características y evolución de los pacientes cistectomizados por fracaso a la terapia con BCG y si existían diferencias entre los infraestadiados y los que presentaron progresión clínica durante el seguimiento.
Resultados: la supervivencia cáncer-específica a los 5 años fue del 90% en los 45 casos con estadio clínico y patológico de TVNMI, y del 50,6% en los 50 pacientes con progresión a enfermedad músculo-infiltrante (progresión clínica e infraestadiados) (p < 0,05). No hubo diferencias en la supervivencia entre los pacientes infraestadiados y con progresión clínica.
La mediana de tiempo entre el diagnóstico del tumor y la progresión fue de 24 meses (percentil 10-90; 6-98 meses).Los pacientes con progresión clínica presentaron de forma significativa mayor proporción de tumores T1 (p = 0,015) en la RTU previa a la progresión y más pT3 (p < 0,01) en pieza de CR. Los pacientes infraestadiados tuvieron más estadios patológicos pT4 (p < 0,02).
Conclusiones: en TVNMI de alto riesgo que fracasan a la BCG, la CR debe realizarse antes de la progresión a tumor músculo-infiltrante. Los T1 de alto grado son responsables de la mayor parte de progresiones clínicas y tempranas. Ciertos TVNMI pueden presentar progresión subclínica a través de la próstata.

Palabras Clave: BCG. Cáncer de vejiga. Cistectomía.

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ABSTRACT

Objective: to assess the characteristics and outcomes of patients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) undergoing radical cystectomy (RC) due to BCG failure.
Materials and methods: ninety-five (11%) of the 864 patients undergoing radical cystectomy (RC) at our center from 1989 to 2002 had received prior treatment with BCG.
Of these, 62 (65.2%) underwent RC due to relapsing, high-risk NMIBC or CIS despite BCG therapy. A stage > pT2 tumor was reported in the cystectomy specimen in 17 (27%) of these patients, who were considered to have been understaged.
RC was performed for clinical progression in 33 patients (34.7%). Their last transurethral resection before RC showed invasive disease.
A retrospective analysis was made of the outcomes of patients who underwent RC for BCG failure and the clinical and pathological differences between understaged patients and those with clinical progression.
Results: five-year CSS was 90% in 45 patients with clinical and pathological NMIBC and 50.6% in 50 patients with progression to muscle-infiltrating disease (clinical progresion and understaged) (p < 0,05). There were no differences in survival in patients with clinical progresion as compared to understaged patients.
Median time from tumor diagnosis to tumor progresion was 24 months (10th-90th percentile, 6-98 months). Patients with clinical progresion had significantly more T1 tumors (p = 0.015) in TUR before progression and more pT3 tumors (p < 0.01) in the RC specimen. Understaged patients more often had pathological pT4 stages (p < 0.02).
Conclusion: in patients with high-risk NMIBCs who fail BCG therapy, RC should be performed before progression because survival is decreased when the RC specimen shows muscle-invasive disease. High-grade T1 tumors are responsible for most early clinical progressions. Patients with NMIBC may have subclinical progression, mainly within the prostate.

Key words: BCG. Bladder cancer. Cystectomy.

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Introducción

Los carcinomas uroteliales de vejiga Ta, T1 de alto grado y el carcinoma in situ (CIS) tienen un elevado riesgo de recidiva y progresión a enfermedad músculo-infiltrante. La mayor parte de estos tumores vesicales no músculo-infiltrantes (TVNMI) son tratados inicialmente con resección transuretral (RTU) y bacilo de Calmette-Guérin (BCG) endovesical^1,2. El tratamiento con BCG parece disminuir recidivas y progresión en TVNMI de alto riesgo³, pero en pacientes con seguimiento prolongado esta terapia fracasa en un porcentaje no despreciable de casos⁴. La definición de lo que constituye el fracaso al tratamiento con BCG siempre ha sido motivo de controversia. Recientemente la Asociación Europea de Urología proporcionó la definición de fracaso a la terapia con BCG: presencia de TVNMI de alto grado a los 3 y 6 meses post-BCG (aunque una tanda adicional proporciona una respuesta en más del 50% de los casos), existencia de empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento y si aparece progresión a enfermedad músculo-infiltrante (> T2). Concluyen indicando que la cistectomía radical (CR) es el tratamiento más aconsejable en caso de fracaso a la BCG⁵.

En TVNMI de alto riesgo la CR debe realizarse antes de la progresión porque, en caso de producirse, la supervivencia empeora de forma importante^6,7. Habitualmente, la progresión de la enfermedad es clínicamente evidente y el paciente desarrolla un tumor músculo-infiltrante que se diagnostica durante el seguimiento, pero también se ha observado que ciertos TVNMI de alto riesgo presentan una progresión silente, no detectada en el seguimiento y que puede ser responsable de una inesperada y mala evolución^8,9.

En este escenario realizamos el estudio de los pacientes de nuestra serie sometidos a CR por considerar que habían fracasado a la terapia con BCG. Posteriormente, analizamos las características y evolución de los casos que presentaron tumor infiltrante (> pT2) en la pieza de cistectomía, con la idea de valorar en ellos posibles patrones de progresión.

 

Material y métodos

Entre enero de 1989 y mayo de 2002 se realizaron en nuestro centro 864 CR por carcinoma urotelial. Realizamos el estudio retrospectivo de las historias clínicas de 95 pacientes (11%) con TVNMI de inicio, a los que se les realizó una CR por considerar que habían fracasado al tratamiento con RTU y BCG posterior. En 62 casos la CR se realizó en TVNMI recidivados de alto grado y en 33 por la aparición de progresión clínica (> T2) durante el seguimiento.

De ellos, 83 (87,4%) eran hombres y 12 (12,6%) mujeres, con una mediana de edad de 66 años (10-90 percentil, 51-76 años) en el instante de la CR. Todos habían recibido como mínimo un ciclo de BCG (81 mg Connaught semanal, 6 semanas) antes de la CR. En el periodo de estudio no se realizó re-RTU en tumores T1, ni terapia con BCG de mantenimiento.

En los 62 casos (65,2%) en que la CR se indicó por presentar TVNMI recidivado de alto grado o CIS tras terapia con BCG, aunque la última RTU previa a la CR mostró TVNMI, la CR se realizó por considerar que eran pacientes con un elevado riesgo de progresión a tumor músculo-infiltrante. En etapas iniciales la mayoría de las CR en este grupo se indicaron por no respuesta a dos ciclos de BCG. Posteriormente, la recidiva precoz (3-6 meses) de alto grado post-BCG también fue indicación de CR. A pesar de ello, en 17 casos (27%) la pieza de cistectomía mostró un estadio pT2 o superior. Se consideró que estos 17 pacientes fueron infraestadiados al realizar la última RTU pre-cistectomía⁷.

En los 33 (34,7%) casos en que la CR se hizo por progresión a enfermedad músculo-infiltrante (> T2) durante el seguimiento post-BCG, la histología de la última RTU anterior a la CR mostraba ya tumor músculo-infiltrante.

La estadificación previa a la CR se realizó mediante tacto bimanual bajo anestesia, RTU del tumor vesical y obtención de 6 biopsias con pinza fría de mucosa de aspecto normal, incluyendo una de ellas la uretra prostática cerca del veru montanum. Se realizó tomografía axial computarizada (TAC) abdominal en la mayoría de los tumores músculo-infiltrantes y gammagrafía ósea en caso de dolor.

En todos los casos la CR con linfadenectomía se practicó según la técnica habitual. Las piezas de CR se analizaron siguiendo las Guías Europeas¹⁰. Los resultados histopatólogicos se clasificaron según el sistema TNM. Consideramos pT4 los casos con afectación por tumor urotelial del estroma prostático.

El seguimiento tras la CR fue cada 4 meses el primer año y posteriormente cada 6 meses. Se practicó examen físico, analítica sanguínea, radiografía de tórax y ecografía/TAC abdominal en cada visita.

Valoramos las indicaciones de CR y las características y evolución de los pacientes con TVNMI tratados con BCG que finalmente fueron sometidos a cistectomía.

Posteriormente se analizó de forma individualizada el grupo de 50 pacientes (33+17) con progresión de la enfermedad. Esto se hizo con la intención de observar si existían diferencias entre los 33 pacientes que ya presentaron progresión clínica durante el seguimiento post-BCG y el grupo de 17 pacientes infraestadiados (fig. 1), diferencias respecto al intervalo de tiempo entre el diagnóstico de tumor y la CR, número de RTU y ciclos de BCG antes de la progresión, estadio clínico y patológico y evolución.

 

Figura 1 - Cistectomía radical por fracaso a la terapia
con bacilo de Calmette-Guérin (BCG). TVNMI:
tumor vesical no músculo-infiltrante.

 

El estudio estadístico se llevó a cabo con el programa con SPSS, versión 16.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, EE.UU.). Los datos descriptivos se analizaron con medias, medianas, percentiles e intervalos de confianza del 95%. Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para evaluar la asociación entre variables independientes categóricas y la "t" de Student para variables cuantitativas. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. El análisis de la supervivencia se hizo con el método de Kaplan-Meyer.

 

Resultados

Las tablas 1, 2 y 3 muestran las características de los tumores y las indicaciones de CR en los 62 casos con TVNMI recidivado de alto grado o CIS a pesar del tratamiento con BCG, los 17 casos infraestadiados y los 33 con progresión clínica respectivamente.

Con una mediana de seguimiento desde la CR de 32,4 meses (percentil 10-90, 5-97 meses), la supervivencia cáncerespecífica a los 5 años de los 95 pacientes sometidos a CR por fracaso a la terapia con BCG fue del 67%. La supervivencia cáncer-específica a los 5 años fue superior en los 45 pacientes sometidos a CR por TVNMI de alto grado recidivado y con enfermedad no-infiltrante también en la pieza de CR que en los 50 casos que presentaron progresión de la enfermadad (pacientes con progresión clínica más los infraestadiados): 90% frente a 50,6% respectivamente (p < 0,05). No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes con progresión clínica e infraestadiados: 53% frente a 38% respectivamente (p = 0,4) (figs. 2 y 3).

 

Figura 2 - Supervivencia cáncer específica (SCE) a los 5 años en los diferentes grupos
de pacientes. BCG: bacilo de Calmette-Guérin; CR: cistectomía radical;
TVNMI: tumor vesical no músculo-infiltrante.

 

Figura 3 - Curvas de Kaplan-Meyer comparando la supervivencia entre pacientes con
estadio clínico y patológico de tumor vesical no músculo-infiltrante (no progresión),
pacientes con progresión clínica y pacientes infraestadiados.

 

Al valorar de forma global los 50 casos (33+17) con progresión de la enfermedad (> pT2 en la pieza de cistectomía), observamos que 14 (28%) tenían tumor organoconfinado y 36 (72%) extravesical. La mediana de tiempo entre el diagnóstico del tumor y la progresión fue de 24 meses (percentil 10-90, 6-98 meses).

La tabla 4 muestra las diferencias observadas entre los 33 (66%) casos con progresión clínica y los 17 (34%) pacientes infraestadiados.

Los pacientes con progresión clínica presentaron de forma significativa mayor proporción de tumores T1 en la RTU previa a la progresión (p = 0,015) y también un menor número de RTU antes de progresar (p = 0,0002). En el 64% de los tumores T1 en este grupo, la progresión se observó a los tres meses.

El estudio de las piezas de CR mostró que los pacientes con progresión clínica presentaban con mayor frecuencia tumores pT3 (p < 0,01) y los infraestadiados más pT4 (p < 0,02). Diez (66%) de 15 varones entre los 17 casos infraestadiados tenían afectación del estroma prostático por tumor (7pT4 y 3N+ también con afectación estromal prostática).

 

Discusión

Si un TVNMI de alto riesgo presenta una recidiva de alto grado no músculo-infiltrante tras BCG, las posibilidades de actuación son reducidas, ya que en caso de progresión (> T2) posterior la supervivencia desciende drásticamente. En estos pacientes debe buscarse un equilibrio entre ser demasiado agresivos y ofrecer un tratamiento curativo demasiado tarde¹¹.

Si a un paciente con TVNMI que no responde a la terapia con BCG se le realiza CR cuando el tumor presenta un estadio clínico y patológico no-infiltrante, puede lograrse una supervivencia a los 5 años del 85-95%, como en nuestra serie^7,12,13. Pero si la CR se realiza por progresión de la enfermedad (> T2), los resultados no son tan favorables. Scherier et al¹⁴ compararon un grupo de 74 pacientes con TVNMI tratados con BCG y sometidos a CR por progresión (> T2) con 89 cistectomizados por tumor músculo-infiltrante primario. La supervivencia cáncer- específica a los 5 años fue del 28% en el primer grupo y del 55% en el segundo (p = 0,0015), diferencias no objetivadas por otros autores^15,16. Recientemente, Lerner et al¹⁷ y Nieder et al¹², también en pacientes con TVNMI tratados con BCG y sometidos a CR por progresión (> T2) de la enfermedad, encontraron una supervivencia cáncer-específica a los 5 años del 44 y 74% respectivamente. En nuestro estudio la supervivencia en este grupo fue del 53% (grupo con progresión clínica). Estos resultados reafirman que en TVNMI que fracasan a la terapia con BCG, la supervivencia desciende significativamente si la CR se realiza por progresión.

Otro objetivo de nuestro estudio fue evaluar si existían diferencias entre los pacientes que progresaron de forma evidente durante el seguimiento (progresión clínica) y aquellos en que la progresión no se detectó ni durante el seguimiento, ni en la RTU previa a la CR, pero sí en el estudio de la pieza de cistectomía (pacientes infraestadiados).

Existen numerosos trabajos históricos analizando el infra-estadiaje en TVNMI sometidos a CR, pero muy pocos lo hacen únicamente en pacientes tratados con BCG. En esta situación la infraestadificación se sitúa entre el 27 y el 52%^7,12,18. En general, esta es mayor en tumores T1, en caso de multifocalidad, CIS, ausencia de muscular en la muestra de RTU, afectación de uretra prostática y sospecha radiológica de tumor infiltrante^7,19,20.

En nuestro estudio observamos que el grupo de 33 casos con progresión clínica tenía significativamente una mayor proporción de tumores T1 en la RTU previa a la progresión, un menor número de RTU, una tendencia a recibir menos tandas de BCG y también a poseer un menor intervalo entre el diagnóstico y la progresión. Esto confirmaría que entre los TVNMI, los T1 de alto grado pueden presentar una progresión clínica y temprana. En 18 (64%) de 28 T1 con progresión clínica esta se produjo a los tres meses de la última RTU. Esta progresión a los tres meses, unida al hecho de observar un elevado porcentaje de tumores pT3 en la pieza de cistectomía, podría explicarse por una posible persistencia tumoral o infraestadificación en la RTU previa a la progresión.

Por otro lado, los 17 pacientes infraestadiados evidenciaron ser un grupo más heterogéneo. En la RTU previa a la progresión se observó un mismo número de casos con CIS y tumores Ta que tumores T1. Se les indicaron más RTU, tuvieron una tendencia a recibir más tandas de terapia con BCG y también un mayor intervalo entre el diagnóstico y la aparición de la enfermedad músculo-infiltrante. Es decir, que podría identificarse otro grupo de TVNMI, tal vez con menor agresividad inicial, y por ello sometidos durante más tiempo a más tratamientos conservadores con RTU y BCG. Un grupo de tumores que presentaría una progresión no esperada y no detectada hasta el estudio de la pieza de CR. A diferencia del grupo de pacientes con progresión clínica, en el grupo de infraestadiados el porcentaje de afectación del estroma prostático en pieza de CR fue mayor (66% incluyendo sólo varones). Así, podemos afirmar que en la mayor parte del grupo de 17 pacientes infraestadiados la progresión no fue por una posible persistencia tumoral tras una RTU incompleta; en la mayor parte de casos fue por una afectación prostática subclínica por carcinoma urotelial (no detectada al realizar la RTU). Esta posibilidad de afectación prostática estromal en TVNMI con largo seguimiento ha sido también descrita por otros autores⁸.

Al identificar estas dos posibles formas de progresión (una clínica y otra subclínica a través de la próstata), nuestros resultados corroboran que en el manejo del TVNMI de alto riesgo existen dos cuestiones importantes. La primera, y clave para intentar evitar una posible progresión clínica, es la RTU (principalmente en tumores T1). Una RTU en la que debe combatirse la persistencia tumoral y el infraestadiaje para evitar lo que constituiría a los 3 meses (primera cistoscopia de control) una progresión temprana. Debido a la posibilidad de persistencia tumoral e infraestadiaje en tumores T1 de alto grado, las Guías americanas²¹ y europeas5 actualmente aconsejan repetir la RTU antes de iniciar la BCG. Nosotros no hicimos re-RTU en los T1 de alto grado en el periodo de estudio. Es posible que en algún caso de nuestra serie la re-RTU podría haber detectado un tumor infiltrante y cambiar la actitud terapéutica. De todas formas nosotros comunicamos previamente en T1 G3 tratados con BCG, una progresión a 3-6 meses del 5%²² y global del 15,7% (resultados no publicados), y en pacientes con CIS tratados con BCG una progresión del 19%²³. Esto significa que un porcentaje muy importante de los TVNMI de alto riesgo sí respondieron al tratamiento con BCG, y que la tasa de infraestadificación sin re-RTU fue realmente baja en nuestro centro.

La segunda cuestión y también importante (aunque atañe a un menor grupo de pacientes) sería la necesidad de realizar biopsias de la uretra prostática en el seguimiento de los TVNMI de alto riesgo para detectar la presencia de tumor a ese nivel, y evitar así una progresión subclínica inesperada; una biopsia a realizar incluso sin la presencia de lesiones macroscópicas. Es conocida la dificultad para llevar a cabo un correcto estadiaje endoscópico de la verdadera afectación prostática por tumor urotelial. Pacientes sin tumor macroscópico, con lesiones papilares o CIS en la uretra prostática, y con tumores con afectación de ductos prostáticos, pueden tener afectación estromal en la pieza de CR⁷. Respecto a la realización de biopsias de la uretra prostática, las Guías Europeas las indican en tumores en el cuello, antecedentes de CIS y anomalías macroscópicas a ese nivel. Estas biopsias deben tomarse cercanas al veru montanum y con asa de resector⁵.

Una de las limitaciones de nuestro trabajo fue no disponer del número total de pacientes tratados con BCG en el periodo de estudio. Esto hubiese ayudado a observar que los pacientes analizados en nuestro trabajo corresponden a un grupo de TVNMI muy seleccionados, los de peor evolución. Igualmente, la historia natural de los TVNMI tratados con BCG puede ser muy variable, de manera que con el número de pacientes de nuestra serie no podemos ser tajantes, pero sí sugerir que se identifican dos formas posibles de progresión: una clínica y otra subclínica.

Lo que sí que es fundamental es identificar los TVNMI de mayor riesgo de progresión y ofrecerles tratamiento radical en el momento óptimo. Una reflexión importante es que a pesar de que en el periodo de estudio seguimos pautas de tratamiento con BCG e indicaciones de CR aceptadas, 50 de las 95 CR realizadas por fracaso a la terapia con BCG tenían enfermedad músculo-infiltrante, y de ellas la mitad presentaron una evolución desfavorable.

El periodo de estudio de nuestro trabajo (1989-2002) coincidió con la aparición de los primeros resultados a largo plazo del tratamiento con BCG, y con ello también de las posibles indicaciones de CR en estos pacientes. Unas indicaciones de CR que con el paso del tiempo se han ido ampliando e inclinando hacia actuaciones cada vez más precoces. En la actualidad hay muchos autores a favor de realizar CR como tratamiento inicial en tumores T1 de alto grado²⁴.

Con la intención de mejorar nuestros resultados en el tratamiento de este complejo grupo de tumores, actualmente realizamos: re-RTU en pacientes con tumores T1b-c o T1 extensos, BCG de inducción y mantenimiento a un año, biopsias de uretra prostática mediante resección durante el seguimiento de los pacientes de alto riesgo y CR por fracaso a la terapia con BCG cada vez de forma más precoz, siguiendo las Guías Europeas⁵. Recientemente también hemos observado que la expresión de la proteína ezrín en células de TVNMI puede predecir un futuro desarrollo de enfermedad músculoinfiltrante y, por tanto, ser un marcador de progresión útil²⁵.

 

Conclusiones

En TVNMI de alto riesgo que fracasan a la terapia con BCG, la CR debe realizarse antes de la progresión a tumor músculoinfiltrante. En caso contrario la supervivencia disminuye significativamente. Entre los TVNMI tratados con BCG los T1 de alto grado son los responsables de la mayor parte de las progresiones clínicas y tempranas. Ciertos TVNMI pueden presentar una progresión subclínica que se produce habitualmente a través de la próstata.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: jhuguet@clinic.ub.es
(J. Huguet).

Recibido: 2 de diciembre de 2009
Aceptado: 10 de diciembre de 2009