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Actas Urológicas Españolas

versión impresa ISSN 0210-4806

Actas Urol Esp vol.35 no.9  oct. 2011

http://dx.doi.org/10.4321/S0210-48062011000900001 

ARTÍCULO ESPECIAL

 

Guía de la EAU sobre el cáncer de próstata. Parte I: cribado, diagnóstico y tratamiento del cáncer clínicamente localizado*

EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part I: Screening, Diagnosis, and Treatment of Clinically Localised Disease

 

 

A. Heidenreicha, J. Bellmuntb, M. Bollac, S. Joniaud, M. Masone, V. Matveevf, N. Mottetg, H.P. Schmidh, T. van der Kwasti, T. Wiegelj y F. Zattonik

aDepartamento de Urología, Universidad RWTH Aachen, Aachen, Alemania
bDepartamento de Oncología Médica, Hospital Universitario del Mar, Barcelona, España
cDepartamento de Radioterapia, C.H.U. Grenoble, Grenoble, Francia
dDepartamento de Urología, Hospital Universitario, Lovaina, Bélgica
eDepartamento de Oncología y Medicina Paliativa, Velindre Hospital, Cardiff, Reino Unido
fDepartamento de Urología, Academia Rusa de Ciencia Médica, Centro de Investigación del Cáncer, Moscú, Rusia
gDepartamento de Urología, Clinique Mutualiste de la Loire, Saint Etienne, Francia
hDepartamento de Urología, Kantonspital St. Gallen, San Gallen, Suiza
iDepartamento de Patología, Red Universitaria de Salud, Toronto, Canadá
jDepartamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Ulm, Ulm, Alemania
kDepartamento de Urología, Universidad de Padua, Padua, Italia

*La traducción de este artículo se ha llevado a cabo con el permiso de la Asociación Europea de Urología.

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Objetivo: Nuestro objetivo era presentar un resumen de la versión de 2010 de la guía de la Asociación Europea de Urología (EAU) para el cribado, diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata (CP) clínicamente localizado.
Métodos: El grupo de trabajo realizó una revisión de los nuevos datos aparecidos desde 2007 hasta 2010 en la literatura. Las guías se actualizaron y el nivel de evidencia y grado de recomendación se incorporaron al texto basándose en una revisión sistemática de la literatura, que incluía una búsqueda en las bases de datos en línea y revisiones bibliográficas.
Resultados: Existe una versión completa disponible en las oficinas o el sitio web de la EAU (www.uroweb.org). Los indicios actuales son insuficientes para garantizar un cribado extendido del conjunto de la población mediante el antígeno prostático específico (APE) para el CP. El método diagnóstico de elección es la biopsia sistematizada de la próstata bajo control ecográfico con anestesia local. El seguimiento activo representa una opción viable en varones con CP de bajo riesgo y una larga esperanza de vida. Un tiempo de duplicación del APE < 3 años, o una progresión en la biopsia, indicaría la necesidad de intervención activa. En varones con CP localmente avanzado en los que la terapia local no sea obligatoria, la espera en observación (watchful waiting [WW]) es un tratamiento alternativo a la terapia de bloqueo hormonal o de privación androgénica (TPA), con una eficacia oncológica equivalente. El tratamiento activo se recomienda en la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada y una larga esperanza de vida, siendo la prostatectomía radical (PR) superior a la WW en un ensayo aleatorio prospectivo. La PR con conservación nerviosa es la técnica de elección en la enfermedad limitada al órgano; el bloqueo hormonal neoadyuvante no ha demostrado una mejoría en las variables de resultados. La radioterapia debe realizarse con al menos 74Gy en el CP de bajo riesgo y con 78Gy en el que presenta un riesgo intermedio/alto. Para casos en los que la enfermedad esté localmente avanzada la TPA adyuvante durante tres años logra tasas de supervivencia superiores a nivel general y específico de la enfermedad, y supone el tratamiento preferido. El seguimiento tras terapia local se basa principalmente en los niveles de APE, estando la anamnesis específica de la enfermedad con diagnóstico por imagen sólo indicada cuando aparecen los síntomas.
Conclusiones: Lo que se conoce acerca del campo del CP está cambiando rápidamente. Esta guía de la EAU para el CP resume los hallazgos más recientes y los aplica a la práctica clínica.

Palabras clave: Cáncer de próstata. Guía de la EAU. Revisión. Diagnóstico. Tratamiento. Seguimiento. Prostatectomía radical. Radioterapia. Bloqueo hormonal.


ABSTRACT

Objective: Our aim was to present a summary of the 2010 version of the European Association of Urology (EAU) guidelines on the screening, diagnosis, and treatment of clinically localised cancer of the prostate (PCa).
Methods: The working panel performed a literature review of the new data emerging from 2007 to 2010. The guidelines were updated, and level of evidence and grade of recommendation were added to the text based on a systematic review of the literature, which included a search of online databases and bibliographic reviews.
Results: A full version is available at the EAU office or Web site (www.uroweb.org). Current evidence is insufficient to warrant widespread population-based screening by prostate-specific antigen (PSA) for PCa. A systematic prostate biopsy under ultrasound guidance and local anaesthesia is the preferred diagnostic method. Active surveillance represents a viable option in men with low-risk PCa and a long life expectancy. PSA doubling time in < 3 yr or a biopsy progression indicates the need for active intervention. In men with locally advanced PCa in whom local therapy is not mandatory, watchful waiting (WW) is a treatment alternative to androgen-deprivation therapy (ADT) with equivalent oncologic efficacy. Active treatment is mostly recommended for patients with localised disease and a long life expectancy with radical prostatectomy (RP) shown to be superior to WW in a prospective randomised trial. Nerve-sparing RP represents the approach of choice in organ-confined disease; neoadjuvant androgen deprivation demonstrates no improvement of outcome variables. Radiation therapy should be performed with at least 74Gy and 78Gy in low-risk and intermediate/high-risk PCa, respectively. For locally advanced disease, adjuvant ADT for 3 yr results in superior disease-specific and overall survival rates and represents the treatment of choice. Follow-up after local therapy is largely based on PSA, and a disease-specific history with imaging is indicated only when symptoms occur.
Conclusions: The knowledge in the field of PCa is rapidly changing. These EAU guidelines on PCa summarise the most recent findings and put them into clinical practice.

Key words: Prostate cancer. EAU guidelines. Review. Diagnosis. Treatment. Follow-up. Radical prostatectomy. Radiation therapy. Androgen deprivation.


 

Introducción

El resumen más reciente de la guía de la Asociación Europea de Urología (EAU) para el cáncer de próstata (CP) se publicó en 20081. La versión ampliada de esta guía está actualizándose continuamente debido a los importantes cambios que se han producido y que afectan al tratamiento clínico del CP. Este documento resume la actualización de 2010 de la guía de la EAU para el CP. Para facilitar la evaluación de la calidad de la información suministrada se han incluido el nivel de evidencia y el grado de recomendación de acuerdo con los principios generales de la medicina actual2.

 

Epidemiología

En Europa el CP es la neoplasia sólida más común, con una tasa de incidencia de 214 casos por cada 1.000 varones, lo que supera al cáncer de pulmón y colorrectal3. El CP afecta más frecuentemente a los varones de mayor edad, por lo que constituye una importante preocupación en cuanto a la salud en los países desarrollados. Así, aproximadamente el 15% de los cánceres en varones son CP en países desarrollados, en comparación con el 4% de los casos de cáncer en varones en países en vías de desarrollo4. Existen grandes diferencias regionales en las tasas de incidencia del CP, que varía de los 68,8 de Malta a 182 de Bélgica4.

 

Factores de riesgo

Los factores que determinan el riesgo de desarrollar un CP clínico no se conocen con precisión, aunque se han identificado tres factores de riesgo bien definidos: edad avanzada, etnia y factores hereditarios.

Si un familiar de primer grado tiene la enfermedad, como mínimo el riesgo se duplica. Si dos o más familiares de primer grado están afectados el riesgo se incrementa entre 5 y 11 veces5. Aproximadamente el 9% de los individuos con CP padece de CP hereditario genuino, definido como tres o más familiares afectados o como mínimo dos familiares que hayan desarrollado precozmente la enfermedad (es decir < 55 años).

 

Clasificaciones

En esta guía se utiliza la clasificación TNM de 2009 de la Unión Internacional Contra el Cáncer6. El método recomendado para la clasificación del CP es el grado de Gleason. De acuerdo con la convención internacional actual, el grado (modificado) de Gleason para cánceres detectados en una biopsia de próstata se compone del grado de Gleason del carcinoma dominante (más extendido) más el grado más elevado, independientemente de su extensión (sin la regla del 5%)7. En muestras de prostatectomía radical (PR) debe indicarse tanto el grado primario como el secundario en la escala de Gleason. También debe indicarse la presencia de un grado terciario y su proporción aproximada respecto al volumen del cáncer.

Cribado del cáncer de próstata

Actualmente no se dispone de indicios suficientes para la instauración de programas de cribado del total de la población para la detección precoz del CP en todos los varones8 (nivel de evidencia: 2). Para evaluar la eficacia del cribado del CP se han publicado dos grandes ensayos aleatorios: el Ensayo para cáncer de próstata, de pulmón, colorrectal y de ovario (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovary [PLCO]) en EE. UU. y el Estudio Europeo Aleatorizado de Detección de Cáncer de Próstata (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer [ERSPC]) en Europa9,10 (nivel de evidencia: 1b).

El ensayo PLCO realizó una selección y posterior distribución aleatoria de 76.693 varones para recibir un cribado anual mediante análisis del antígeno prostático específico (APE) y tacto rectal o atención estándar como control9. Tras un seguimiento de 7 años la incidencia del CP por cada 10.000 personas-año fue de 116 (2.820 cánceres) en el grupo de cribado y de 95 (2.322 cánceres) en el grupo de control (cociente de tasas: 1,22)9. La incidencia de fallecimientos por cada 10.000 personas-año fue de 2,0 (50 fallecimientos) en el grupo de cribado y de 1,7 (44 fallecimientos) en el grupo de control (cociente de tasas: 1,13). El equipo del proyecto PLCO llegó a la conclusión de que la mortalidad por CP en individuos con cáncer detectado mediante cribado fue muy baja, y no presentaba diferencias significativas entre los dos grupos de estudio (nivel de evidencia: 1b).

El estudio ERSPC incluyó un total de 162.243 varones de entre 55 y 69 años10. Se les asignó aleatoriamente a un grupo con cribado mediante APE cada 4 años, de media, o a un grupo de control sin cribado. Durante un seguimiento de 9 años de media la incidencia acumulada del CP fue del 8,2% en el grupo de cribado y del 4,8% en el grupo de control10. La diferencia absoluta de riesgo fue de 0,71 por 1.000 varones. Esto significa que debería cribarse a 1.410 varones y deberían tratarse 48 casos de CP adicionales para evitar un fallecimiento por cáncer. Los investigadores del estudio ERSPC llegaron a la conclusión de que el cribado basado en APE reduciría la tasa de fallecimientos por CP en un 20%, pero se asociaba a un alto riesgo de tratamiento excesivo (nivel de evidencia: 1b).

Ambos ensayos han sido objeto de enorme atención, siendo muy comentados. En el ensayo PLCO la tasa de cumplimiento en el grupo de estudio de cribado fue del 85% en las pruebas de APE, y del 86% en el caso de tacto rectal. Sin embargo, la tasa de contaminación en el grupo de estudio de control fue muy elevada, llegando al 40% el primer año, aumentando hasta el 52% el sexto año la adecuación de las pruebas de APE y variando del 41 al 46% en el tacto rectal. Es más, el cumplimiento de la biopsia fue sólo del 40-52% frente al 86% en el estudio ERSPC. Por lo tanto, es posible que el ensayo PLCO nunca pueda determinar si el cribado puede influir en la mortalidad por CP.

En un reciente análisis retrospectivo de la incidencia del CP se evaluaron la metástasis del CP y la causa del fallecimiento en un grupo de 11.970 varones incluidos en el grupo de estudio de intervención del estudio ERSPC, y una población de control de 133.287 varones no sometidos a cribado durante un periodo de observación de 8 años11. El riesgo relativo (RR) de metástasis del CP en la población sometida a cribado, en comparación con la población de control, fue 0,47 (p < 0,001). El RR de mortalidad específica por CP también fue significativamente bajo en el grupo de estudio de cribado (RR: 0,63; p=0,008). La reducción absoluta de la mortalidad fue de 1,8 fallecimientos por 1.000 varones. Basándose en esos datos, las verdaderas ventajas del estudio ERSPC sólo serán evidentes tras 10-15 años de seguimiento, especialmente por el impacto que tendrá la reducción del 41% en la metástasis del grupo de estudio de cribado. Además, es preciso esperar a los resultados relativos a la carga económica y a los efectos secundarios resultantes de un cribado más intensivo.

Basándose en los resultados de estos dos grandes ensayos aleatorios, la mayoría, si no todas las principales sociedades urológicas, han llegado a la conclusión de que, en la actualidad, el cribado de grandes poblaciones para el CP no es conveniente. En su lugar, debería ofrecerse una detección precoz (cribado oportunista) a pacientes bien informados (consultar la sección 6). Aún quedarían abiertas dos preguntas con carácter empírico:

1. ¿A qué edad debería iniciarse la detección precoz?

2. ¿Cuál sería el intervalo para las pruebas de APE y el tacto rectal?

La decisión de someterse a pruebas precoces de APE debería consensuarse entre el paciente y el médico, teniendo en cuenta la información disponible y las distintas ventajas e inconvenientes. Se ha sugerido una determinación inicial del APE a los 40 años, sobre la que podría basarse el intervalo de cribado posterior10-12 (grado de recomendación: B). Un intervalo de cribado de 8 años podría ser suficiente en varones con niveles iniciales de APE < 1 ng/ml10. No se haría necesario realizar pruebas de APE adicionales en varones > 75 años y con un APE inicial < 3 ng/ml debido al riesgo extremadamente bajo de mortalidad por CP13.

Diagnóstico y estadificación del cáncer de próstata

Las principales herramientas diagnósticas para detectar la existencia de un CP incluyen el tacto rectal, la concentración sérica de APE y las biopsias transrectales ecodirigidas (BTE). En aproximadamente el 18% del total de pacientes el CP se detecta únicamente mediante un tacto rectal por cuyo resultado se sospeche la presencia de cáncer, independientemente del nivel de APE14 (nivel de evidencia: 2a). Un tacto rectal por cuyo resultado se sospeche la presencia de cáncer en pacientes con un nivel de APE de hasta 2 ng/ml tiene el valor diagnóstico de un resultado positivo del 5-30%15 (nivel de evidencia: 2a).

Es necesario definir el umbral de APE que indique el mayor riesgo de CP (Tabla 1). Al analizar los niveles séricos de APE es preciso tener en cuenta que no todos los análisis de APE darán como resultado la misma concentración sérica16. Por lo tanto, la situación en la que se encuentra la interpretación clínica de los resultados de APE o el porcentaje de APE libre (APEl) es complicada. La comparación metodológica entre los ensayos tradicionales de calibración de APE y APEl con Hybritech, y por los nuevos ensayos de calibración con Access que representan el estándar para la Organización Mundial de la Salud (OMS), produjo resultados un 25% más bajos aproximadamente para el APE y el APEl. Debe considerarse un umbral de APE de 3 o 3,1 µg/l para los ensayos de calibración de la OMS para lograr el mismo perfil de sensibilidad/especificidad que con un umbral de 4 µg/l de los ensayos tradicionales de calibración. Los umbrales del porcentaje de APEl pueden mantenerse.

 

El nivel de APE es un parámetro continuo; cuanto mayor sea el valor, mayor será la probabilidad de existencia de cáncer. El descubrimiento de que muchos varones podrían albergar un CP, a pesar de valores bajos de APE sérico, ha sido subrayado por los resultados de un estudio de prevención realizado en EE. UU. recientemente17 (nivel de evidencia: 2a). La tabla 2 indica la tasa de CP en relación con el APE sérico de 2.950 varones del grupo de estudio del placebo y con valores normales de APE.

Se han descrito diversas modificaciones en el valor del APE sérico que pueden mejorar la especificidad del APE para la detección precoz del CP; entre otras estarían la densidad del APE, la densidad del APE de la zona de transición, los intervalos de referencia específicos de la edad y las formas moleculares del APE.

En un ensayo prospectivo multicéntrico el CP se detectó mediante biopsia en el 56% de los varones con un APE libre/total (APEl/APEt) < 0,10, pero sólo en el 8% de los varones con un APEl/APEt > 0,258 (nivel de evidencia: 2a). Estos datos se confirmaron en una reciente prueba de cribado sobre 27.730 varones con una concentración sérica de APE de entre 2,1 y 10 ng/ml18. Mediante el uso de APEl/APEt el número de biopsias innecesarias se redujo de forma significativa y la tasa de detección del CP aumentó también significativamente. No obstante, el concepto debe utilizarse con precaución, ya que existen diversos factores preanalíticos y clínicos que podrían influir en el APEl/APEt. Por ejemplo, el APEl es inestable tanto a 4oC como a temperatura ambiente.

Los dos conceptos de velocidad del APE (VAPE) y tiempo de duplicación del APE (DT APE) tienen un uso limitado en el diagnóstico del CP debido a varias cuestiones sin resolver, entre las que se incluyen el ruido de fondo (volumen total de la próstata, hiperplasia prostática benigna), el intervalo entre determinaciones de APE y la aceleración/desaceleración de la velocidad y el tiempo de duplicación del APE con el paso del tiempo. Los estudios prospectivos no han demostrado que estas medidas puedan proporcionar información adicional en comparación con el APE aislado19,20.

A diferencia de los marcadores séricos mencionados anteriormente, el nuevo biomarcador antígeno de cáncer de próstata 3 (ACP3) se mide en el sedimento urinario obtenido tras un masaje prostático21. La determinación de este ARN específico del CP es experimental. A escala poblacional parece ser de utilidad, pero su impacto en el paciente individual sigue siendo altamente cuestionable. Hasta ahora, ninguno de los biomarcadores mencionados puede utilizarse para aconsejar a un paciente individual sobre la necesidad de realizar una biopsia de próstata para descartar el CP. El marcador molecular podría ayudar en el proceso de toma de decisiones en lo relativo a una posible repetición de la biopsia en varones con una primera biopsia con resultado negativo, pero con sospecha persistente de CP22,23. Los varones con biopsia de seguimiento con resultado positivo presentaron puntuaciones de ACP3 significativamente mayores en comparación con los varones con una segunda biopsia con resultado negativo (69,5 frente a 37,7; p<0,001). En varones con un APEl/APEt < 10%, la puntuación de ACP3 se identificó como un factor pronóstico significativo del CP. Sin embargo, en varones con un APEl/APEt del 10-20% y > 20% el porcentaje de biopsias positivas se incrementaba del 17,8 al 30,6% y del 23,9 al 37%, respectivamente, si se utilizaba una puntuación de ACP3 > 30.

La BTE, o la biopsia transperineal dirigida lateralmente con aguja gruesa de calibre 18 G, se ha convertido en el método estándar para la obtención de material para exámenes histopatológicos24,25. La necesidad de biopsias de próstata debería determinarse basándose en el nivel de APE y un tacto rectal que haga sospechar de la presencia de cáncer. La edad biológica del paciente, las posibles comorbilidades y las consecuencias terapéuticas también deberían tenerse en cuenta. El primer nivel elevado de APE no debería suponer biopsia inmediata, pero debería verificarse tras un par de semanas mediante el mismo ensayo bajo condiciones estándar, excepto en el caso de valores de APE elevados > 20 ng/ml una vez excluida la prostatitis.

Con un volumen glandular de 30-40ml deberían tomarse al menos 8 muestras. Más de 12 muestras no resultarán más significativas26 (nivel de evidencia: 1a). Las quinolonas orales o intravenosas son antibióticos preventivos novedosos con ciprofloxacina, que es superior a la ofloxacina27 (nivel de evidencia: 1b). El bloqueo periprostático ecodirigido es un método novedoso28 (nivel de evidencia: 1b). En las biopsias iniciales las muestras deberían tomarse lo más cerca posible de la parte posterior y lateral de la glándula periférica. Deben obtenerse muestras adicionales de zonas donde se sospeche la presencia de cáncer mediante tacto rectal/BTE.

Las indicaciones para repetir las biopsias serían un nivel en aumento y/o persistente de APE, un tacto rectal que haga sospechar de la presencia de cáncer y una proliferación de acinos pequeños y atípicos en la próstata. Los intervalos óptimos siguen sin estar del todo claros. Cuanto más tarde se repita la biopsia mayor será la tasa de detección29. La neoplasia intraepitelial prostática (NIP) de alto grado sólo sería indicación para una nueva biopsia si se produjese en varios focos29 (nivel de evidencia: 2a). Si sigue existiendo sospecha clínica de CP, a pesar de biopsias de próstata con resultado negativo, puede utilizarse la resonancia magnética (RM) para investigar la posibilidad de un CP situado en la zona anterior, seguida de biopsias de tipo BTE o guiadas por RM en la zona sospechosa.

El diagnóstico del CP se basa en el examen histológico30. Deben considerarse técnicas de tinción auxiliares (por ejemplo tinción de células basales) y secciones adicionales (más profundas) si se identifica una lesión glandular donde se sospeche la presencia de cáncer30.

Debe indicarse la proporción de biopsias con resultado positivo para carcinoma y el grado de Gleason mediante el sistema adoptado en 200531 por cada biopsia. No debe realizarse diagnóstico con un grado de Gleason < 4 en biopsias de próstata31. Debe registrarse la proporción (porcentaje) o longitud (en milímetros) de la afectación tumoral por biopsia30,31 y extensión extraprostática, si existiese. Suele registrarse la presencia de NIP de alto grado y de invasión perineural.

Es necesario indicar claramente la presencia y extensión de cualquier foco de adenocarcinoma localizado en las biopsias realizadas (por ejemplo < 1mm o < 1%), ya que podría ser evidencia suficiente como para realizar más pruebas diagnósticas sobre la muestra o para volver a realizar una biopsia antes de seleccionar la terapia32,33.

La decisión de continuar con más pruebas diagnósticas o de estadificación depende de las opciones de tratamiento que estén disponibles para el paciente, teniendo en cuenta las preferencias, edad y comorbilidad del paciente34-41. Por lo general, pueden evitarse los procedimientos que no sirvan para decidir sobre el tratamiento. La Tabla 3 y la Tabla 4 resumen las orientaciones para el diagnóstico y la estadificación.

Tratamiento local primario del cáncer de próstata

El tratamiento terapéutico del CP, incluso en una enfermedad clínicamente localizada, ha aumentado cada vez más su complejidad debido a las diversas opciones terapéuticas disponibles específicas de cada estadio. Es recomendable: a) aconsejar a los pacientes con CP de bajo riesgo (APE < 10 ng/ml, grado de Gleason 6 en biopsia y cT1c-cT2a) o CP de riesgo intermedio (APE de 10,1-20 ng/ml, grado de Gleason 7 en biopsia o cT2b-c) en un entorno interdisciplinar con un urólogo y un radio-oncólogo; b) debatir opciones de tratamiento neoadyuvante y adyuvante en pacientes con CP de alto riesgo (APE < 20 ng/ml, grado de Gleason 8-10 en biopsia o > cT3a) con miembros de una comisión multidisciplinar de evaluación de tumores; y c) documentar detalladamente qué orientaciones se utilizaron en el proceso de toma de decisiones si no fue posible utilizar un enfoque multidisciplinar.

Normalmente es imposible afirmar si una terapia es claramente superior a otra, debido a la ausencia de ensayos aleatorios controlados en este campo. Sin embargo, tomando como referencia la literatura disponible, es posible realizar algunas recomendaciones. La Tabla 3 presenta un resumen, subdividido por estadio en el momento del diagnóstico, así como varias sugerencias sobre las diferentes opciones de tratamiento disponibles.

Seguimiento activo

El seguimiento activo debe diferenciarse de la espera en observación o «watchful waiting» (WW). Esta última se basa en un tratamiento no curativo sintomático diferido en pacientes que no son candidatos para una terapia local agresiva, mientras que el primero debe considerarse como terapia adecuada para aquellos a los que también se les pueda ofrecer un enfoque curativo. Los pacientes con CP de riesgo muy bajo no se someten a tratamiento inicialmente, pero sí a seguimiento y a tratamiento con intención curativa si durante el seguimiento se produce una progresión o existe una amenaza de posible progresión.

El seguimiento activo se concibió con el objetivo de reducir el cociente de tratamiento excesivo en pacientes con CP de bajo riesgo clínicamente limitado42,43, demostrando que los varones con CP bien diferenciado tienen una tasa de supervivencia específica del CP a 20 años del 80-90%. Sólo están disponibles para su uso como evidencia para este enfoque los datos procedentes de ensayos clínicos aleatorios no maduros con un seguimiento activo < 10 años.

De acuerdo con datos recientes, los varones con CP de bajo riesgo y una esperanza de vida > 10 años son buenos candidatos para el seguimiento activo, y sólo un 30% de los varones requerirá una intervención radical diferida44. Los varones con una esperanza de vida > 15 años tienen un mayor riesgo de fallecer por CP (nivel de evidencia: 3).

En distintas series se han identificado varios criterios de selección de posibles pacientes para un seguimiento activo45:

1. CP clínicamente limitado (T1-T2).

2. Grado de Gleason < 6.

3. Tres o menos biopsias que indiquen la presencia de cáncer.

4. < 50% de cada biopsia que indique la presencia de cáncer.

5. APE < 10 ng/ml.

Además, se aplicaron diferentes criterios para definir la progresión del cáncer45,46, aunque todos los grupos se valieron de estos criterios:

1. Tiempo de duplicación del APE con un umbral de entre < 2 y < 4 años.

2. Progresión del grado de Gleason hasta > 7 en una nueva biopsia, en intervalos de 1 a 4 años.

3. Progresión del APE < 10 ng/ml.

Sin embargo, la función del tiempo de duplicación del APE a la hora de identificar la necesidad de intervención ha cambiado recientemente47. En una cohorte de 290 varones que se sometieron a seguimiento activo de CP de bajo riesgo, el 35% desarrolló una progresión en las biopsias (grado de Gleason > 7, más de dos muestras con resultado positivo o > 50% de afectación en las muestras). El tiempo de duplicación del APE no se asoció significativamente a la progresión en las biopsias (p=0,83), ni tampoco la velocidad del APE (p=0,06). En otro estudio, el 36% de los varones sometidos a un seguimiento activo mostró una progresión de la enfermedad en las nuevas biopsias48. La probabilidad de 5 años sin progresión fue del 82% para pacientes con una primera biopsia de repetición con resultado negativo, en comparación con el 50% de pacientes con una nueva biopsia positiva. Ambos ensayos subrayan la necesidad de nuevas biopsias de seguimiento anuales para la supervisión adecuada de los varones con un seguimiento activo, independientemente de los resultados del tiempo de duplicación del APE.

Tratamiento conservador en cáncer de próstata localmente avanzado

La literatura que versa sobre el tratamiento diferido del CP localmente avanzado es escasa. En un reciente ensayo clínico aleatorio prospectivo de fase 3 (EORTC 30981), se procedió a realizar una distribución aleatoria de 985 pacientes con CP T0-4 N0-2 M0 no admitidos en un tratamiento local con intención curativa entre terapia de bloqueo hormonal o de privación androgénica (TPA) inmediata, o TPA sólo en casos de progresión sintomática de la enfermedad o de aparición de complicaciones graves49. Tras un seguimiento medio de 7,8 años la TPA inmediata dio como resultado un aumento modesto, pero con estadísticamente significativo, de la tasa de supervivencia general, pero no se generaron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por CP o supervivencia sin síntomas. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad resistente a las hormonas no presentó diferencias significativas. La media de tiempo transcurrido desde la inclusión en el estudio hasta el inicio del tratamiento diferido fue de 7 años. En este grupo, 126 pacientes (25,6%) fallecieron sin recibir tratamiento (el 44% de los fallecimientos en este grupo de estudio). Es más, los autores identificaron factores de riesgo significativos asociados a un resultado significativamente peor50. En ambos grupos de estudio los pacientes con un APE inicial > 50 ng/ml presentaron un riesgo > 3,5 veces superior de fallecer por CP que los pacientes con un APE inicial < 8 ng/ml. Si el APE inicial se encontraba entre 8 ng/ml y 50 ng/ml, el riesgo de fallecimiento por cáncer era aproximadamente 7,5 veces superior en pacientes con un tiempo de duplicación del APE < 12 meses que en pacientes con un tiempo de duplicación del APE >12 meses. El tiempo transcurrido hasta una recaída del APE tras respuesta a la TPA inmediata presentaba una relación significativa con el APE inicial, lo cual apunta a que el APE inicial también podría reflejar la agresividad de la enfermedad.

Prostatectomía radical

La PR es el único tratamiento para el CP localizado que ha mostrado ventajas en cuanto a la supervivencia específica del cáncer al compararlo con la WW en un ensayo aleatorio prospectivo51,52. La mayoría de los pacientes admitidos presentaba riesgo intermedio, y no padecía de CP detectado mediante cribado, de modo que estos datos no se pueden transferir automáticamente a la práctica rutinaria diaria. La PR con conservación nerviosa representa la técnica de elección en todos los varones con una función eréctil normal y enfermedad limitada al órgano. La necesidad y extensión de la linfadenectomía pélvica son motivo de disputa. El riesgo de afectación ganglionar es bajo en varones con CP de bajo riesgo y < 50% de muestras con resultado positivo53. En varones con CP de riesgo intermedio y alto siempre debería realizarse una linfadenectomía pélvica extendida54.

El tratamiento del CP cT3 debe presentar ante todo un enfoque multimodal debido a la alta probabilidad de ganglios linfáticos positivos y/o márgenes de resección positivos55-60. La estadificación excesiva del CP cT3 es relativamente frecuente y se produce en el 13-27% de los casos55,56. El problema sigue siendo la selección de pacientes antes de la intervención quirúrgica que no tengan ni afectación ganglionar ni invasión de las vesículas seminales. Los nomogramas que incluyan el nivel de APE, estadio y grado de Gleason pueden ser de utilidad a la hora de predecir el estadio patológico de la enfermedad58. La PR para el cáncer T3 requiere de la suficiente experiencia quirúrgica para mantener un nivel aceptable de morbilidad y mejorar los resultados oncológicos, con excelentes tasas de supervivencia específicas de cáncer del 95, 90 y 79% a los 5, 10 y 15 años, respectivamente59,60.

El bloqueo hormonal neoadyuvante no ofrece una ventaja significativa en cuanto a tasa de supervivencia general y supervivencia sin progresión, por lo que no tiene ninguna función en cuanto a tratamiento quirúrgico del CP61.

La TPA adyuvante tras la PR siempre ha sido objeto de debate62. Aunque el único ensayo aleatorio prospectivo mostró ventajas significativas en la tasa de supervivencia para la TPA inmediata en casos de la enfermedad positiva en ganglios63, es preciso reconocer que la mayoría de los pacientes tenía una adenopatía y que el 70% también presentaba márgenes positivos y/o invasión de las vesículas seminales. No se sabe si la TPA adyuvante en pacientes con afectación mínima de los ganglios daría los mismos resultados positivos. La actualización más reciente del Ensayo para el diagnóstico precoz del cáncer de próstata (Early Prostate Cancer [EPC]) no ha mostrado ninguna ventaja en la tasa de supervivencia general al incorporar 150mg de bicalutamida/día al tratamiento estándar64. En un reciente análisis retrospectivo de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results se detectaron ganglios linfáticos positivos en 731 varones sometidos a PR entre 1991 y 1999; de ellos, 209 recibieron TPA adyuvante65. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a tasa de supervivencia general entre el grupo de TPA adyuvante y el grupo sin TPA, y tampoco diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia con TPA adyuvante a los 90, 150, 180 y 365 días.

No se pueden hacer recomendaciones finales para los pacientes con afectación microscópica exclusivamente de los ganglios linfáticos.

Radioterapia externa adyuvante para el cáncer de próstata pT3 o pTxR1

Tres ensayos aleatorios prospectivos han evaluado la función de la radioterapia postoperatoria inmediata. Aunque los criterios de inclusión fueron diferentes, todos los ensayos llegaron a la conclusión de que la radioterapia postoperatoria inmediata mejora significativamente la supervivencia clínica o biológica a los 5 años aproximadamente en un 20% (p<0,0001)66-68. La radioterapia postoperatoria inmediata demostró que se toleraba bien con un riesgo de toxicidad urinaria de grado 3-4 en proporciones < 3,5%.

Los resultados actualizados del ensayo 8794 del Southwest Oncology Group69 con un seguimiento medio de 11,5 años mostraron que la radiación adyuvante mejoró significativamente la supervivencia sin metástasis a 15 años (46 frente a 38%; p=0,036) y la tasa de supervivencia general (47 frente a 37%; p=0,053) en comparación con la radioterapia diferida. La tabla 2 resume las orientaciones para la PR.

De este modo, a los pacientes clasificados como T1-2 N0 (o T3 N0 con factores de pronóstico seleccionados), pT3 pN0 con alto riesgo de fallo local tras una PR por márgenes positivos y/o invasión de vesículas seminales y APE negativa se les puede ofrecer dos opciones dentro de un consentimiento informado: a) bien radioterapia inmediata de 60-64Gy en el lecho quirúrgico66-68 tras la recuperación de la función urinaria; b) bien supervisión clínica y biológica seguida de radioterapia de rescate de 66Gy como mínimo en el mejor de los casos, si el APE aumenta pero no supera los 0,5 ng/ml.

Radioterapia

La radioterapia conformada en tres dimensiones (RTC3D) es la norma, y la radioterapia de intensidad modulada (RIM), una forma optimizada de la RTC3D, se está utilizando cada vez más como radioterapia guiada por imágenes. La tabla 2 resume las orientaciones para radioterapia en el CP.

Para radioterapia externa se recomienda una dosis mínima de 74Gy para el tratamiento del CP de bajo riesgo, debido a que la supervivencia bioquímica sin la enfermedad es significativamente superior cuando se compara con una dosis < 72Gy (69 frente a 63%; p=0,046)70.

Para el CP de riesgo intermedio muchas series han mostrado un impacto significativo del aumento de la dosis en cuanto a supervivencia sin evolución a 5 años en el CP cT1c-T3, con una dosis entre 76 y 81Gy71.

En pacientes con enfermedad de alto riesgo una irradiación externa con aumento de la dosis mejora la supervivencia bioquímica sin enfermedad a 5 años72, pero parece insuficiente para cubrir el riesgo de recaída sistémica. Para el CP de riesgo intermedio y muy localizado una combinación de irradiación externa con 6 meses de TPA dio como resultado una mejora del 13% en la tasa de supervivencia general a 8 años (p < 0,001)72,73. Para el CP localmente avanzado los datos del ensayo EORTC-22961 mostraron una ventaja del 4,7% en tasa de supervivencia general tras un seguimiento medio de 5,2 años a favor de la TPA de tres años, al compararla con la TPA a corto plazo73.

Por lo tanto, la TPA concomitante (con o sin neoadyuvante) y adyuvante durante tres años se haría obligatoria, y representa la norma actual para el tratamiento radioterapéutico del CP de alto riesgo.

Diversos ensayos aleatorios prospectivos han evaluado la eficacia oncológica de la TPA con o sin radioterapia externa (RTE)74-76. Los ensayos del Scandinavian Prostate Cancer Group-7 agruparon a 875 varones con CP localmente avanzado asignados aleatoriamente a tratamiento endocrino o a TPA con RTE con una dosis de 70Gy como mínimo74. Tras un seguimiento medio de 7,6 años, la mortalidad específica del cáncer fue significativamente superior en el grupo de estudio de TPA (23,9 frente al 11,9%); ese fue también el caso de la mortalidad general (39,4 frente al 29,6%) y la tasa de fracaso del APE (74,7 frente al 25,5%; p<0,0001). Recientemente se han presentado dos ensayos clínicos aleatorios prospectivos relativos al mismo asunto en forma de resumen75,76. Un estudio canadiense asignó aleatoriamente a 1.205 varones con CP localmente avanzado a tratamiento con TPA o TPA con RTE de 65-69Gy75. Tras un seguimiento medio de 6 años la adición de la RTE redujo significativamente el riesgo de fallecimiento (cociente de riesgos instantáneos: 0,77; p=0,033) con una tasa acumulada de fallecimientos específicos por la enfermedad a 10 años del 15 frente al 23%. Un estudio francés asignó aleatoriamente a 263 pacientes con CP localmente avanzado a tratamiento con TPA o TPA y RTE76. Con un seguimiento mínimo de 5 años el tratamiento combinado logró resultados significativamente mejores en lo relativo a supervivencia sin progresión (60,9 frente al 8,5%; p=0,001), progresión locorregional (9,7 frente al 29%; p=0,0002) y progresión metastática (3 frente al 10,8%; p=0,018).

Braquiterapia transperineal de baja dosis

La braquiterapia transperineal es una técnica segura y eficaz para el CP de bajo riesgo. Existe un consenso acerca de los siguientes criterios de selección77:

1. Estadio cT1c-T2a N0, M0.

2. Grado de Gleason < 6 evaluado sobre un número suficiente de biopsias aleatorias.

3. Nivel inicial de APE < 10 ng/ml.

4. < 50% de muestras que indiquen la presencia de cáncer.

5. Volumen prostático < 50ml.

6. Un buen baremo internacional de síntomas prostáticos.

Algunas instituciones han publicado resultados sobre implantes permanentes con un seguimiento medio de entre 36 y 120 meses78,79. Se estableció una supervivencia sin recaídas a los 5 y 10 años entre el 71 y el 93%, y entre el 65 y el 85%, respectivamente. No se observan ventajas al añadir TPA neoadyuvante o adyuvante a braquiterapia de baja dosis37.

Irradiación de los ganglios linfáticos pélvicos

En lo relativo a las posibles ventajas de la irradiación de los ganglios linfáticos pélvicos en varones con CP localizado de alto riesgo, el ensayo de Groupe d'Etude des Tumeurs Uro-Génitales asignó aleatoriamente a 444 pacientes para RTE en próstata (66-70Gy) o en lecho prostático y en ganglios linfáticos pélvicos (46Gy)79. La tasa de supervivencia general y la supervivencia sin progresión a 5 años fueron similares en ambos grupos de estudio, por lo que no existiría una indicación general para la irradiación de los ganglios linfáticos pélvicos.

Técnicas innovadoras

La RIM permite a los radio-oncólogos aumentar las dosis de radiación de forma homogénea hasta un máximo de 86Gy dentro del volumen objetivo, al tiempo que se respetan las dosis de tolerancia en órganos con riesgo.

El Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre es la institución con más amplia experiencia en esta técnica, y han actualizado recientemente sus resultados, aportando información sobre control de la enfermedad y toxicidad en dos cohortes de pacientes80,81.

En la primera cohorte se trató a 561 pacientes con enfermedad limitada al órgano con una dosis de 81Gy. Las tasas de supervivencia sin recaídas actuariales del APE en 8 años para pacientes en grupos de riesgo favorable, intermedio y no favorable fueron del 85, 76 y 72%, respectivamente, de acuerdo con la definición de la American Society for Radiation Oncology vigente en ese momento.

En la segunda cohorte se aplicó tratamiento a 478 pacientes con enfermedad limitada al órgano con una dosis de 86,4Gy. Las tasas de supervivencia sin recaídas actuariales del APE a 5 años según el nadir más 2 ng/ml, fueron del 98, 85 y 70% para grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente.

Radioterapia con protones e iones de carbono

En teoría los haces de protones son una alternativa atractiva a la radioterapia con fotones para el CP, ya que depositan casi toda la dosis de radiación al final del recorrido de la partícula en el tejido (pico de Bragg), al contrario que los fotones, que depositan la radiación a todo lo largo de su trayectoria. Además, el gradiente de radiación de los haces de protones más allá de su profundidad de deposición es muy marcado, lo que significa que los tejidos normales críticos que se encuentren más allá de esa profundidad pueden dejarse intactos de manera eficaz. Por el contrario, los haces de fotones siguen depositando energía hasta abandonar el cuerpo, incluida una dosis de salida.

Sólo existe un ensayo aleatorio que haya incorporado radioterapia con protones en un grupo de estudio y que ofrezca información sobre resultados a largo plazo82,83. El ensayo 9509 del Proton Radiation Oncology Group asignó aleatoriamente a 393 varones con CP clínicamente localizado a RTE de 70,2Gy frente a 79,2Gy de radiación combinada de fotones y protones. Tras un seguimiento medio de 9,4 años la tasa de progresión bioquímica estimada a 10 años para pacientes receptores de la dosis estándar fue del 32%, en comparación con el 17% de pacientes a los que se aplicó la dosis alta (p<0,001). No se presentaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto a los índices de síntomas de CP en lo relativo a la obstrucción/irritación urinaria (23,3 frente a 24,6; p=0,36), incontinencia urinaria (10,6 frente a 9,7; p=0,99), problemas intestinales (7,7 frente a 7,9; p=0,70) y disfunción sexual (68,2 frente a 65,9; p=0,65). Sin embargo, se necesitaría un ensayo aleatorio prospectivo en el que se empleasen dosis equivalentes de RIM y radiación con fotones para evaluar la eficacia oncológica de los fotones.

Seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata

Los pacientes a los que se diagnostica CP, sometidos a tratamiento local con intención curativa, suelen ser sometidos a un seguimiento de 10 años al menos, o hasta una edad tan avanzada que convierta el seguimiento en superfluo (tabla 5). La determinación del APE sérico, junto con una anamnesis específica de la enfermedad, pueden complementarse con un tacto rectal si se sospecha enfermedad localmente recurrente.

Opciones alternativas de tratamiento local del cáncer de próstata

Además de la PR, la RTE y/o la braquiterapia, la ablación crioquirúrgica de la próstata y el ultrasonido focalizado de alta intensidad han surgido como opciones terapéuticas alternativas en pacientes con CP clínicamente localizado no aptos para la PR84,85. Sin embargo, en el momento de elaborar este documento, los datos respecto a ultrasonido focalizado de alta intensidad no eran lo suficientemente amplios como para tenerlos en cuenta en recomendaciones de tratamientos. Al aplicar el enfoque del Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, los datos disponibles en cuanto a eficacia y seguridad del ultrasonido focalizado de alta intensidad en el CP son de muy baja calidad, sobre todo porque el diseño del estudio no incluye grupos de control. Es necesario abundar en la investigación para examinar el uso del ultrasonido focalizado de alta intensidad en el CP. Los siguientes factores pueden ser indicaciones: CP de riesgo bajo o intermedio y tamaño de la próstata < 40ml en el momento de la terapia.

Existe una carencia de resultados a largo plazo, y las tasas de supervivencia sin progresión bioquímica a 5 años son inferiores a las de la PR en pacientes de bajo riesgo, por lo que debe informarse a los pacientes en consecuencia. Se han publicado recientemente los resultados de un ensayo aleatorio sobre RTE frente a ablación crioquirúrgica de la próstata en pacientes con CP clínicamente localizado, ensayo que presentaba resultados prometedores86. Se asignaron 244 varones con CP de riesgo bajo e intermedio a ambos grupos de estudio del tratamiento, siendo todos los pacientes destinatarios de TPA adyuvante. Tras un seguimiento medio de 100 meses no se observaron diferencias en cuanto a progresión de la enfermedad a 36 meses, tasa de supervivencia general y supervivencia específica de la enfermedad. Los resultados positivos pueden deberse al hecho de que se proporcionó TPA neoadyuvante, y a que ambos grupos de estudio y el número de pacientes eran demasiado pequeños como para llegar a conclusiones clínicamente significativas.

Versión completa

Este texto representa un resumen; para obtener información más detallada y una lista completa de referencias remitimos a los lectores a la versión completa del texto. Esta guía de la EAU (ISBN 978-90-79754-70-0) está disponible en el sitio web de la EAU (www.uroweb.org).

 

Contribuciones de los autores

Axel Heidenreich dispuso de total acceso a los datos del estudio, por lo que asume la total responsabilidad respecto a la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.

Conceptualización y diseño del estudio: Heidenreich, Bellmunt, Bolla, Joniau, Mason, Matveev, Mottet, Schmid, van der Kwast, Wiegel, Zattoni.

Recogida de datos: Heidenreich, Bellmunt, Bolla, Joniau, Mason, Matveev, Mottet, Schmid, Van der Kwast, Wiegel, Zattoni.

Análisis e interpretación de datos: Heidenreich, Bellmunt, Bolla, Joniau, Mason, Matveev, Mottet, Schmid, Van der Kwast, Wiegel, Zattoni.

Borrador del manuscrito: Heidenreich.

Revisión crítica del manuscrito en cuanto a contenido intelectual de entidad: Heidenreich, Bellmunt, Bolla, Joniau, Mason, Matveev, Mottet, Schmid, van der Kwast, Wiegel, Zattoni.

Análisis estadístico: no realizado.

Obtención de financiación: no realizada.

Asistencia administrativa, técnica o material: Heidenreich, Bellmunt, Bolla, Joniau, Mason, Matveev, Mottet, Schmid, Van der Kwast, Wiegel, Zattoni.

Supervisión: ninguna.

Otros aspectos (especificar): ninguno.

 

Fuentes de financiación

Declaro por el presente documento que los conflictos de intereses, incluyendo intereses específicos de financiación y relaciones o vínculos de relevancia en relación con el tema o los materiales tratados en el manuscrito (por ejemplo empresa contratante/vínculos, becas o financiación, asesoramiento, honorarios, propiedad de acciones u opciones, testimonio experto, derechos o patentes presentadas, otorgadas o pendientes) son los siguientes: ninguno.

Financiación/apoyos y papel del patrocinador: ninguno.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: aheidenreich@ukaachen.de
(A. Heidenreich)

Recibido el 11 de Marzo de 2011
Aceptado el 11 de Marzo de 2011

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