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Nefrología (Madrid)

versión impresa ISSN 0211-6995

Nefrología (Madr.) vol.32  supl.2   2012

 

 

 

Disfunción renal crónica en pacientes trasplantados renales. Documento de Consenso

 

 

 

Julio Pascual1, Ángel Alonso2, Dolores Burgos3, Josep M. Cruzado4, Daniel Serón5, Grupo Español de Consenso sobre Disfunción Renal Crónica en Pacientes Trasplantados Renales*

1Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Barcelona
2Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de A Coruña. A Coruña
3Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga
4Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona
5Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

*Grupo Formado por: Listado de coautores del Documento de Consenso
Alberto Martínez-Castelao, Alejandro Gomar, Álvaro Arnau, Ana Almoguera, Ana Cristina Tugores, Armando Torres, Auxiliadora Mazuecos, Clara Moriana, Cristóbal Santacruz, David Arroyo, Domingo Hernández, Ernesto Gómez, Fernando Escuin, Frederic Cofán, Josefa Borrego, Judith Martins, Lluís Guirado, Luis Antonio Jiménez del Cerro, Luis Gonzalo Bautista, Luis Pallardo, Marta Artamendi, Marta Crespo, Mazine Bennouna, Miguel Ángel Muñoz, Natalia Ridao, Pablo Íñigo, Pablo Molina, Pedro Errasti, Rafael Romero, Roberto Alcázar, Román Hernández, Rosa Ramos, Rosa Sánchez, Sergio Bea.

Este Consenso se ha financiado por una ayuda no restringida a la Investigación de la empresa Novartis Farmacéutica S.A.

Dirección para correspondencia

 

 

 

A. Introducción metodológica

Un grupo de cinco nefrólogos constituyeron en 2009 un Comité Científico para llevar a cabo un Consenso nacional de disfunción renal en el paciente trasplantado renal. Dicho Comité se reunió para debatir y acotar las áreas de mayor importancia en este tema, y decidió estructurar el documento de consenso en cinco apartados, centrados fundamentalmente en diagnóstico y seguimiento: a) Definición, b) Seguimiento según el riesgo, c) Seguimiento clínico, d) Seguimiento histológico, e) Diagnóstico etiopatogénico. Deliberadamente, se decidió no contemplar todos los elementos de manejo terapéutico, planteando un eventual consenso posterior que se centrase en ellos.

En una primera fase, cada uno de los cinco temas se asignó a un miembro del Comité, que realizó una revisión de la literatura disponible sobre el tema atribuido, redactando un borrador de consenso centrado en el tema concreto. En una reunión posterior, el Comité revisó las 5 partes del borrador manuscrito y redactó 20 cuestiones de respuesta múltiple para someterlas a la consideración de todos los miembros de la Sociedad Española de Nefrología que quisieran libremente contestarlas, a modo de encuesta (véase el anexo). Los resultados de la encuesta referidos a las cuestiones propias de cada tema fueron revisados por el Comité Científico, que incluyó las consideraciones mayoritarias en el texto.

Una segunda versión del documento fue sometido a la consideración de todos los socios de la Sociedad Española de Nefrología en su página web y, tras un plazo de 30 días, se recogieron sus sugerencias y se incorporaron al documento, que fue finalmente aprobado por el Comité Científico.

 

B. Definición de disfunción renal en el paciente trasplantado renal: revisión de las definiciones vigentes y propuesta de definición

A lo largo de los últimos años, con la disminución de la incidencia de rechazo agudo y de pérdida precoz del injerto, el interés se ha dirigido hacia las causas que provocan la pérdida del injerto después del primer año, una vez excluida la muerte del paciente.

La mayoría de las pérdidas tardías son debidas a una entidad clínico-patológica incompletamente definida que, a lo largo de las últimas décadas, ha sido denominada de muy diversas formas, entre las que se incluyen: rechazo crónico, disfunción tardía del injerto, nefropatía crónica del trasplante, nefropatía crónica del injerto, disfunción crónica del injerto, fracaso crónico del injerto, enfermedad crónica del injerto, y más recientemente con términos como daño crónico del injerto o fibrosis intersticial/atrofia tubular sin evidencia de cualquier etiología específica. Inicialmente ganó popularidad el término «rechazo crónico» y posteriormente el de «nefropatía crónica del injerto», más tarde denostados. Ninguno de los términos propuestos ha resultado plenamente convincente, unos por excesivamente restrictivos y otros por ser demasiado amplios o confusos. La polémica continúa sin resolverse.

REVISIÓN DE LA TERMINOLOGÍA

Rechazo crónico

Desde los primeros años del trasplante, el término «rechazo crónico» se empleó para describir una situación clínica, caracterizada por un progresivo descenso del filtrado glomerular, a menudo asociado con proteinuria e hipertensión arterial (HTA). Se diagnosticaba después de los primeros 6-12 meses del trasplante y, a diferencia de la mayoría de los episodios de rechazo agudo, no respondía a esteroides o incremento del nivel de inmunosupresión1-3.

A nivel histopatológico se caracterizaba, fundamentalmente, por lesiones vasculares de tipo obliterante, acompañadas por fibrosis intersticial (FI), atrofia tubular (AT) y, en ocasiones, por cambios a nivel glomerular4-9.

Históricamente, se atribuyó a causas inmunológicas, idea confirmada en los últimos años. En la actualidad el rechazo crónico, celular o humoral, se define según los criterios consensuados en las Conferencias de Banff y resulta inadecuado para referirse, genéricamente, a cualquier situación asociada con disfunción tardía del injerto no debida a alorreactividad.

Disfunción tardía del injerto renal/nefropatía crónica del injerto/disfunción crónica del injerto. Proyecto de Banff, 1991-2009

En el año 1991, en la ciudad de Banff, se inició un proyecto internacional, multidisciplinar, para la evaluación y cuantificación de los diferentes cambios histológicos relacionados con el rechazo agudo, posteriormente extendido a otros tipos de lesiones histológicas del injerto.

En la primera reunión se propuso el empleo del término «disfunción tardía del injerto renal» (late renal allograft dysfunction), como una alternativa más neutra al popular, pero equívoco, término «rechazo crónico».

En 1993 se recomendó el término genérico «nefropatía crónica del injerto/NCI» (chronic allograft nephropathy) para referirse a un cuadro histológico definido como FI y AT con o sin vasculopatía del trasplante que puede observarse en pacientes con disfunción (biopsia diagnóstica) o en pacientes sin disfunción (biopsia de seguimiento). Posteriormente, en 1997, se propuso limitar este término a aquellos casos en los que no es posible definir la etiología y reservar el término «rechazo crónico» para cuando existan evidencias de que el daño renal es de origen inmunológico10-15.

La NCI fue definida por la presencia de FI y AT, aunque en ocasiones se pueden apreciar otros hallazgos histopatológicos como hialinosis arteriolar, cambios vasculares oclusivos, esclerosis glomerular, glomerulopatía de trasplante o rechazo subclínico.

Se asumió que la NCI era una entidad de etiología multifactorial, causada por factores inmunológicos, como la sensibilización previa, baja compatibilidad o episodios de rechazo agudo, pero también por factores no inmunológicos, como la edad del donante, la toxicidad por inhibidores de la calcineurina (ICN), la HTA, trastornos metabólicos como la diabetes y algunas infecciones9,16-19.

Durante la última década, también ha sido ampliamente aceptado el término clínico «disfunción crónica del injerto», que sólo hace referencia a la alteración de la funcional renal, independientemente de cuál sea la expresión histológica que la produce20,21.

En la 8.a Conferencia, que tuvo lugar en Edmonton en 2005, se produjo un cambio sustancial, pues se recomendó la retirada del término NCI y utilizar en su lugar el término «daño crónico del injerto» (chronic allograft injury), un diagnóstico de exclusión, que se expresa a nivel histológico por «FI y AT sin evidencia de cualquier etiología específica» y, aunque pueden verse lesiones a nivel vascular y glomerular, la graduación se establece basándose en las lesiones tubulares e intersticiales22.

La razón de la recomendación fue el uso inadecuado del término NCI, que llegó a emplearse como genérico para referirse a todas las causas de disfunción crónica del injerto asociadas a la presencia de fibrosis. La NCI hace referencia a una descripción clínico-patológica, y no debe usarse como un diagnóstico.

En esta reunión se hizo hincapié en varias entidades crónicas causantes de FI/AT, pero con lesiones morfológicas específicas, reconocibles por el patólogo y tributarias de un tratamiento apropiado: las lesiones de HTA, la toxicidad por ICN, la uropatía obstructiva, la pielonefritis bacteriana y las infecciones virales (como la nefropatía por poliomavirus).

También en la Conferencia de 2005, se destacó el papel de la alorreactividad crónica como causa de FI/AT y se establecieron los hallazgos morfológicos que permiten el diagnóstico de un «verdadero rechazo crónico», creándose dos nuevas categorías: el «rechazo crónico activo mediado por anticuerpos», una de cuyas expresiones es la glomerulopatía de trasplante, y el «rechazo crónico activo mediado por células T»22-26.

Como todas las clasificaciones basadas en un consenso multidisciplinar, las recomendaciones del Proyecto de Banff tienen ventajas, pero también limitaciones y, en consecuencia, deben considerarse como un ensayo clínico en curso y sujetas a una constante evaluación.

A pesar de las recomendaciones anteriores y de lo confuso que pueda resultar el empleo del término NCI (tabla 1)2,27-31, éste continúa muy arraigado en la comunidad de trasplante y su presencia se mantiene en la literatura científica de los últimos años32-34. De igual modo se mantiene el empleo coloquial del término «disfunción crónica del injerto».

 

 

PROPUESTA DE DEFINICIÓN

Según arrojan los datos de la encuesta Consenso Nacional sobre Disfunción Renal Crónica en Pacientes Trasplantados Renales, la mayoría de los encuestados (64%) consideran que el término «nefropatía crónica del injerto» está obsoleto y no debería emplearse, mientras que un 63% opina que el término «disfunción crónica del injerto» es el más adecuado para referirse al deterioro crónico progresivo de la función renal. Aunque no se incluyó el término «daño crónico del injerto» entre las opciones de respuesta, ambos podrían utilizarse de forma intercambiable (DCI), siempre teniendo en cuenta que «disfunción» es un término funcional y «daño» es un término estructural.

La DCI es una entidad clínico-patológica, de origen multifactorial, caracterizada por un progresivo descenso del filtrado glomerular, en general asociado a proteinuria e HTA. A nivel histológico se expresa por fibrosis intersticial y atrofia tubular, pero pueden verse otros tipos de lesiones, ninguna específica. Es un diagnostico de exclusión.

 

C. Seguimiento del paciente trasplantado renal: cuantificación del riesgo según los factores asociados al donante, al receptor y al trasplante

Tradicionalmente, los factores de riesgo de disfunción renal se han dividido en aquellos determinantes de la función del injerto que aparecen en un período precoz postrasplante y los que aparecen en un período más tardío1,2. Mientras que los primeros confieren mayor riego para la disfunción renal, los segundos tienen menor impacto clínico, pero son más constantes a la hora de incrementar el riesgo de disfunción del injerto. Aunque esta división resulta, hasta cierto punto, arbitraria, dado que la mayoría de estos factores están interrelacionados, lo cierto es que la mejoría en la supervivencia del injerto alcanzada en los últimos 20 años está relacionada con el mejor control de los factores de riesgo en la fase precoz postrasplante.

1) FACTORES DE RIESGO DE DISFUNCIÓN RENAL PRECOZ

En un primer período postrasplante, se han identificado determinados factores de riesgo de disfunción renal, entre los que se incluyen: función retrasada del injerto, anticuerpos anti-HLA (antihuman leukocyte antigen), el tipo de riñón del donante, la causa de muerte del donante y el efecto centro, entre otros.

Función retrasada del injerto. Necrosis tubular aguda. Isquemia-reperfusión

La presencia de función retrasada del injerto (FRI), es un factor de impacto importante en la supervivencia del injerto a corto y largo plazo. En un estudio monocéntrico con 518 pacientes, el análisis multivariable puso de manifiesto que la FRI fue el principal factor determinante de la supervivencia del injerto al año3.

La lesión de isquemia-reperfusión (IR) y su correlato histológico, la necrosis tubular aguda (NTA) posisquémica, es la causa más frecuente de FRI. Con frecuencia, los signos clásicos de NTA (túbulos denudados con figuras mitóticas) están ausentes en la biopsia precoz postrasplante, lo que sugiere un daño por IR que no se traduce en un cuadro histológico de NTA patente. La incidencia de esta complicación aumenta en determinadas situaciones:

- Un tiempo de isquemia fría que exceda las 24 h, asociado a inducción con ciclosporina, especialmente a dosis > 10 mg/kg/día4.

- El tipo de diálisis realizada inmediatamente antes del trasplante5.

- La calidad del donante, edad avanzada o historia previa de hipertensión sugieren la necesidad de una mayor presión de perfusión.

- Factores adicionales que pueden aumentar el riesgo de NTA incluyen la preservación del injerto en solución de Eurocollins, la enfermedad vascular severa del donante y el receptor, receptores diabéticos6, la administración de sirolimus y posiblemente la nefrectomía laparoscópica del donante7. El uso de dopamina o la bomba de perfusión en el tratamiento del donante puede reducir la incidencia de disfunción renal del injerto8,9.

Anticuerpos HLA

Algunos datos sugieren que la presencia de anticuerpos HLA se asocia a un aumento de riesgo de pérdida del injerto. Según datos del registro americano con 5000 pacientes, la frecuencia de anticuerpos HLA fue del 21% entre los receptores de trasplante renal10. Más de 2000 pacientes fueron seguidos prospectivamente, y el riesgo de pérdida del injerto al año fue significativamente mayor en aquellos con anticuerpos HLA (6,6 vs. 3,3%), así como en los que desarrollaron anticuerpos de novo (8,6 vs. 3%).

Tipo de riñón

Donante vivo. La supervivencia del injerto a corto plazo es mayor cuando procede de donante vivo comparado con donante cadáver11,12. La supervivencia del injerto en trasplante de donante vivo y trasplante de donante cadáver (sin criterio expandido) es del 98 vs. 96% a los tres meses y del 96 vs. 92% al año, respectivamente12. Este beneficio en la supervivencia del injerto también se observa con el segundo trasplante13. Esta diferencia refleja las circunstancias óptimas que rodean la donación de vivo, comparadas con los potenciales efectos lesivos implicados en la donación de cadáver.

Donante cadáver con criterios estándar. Se definen por los criterios convencionales de muerte cerebral. Estos injertos tienen la mejor tasa de supervivencia a corto plazo (aproximadamente 91% al año)12.

Donante cadáver con criterios expandidos. Son donantes con un riesgo relativo (RR) de 1,7 de fallo del injerto en el primer año del trasplante. Estos riñones proceden de donantes > 60 años, o bien con historia de hipertensión arterial (HTA) o accidente cerebrovascular (ACV) como causa de muerte. Se asocian a un descenso de la supervivencia del injerto a corto plazo, y especialmente entre aquellos que se someten a un segundo trasplante14.

En general, la supervivencia del injerto se correlaciona de forma inversa con el grado de descenso en la calidad de los donantes, aunque la definición exacta de calidad no está clara15. Como ejemplo, se ha publicado una supervivencia excelente con riñones de donantes > 60 años en un estudio de cohortes prospectivo con una supervivencia del injerto a los dos años similar en los receptores de estos riñones, comparado con los que recibieron riñones de donantes de ≤ 60 años16.

Donante en parada cardíaca. La donación tras parada cardíaca actualmente es un foco de interés debido a que los datos publicados informan de una aceptable supervivencia del injerto con estos órganos17. En un estudio realizado en un centro con 250 donantes en parada cardíaca y un seguimiento de 30 años, la tasa de supervivencia del injerto al año fue del 80%18.

Efecto centro

En EE. UU., Europa y Canadá, se ha puesto de manifiesto un efecto centro importante con respecto a la supervivencia del injerto a corto plazo, que no puede ser explicado por los diferentes perfiles clínicos de los pacientes analizados. Este hallazgo ha sido observado en las últimas décadas, justo en un período de tiempo con elevada eficacia de la terapia inmunosupresora19. Posiblemente, el volumen de trasplantes del centro y las diferencias en el manejo del paciente a largo plazo sean razones que subyacen de fondo20.

Morbilidad del donante

La supervivencia del injerto de donante cadáver cambia según la causa de muerte y la comorbilidad específica del donante11,21. Como ejemplo, los riñones trasplantados de donantes fallecidos por ACV, en comparación con otras causas de muerte, tienen menor tasa de supervivencia del injerto al año, (79 vs. 84%)11.

2) FACTORES DE RIESGO DE DISFUNCIÓN RENAL TARDÍA

El mecanismo exacto responsable de la patogénesis de la disfunción crónica del injerto es desconocido, aunque sabemos que intervienen tanto factores dependientes como independientes de los aloantígenos22.

Factores de riesgo dependientes de aloantígeno

La posibilidad de desarrollar disfunción renal, rechazo crónico y pérdida del injerto es más elevada en pacientes con una historia de rechazo agudo, mayor grado de incompatibilidad, infecciones y/o inmunosupresión inadecuada. Estas observaciones son consecuencia del importante papel del daño inmunológico en la disfunción crónica del injerto23.

Episodios de rechazo agudo

Pacientes con historia de episodios de rechazo agudo tienen más posibilidades de desarrollar disfunción renal más tarde. Esto fue demostrado en un estudio de 63.045 pacientes, en los cuales la presencia de un episodio de rechazo agudo aumentó en 5,4 veces el riesgo de padecer disfunción renal crónica24. En una revisión sistemática de la literatura, el peso de la evidencia indica que la presencia de rechazo agudo, el tiempo de aparición y el número de episodios se asocian con un aumento del riesgo de pérdida del injerto, pero se conoce menos acerca de la severidad del rechazo, lo cual es importante porque muchos regímenes inmunosupresores están orientados a disminuir la severidad del rechazo25.

Grado de histocompatibilidad

A pesar de los nuevos fármacos inmunosupresores, la compatibilidad HLA aún tiene un importante impacto en la supervivencia del injerto. Este efecto puede observarse en el análisis de los datos de 2008 del Organ Procurement Transplant Network/Scientific Registry of Transplant Recipient (OPTN/SRTR), donde la supervivencia del injerto a 5 años, comparando 0 vs. 6 incompatibilidades, fue26:

- 88 y 79% para trasplante de donante vivo, respectivamente.

- 75 y 66% para trasplante de donante cadáver sin criterios expandidos, respectivamente.

- 60 y 55% para trasplante de donante cadáver con criterios expandidos, respectivamente.

El efecto beneficioso de la compatibilidad HLA supera al efecto deletéreo del tiempo de isquemia fría prolongada27, de tal forma que los datos del registro americano indican que la tasa de supervivencia del injerto de donante cadáver con seis compatibilidades a 5 años es la misma con 3 h que con 36 h de tiempo de isquemia fría. Sin embargo, el efecto perjudicial del tiempo de isquemia fría prolongada es evidente en receptores de injertos no compatibles, con una reducción de la supervivencia de entre el 1 y el 2%, asociado al aumento del tiempo de isquemia fría de 12 h.

Sensibilización

Anticuerpos frente a antígenos HLA clase I (A, B, C) o clase II (DR, DQ) se encuentran en sujetos que han sido sensibilizados a estas glicoproteínas por un embarazo, trasfusiones sanguíneas o un trasplante previo. El aumento de la sensibilización, medida mediante el status del panel reactivo de anticuerpos (PRA), aumenta el riesgo de pérdida del injerto. Según los datos del registro americano de trasplante de 2007, la tasa de supervivencia del injerto de donante cadáver no expandido y a 5 años26 fue:

- 71% con un PRA de entre 0 y 9%.

- 69% con un PRA de entre 10 y 79%.

- 69% con un PRA > 80%.

En los últimos años, está aumentando la importancia del papel de los anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA), como un efecto adverso en la evolución del injerto. Utilizando técnicas de alta sensibilidad, se analizó la supervivencia del injerto a 8 años en 43 pacientes con DSA y 194 pacientes sin DSA, alcanzando 68 vs. 77% respectivamente, mientras la incidencia de rechazo mediado por anticuerpos fue nueve veces mayor en aquéllos con DSA preformados28.

Existen datos para pensar que la sensibilización, en algunos casos, puede representar «inmunidad no-HLA», y que afecta de forma negativa a la supervivencia del injerto. La importancia de la inmunidad no-HLA ha sido apoyada por un estudio prospectivo con 2231 pacientes29. A los dos años, la supervivencia del injerto fue significativamente mayor entre los 1781 pacientes sin anticuerpos HLA (96 vs. 85%).

Factores de riesgo independientes de aloantígeno

Una masa renal inadecuada, el daño debido a isquemia-reperfusión, la hipertensión postrasplante, la hiperlipidemia, un riñón de donante con criterios expandidos, la enfermedad glomerular recidivante o de novo y la nefrotoxicidad inherente a los anticalcineurínicos contribuyen al desarrollo de disfunción renal crónica y afectan a la supervivencia del injerto30.

Daño tisular del injerto

La lesión del injerto juega un importante papel en su función a corto y largo plazo, así como en la inducción de rechazo. Este daño puede ser debido a diferentes factores, incluida la muerte cerebral, el tiempo de isquemia fría, la IR y la infección.

Muerte cerebral. La muerte cerebral, como consecuencia de un traumatismo o una hemorragia intracraneal, produce una serie de efectos adversos sobre los órganos antes del trasplante. Bajo estas circunstancias, el tejido renal se convierte en esencial, y se facilita la activación de las células T del receptor frente a los aloantígenos del donante31. En los pacientes con muerte cerebral se produce un aumento de la presión intracraneal debido al edema cerebral, compresión del tejido cerebral, congestión venosa; como consecuencia, se produce liberación masiva de catecolaminas, lo que da lugar a una profunda vasoconstricción y a la lesión del endotelio, favoreciendo la expresión de moléculas de adhesión y HLA clase II en el endotelio del injerto renal. La activación endotelial unida a la liberación de citoquinas, la activación del complemento y el descenso del factor activador del plasminógeno tisular favorecen la implantación de un estado de hipercoagulabilidad32.

Isquemia-reperfusión. La lesión de IR es un factor de riesgo importante para la FRI y la disfunción renal, debido a la NTA posisquémica, cuya incidencia aumenta cuando el tiempo de isquemia fría supera las 18 horas33, tanto en donantes mayores34 como en más jóvenes35. Las circunstancias que rodean la extracción, la conservación y la implantación pueden aumentar la capacidad inmunogénica del órgano36, con sobreexpresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad y liberación en cascada de citoquinas y moléculas de adhesión.

Infecciones. Citomegalovirus. Los receptores seronegativos de injertos seronegativos tienen una supervivencia del injerto superior en un 10% a la de los receptores de injertos seropositivos. Esta diferencia puede ser debida, entre otras razones, a que la infección favorece la activación de citoquinas que pueden producir daño renal37. La nefropatía por poliomavirus BK, con diferentes patrones histológicos basados en la identificación y extensión del infiltrado inflamatorio y de la fibrosis asociada a la infección viral, es responsable del 50-100% de pérdida de injertos a los 24 meses, en centros donde no se realiza screening para el diagnóstico precoz de la enfermedad38.

Masa renal inadecuada

El trasplante de masa renal inadecuada se asocia a mayor riego de disfunción renal. Diversos estudios han evaluado la relación entre la función y la supervivencia del injerto, con el ratio peso del donante y peso del receptor39. En el estudio más importante de 1189 receptores de trasplante renal, se evaluó la ratio peso del riñón/peso del receptor, con respecto al riesgo de desarrollar proteinuria, glomeruloesclerosis y fallo del injerto40. Una proporción baja (< 2,3 g/kg) se asoció con un aumento del riesgo de glomeruloesclerosis (17 vs. 4,7%), proteinuria y pérdida del injerto a largo plazo (RR: 1,55; 1,01-2,12, intervalo de confianza [IC] del 95%). El riesgo de menor supervivencia del injerto es aproximadamente el mismo que el atribuido a un episodio de rechazo agudo o a la presencia de FRI.

Incumplimiento terapéutico

La falta de adherencia al tratamiento inmunosupresor es uno de los factores de riesgo más importantes de disfunción renal y pérdida del injerto a largo plazo. Aunque la gran variabilidad en los resultados y en el diseño de los estudios dificulta conocer su frecuencia, actualmente se piensa que está subestimada41.

Hipertensión arterial postrasplante

La prevalencia de HTA postrasplante, definida como la necesidad de tratamiento hipotensor, es aproximadamente del 75%. La HTA puede favorecer la arteriosclerosis dentro de los vasos renales e hipertensión glomerular, lo cual puede aumentar la permeabilidad glomerular y, consecuentemente, la pérdida proteica. No existen estudios prospectivos diseñados para saber si el control riguroso de la presión arterial puede prevenir el desarrollo de nefropatía crónica, pero, dado que en la insuficiencia renal se ha demostrado que un buen control tensional disminuye la progresión de la enfermedad, no es arriesgado pensar que estos datos puedan extrapolarse al trasplante renal.

La HTA postrasplante afecta de forma negativa a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo42. Se ha estimado que el riesgo relativo de pérdida del injerto es de 1,30 por cada 10 mmHg de elevación de la presión arterial medida al año del trasplante, después de ajustar para otros factores contundentes en el análisis multivariante43.

Hiperlipemia y síndrome metabólico

La hipercolesterolemia aparece en un 70-80% de los trasplantes renales, y la hipertrigliceridemia, en un 30-40%. La hiperlipemia es un factor de riesgo establecido para padecer arteriosclerosis y enfermedad coronaria en todos los pacientes, incluidos los receptores de un trasplante cardíaco y renal, y también puede aumentar el riesgo de pérdida del injerto. La importancia de las lesiones vasculares de la nefropatía crónica del injerto, junto con algunas similitudes patológicas con la arteriosclerosis, ha llevado a pensar que la hiperlipemia puede contribuir en su patogénesis. En un análisis multivariable con 606 receptores de trasplante renal, se observó que el deterioro de la función renal del injerto a largo plazo se asociaba de forma independiente con la hipertrigliceridemia44. Asimismo, la presencia de síndrome metabólico se ha asociado a menor supervivencia del injerto renal44,45.

Enfermedad glomerular de novo y recurrente

La enfermedad glomerular de novo o recurrente tiene un impacto negativo en la supervivencia del injerto a largo plazo.

Un estudio retrospectivo evaluó los resultados de casi 5000 trasplantes renales, 167 de los cuales tenían confirmación histológica de enfermedad glomerular de novo o recurrente, observándose que el riesgo relativo de pérdida del injerto fue de 1,9, con mayor tasa de pérdida del injerto a los 5 años (60 vs. 32%) en aquéllos sin enfermedad glomerular46.

En 1505 receptores de trasplante con insuficiencia renal terminal secundaria a glomerulonefritis, 52 pacientes (3,5%) perdieron el injerto como consecuencia de recurrencia de la glomerulonefritis comprobada por biopsia, estimándose la incidencia de pérdida del injerto por esta entidad recurrente en un 8,4%, y alcanzando el tercer puesto como causa de pérdida del injerto en estos pacientes47.

Polimorfismos genéticos

La supervivencia del injerto se puede ver afectada por factores no relacionados con los aloantígenos, como las diferentes habilidades para organizar una respuesta inmune eficaz contra el injerto, así como diferentes factores subyacentes que afectan a la fibrosis del injerto. Distintos estudios se han centrado en el análisis de la influencia de algunos polimorfismos genéticos de las moléculas involucradas en el desarrollo de la nefropatía crónica de trasplante48. La caveolin-1 (CAV1) parece tener un papel importante en el desarrollo de la fibrosis del órgano. Un estudio retrospectivo encuentra que un polimorfismo del gen de la CAV1 se asocia a un aumento del riesgo de fracaso del injerto, relacionado con la fibrosis del injerto49.

Se diseñó un estudio para evaluar la supervivencia del injerto en 1127 receptores de trasplante renal, sometidos a screening para ser portadores de la supresión del par de bases 32, para el receptor 5 de la quimioquina (CCR5). La molécula intacta es un receptor de superficie celular para varias quimioquinas, así como para el virus de la inmunodeficiencia humana. Los pacientes que eran homocigotos para esta mutación (lo que resulta en un receptor no funcional y ocurre en aproximadamente el 1% de la población caucasiana en Europa y EE. UU.) tenían una supervivencia del injerto a los 20 años significativamente mayor que aquellos que no eran homocigotos (90 vs. 25%)50.

Nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina

La nefrotoxicidad crónica producida por los inhibidores de la calcineurina (ICN), ciclosporina y tacrolimus se manifiesta en forma de disfunción renal crónica, debido a daño vascular y glomerular, anomalías en la función tubular y aumento de la presión arterial51.

En un estudio de cohortes con receptores de un trasplante no renal en EE. UU., donde se administró ciclosporina al 60% y tacrolimus al 28%, a los 36 meses de seguimiento, el 17% habían desarrollado insuficiencia renal crónica (definida como filtrado glomerular estimado [FGe] ≤ 29 ml/min)52.

La falta de estudios prospectivos bien controlados nos impide conocer si existe una dosis segura de ciclosporina que sea efectiva inmunológicamente y que al mismo tiempo no produzca disfunción renal crónica, aunque estudios a corto plazo sugieren que bajas dosis de ciclosporina de mantenimiento no producen disfunción renal, como el estudio CAESAR53. Sin embargo, existe una fuerte asociación entre la disfunción renal crónica y la exposición continua y a largo plazo a los ICN. Esto supone estudios mejor diseñados para analizar la nefrotoxicidad con ICN, que incluyen biopsias de protocolo que pueden aportan una información más relevante. En este sentido, un estudio prospectivo en 120 receptores de riñón-páncreas con diferentes regímenes inmunosupresores (con y sin ICN) y 10 años de seguimiento demostró que, a partir del primer año del trasplante, la progresiva hialinosis arteriolar, la glomeruloesclerosis y el daño tubulointersticial eran las lesiones predominantes, de tal forma que a los 10 años en el 60% de los pacientes aparecía nefropatía severa del injerto, con glomeruloesclerosis en casi el 40% de los glomérulos54.

A dosis convencionales, la nefrotoxicidad aguda y crónica de tacrolimus es similar a la que ocurre con ciclosporina, pero tacrolimus puede conferir menor nefrotoxicidad cuando se utilizan dosis más bajas del fármaco sin menoscabo de su mayor potencia inmunosupresora55,56. Esto quedó reflejado en el estudio ELITE-Symphony con 1645 trasplantes renales, aleatorizados a diferentes regímenes inmunosupresores. Al año, el grupo de bajas dosis de tacrolimus tenía mejor filtrado glomerular (FG) y el régimen basado en tacrolimus también se asoció a menor incidencia de rechazo agudo y mayor supervivencia del injerto. A los 3 años, el grupo de bajas dosis de tacrolimus continuaba teniendo mejor FG57.

Función renal y proteinuria

En el estudio ALERT, 2000 pacientes fueron aleatorizados para recibir fluvastatina o placebo y seguidos durante 5 años58. En el grupo placebo, 137 pacientes perdieron el injerto, siendo la nefropatía crónica del injerto la principal causa. Con el análisis multivariado, los factores de riesgo independientes de aumento del riesgo de pérdida del injerto resultaron ser el aumento de la creatinina sérica, la proteinuria y la presión de pulso.

Un factor predictor de disfunción renal a largo plazo es el deterioro de la función renal al año del trasplante59,60. En un estudio utilizando datos del registro americano, donde se analizaron más de 100.000 trasplantes, el riesgo relativo de pérdida de injerto fue 1,63 con cada aumento de 1 mg/dl de la creatinina sérica al año del trasplante, y se elevó a 2,26 cuando el valor del Δ de la creatinina era de 0,5 mg/dl.

La presencia de proteinuria (incluidos niveles de < 1 g/día) es un factor predictor de pérdida del injerto a largo plazo58,61-64. En el estudio español de la Nefropatía Crónica el injerto (NCT), la persistencia de una proteinuria ≥ 0,5 g/día en el primer año postrasplante representa un marcador independiente de riesgo para la pérdida del injerto y la mortalidad62,63. La reabsorción de excesivas cantidades de proteínas por las células tubulares proximales puede llevar a la liberación de mediadores inflamatorios de las células tubulares y posteriormente a daño intersticial, y contribuir a la progresión de la insuficiencia renal.

 

D. Seguimiento del paciente trasplantado renal: monitorización clínica

La definición de disfunción crónica del injerto renal en las guías KDIGO1 es presencia de un filtrado glomerular estimado (FGe) < 40 ml/min y/o proteinuria > 500 mg/día, definición que no satisface más que al 55% de los nefrólogos que contestaron la encuesta de este Consenso. Su prevalencia al año del trasplante puede llegar a ser superior al 20% según datos no publicados del Estudio Español de Nefropatía Crónica del Trasplante2. Sin embargo, esta prevalencia está enormemente influenciada por el tipo de trasplante y, sobre todo, por la edad del donante. A modo de ejemplo, según datos de nuestro centro el 60% de los pacientes que han recibido injertos de donantes mayores de 60 años presenta un FGe al año del trasplante inferior a 40 ml/min. Resulta obvio, pues, que, además de causas inmunológicas de disfunción crónica del injerto, existen otros muchos factores que van a influir sobre la función del injerto, como se ha comentado en el capítulo anterior. En este capítulo, nos ceñiremos al seguimiento que hay que realizar a partir de los 3 meses del trasplante, período a partir del cual el riesgo de rechazo agudo ha disminuido.

MONITORIZACIÓN CLÍNICA DE LA DISFUNCIÓN CRÓNICA DEL INJERTO RENAL

Desde un punto de vista clínico, más allá de la identificación de los casos con disfunción crónica del injerto renal, lo más relevante es identificar aquellos casos que van a presentar un deterioro progresivo de la función renal, muchas veces acompañado de proteinuria e hipertensión arterial (HTA). Las recomendaciones al respecto recogidas en las guías KDIGO se basan en un escaso nivel de evidencia. Recientemente, Kasiske et al.3 han propuesto un modelo predictivo de supervivencia del injerto a 5 años basado en datos clínicos obtenidos pretrasplante, a la semana o al año del trasplante. Existe incluso una página web donde se puede calcular la probabilidad de pérdida del injerto a 5 años en función de estas variables clínicas (http://www.txscores.org). Sin embargo, hay que tomar estos modelos con cautela, pues, en primer lugar, se basan en población americana, y en segundo lugar, se han construido a partir de datos retrospectivos.

La monitorización clínica se realiza mediante el seguimiento periódico en la consulta externa y debería tener como objetivo la detección PRECOZ de la disfunción crónica del injerto para así poder intervenir terapéuticamente y mejorar el pronóstico.

En cada visita, el nefrólogo debe tener siempre presente la historia nefrológica del enfermo: causa de insuficiencia renal (posibilidad o no de recidiva), riesgo inmunológico (trasplante renal previo, sensibilización HLA [antihuman leukocyte antigen], antecedente de rechazo agudo) y cuál ha sido la mejor creatinina alcanzada después del trasplante renal actual.

La introducción de fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede asociarse a un decremento del filtrado glomerular en trasplantados renales, especialmente cuando existe disfunción renal. Este efecto no suele ser progresivo y habitualmente es reversible4.

FRECUENCIA DE SEGUIMIENTO

En las guías KDIGO se recomienda el seguimiento quincenal del paciente entre los meses 3-6 postrasplante, el seguimiento mensual entre los meses 7-12, y cada 2-3 meses después del año del trasplante1.

DATOS CLÍNICOS (EN CADA VISITA)

1. Adherencia al tratamiento

Una parte importante de la anamnesis debe dirigirse a detectar falta de cumplimiento (tanto involuntaria como voluntaria) en la prescripción farmacológica, fundamentalmente de los fármacos inmunosupresores. La falta de adherencia puede llegar a ser una causa significativa de disfunción crónica del injerto. Puede sospecharse cuando se detectan niveles injustificadamente variables de fármacos inmunosupresores o faltas de asistencia a las visitas, sobre todo en pacientes jóvenes o con algún trastorno psiquiátrico o drogodependencia.

Se recomienda repasar con el paciente el tratamiento en cada visita. El paciente debe ser capaz de explicar qué dosis, cuándo y cómo toma la medicación. La falta de adherencia por decisión del paciente es más difícil de detectar; podemos hacerlo indirectamente a través del interrogatorio sobre efectos adversos (si el paciente dice que siempre que toma un determinado producto le produce un determinado efecto adverso molesto, podemos sospechar que alguna vez no se lo toma). La falta de adherencia también puede detectarse mediante entrevistas del paciente con personal sanitario de apoyo o bien mediante entrevistas con familiares. Se recomienda que en cada visita se le recuerde al enfermo que tomar correctamente el tratamiento es una condición indispensable para prolongar la supervivencia del injerto5.

2. Exploración física: peso y presión arterial

Los pacientes trasplantados suelen ganar peso después del trasplante. La obesidad, definida como un índice de masa corporal > 30 kg/m2, es un factor de riesgo cardiovascular y puede asociarse a hiperfiltración, proteinuria y progresivo deterioro de la función renal6. El aumento brusco de peso asociado a disminución del volumen de diuresis puede indicar retención hidrosalina secundaria a insuficiencia renal o síndrome nefrótico.

El 50-90% de los pacientes trasplantados presenta HTA, definida como 140/90 mmHg, y es un factor asociado a peor supervivencia del injerto7. La tensión arterial (TA) ha de tomarse después de 5 minutos, como mínimo, en sedestación, con el brazo plegado sobre el pecho y con un manguito apropiado. Deben realizarse al menos dos tomas. Se recomienda mantener la TA sistólica < 130 y la TA diastólica < 80 mmHg1. La ausencia de control de la TA puede ser un signo indirecto de mal cumplimiento, de progresión de la nefropatía o asociarse a toxicidad por anticalcineurínicos.

Debe valorarse si existen signos de retención hidrosalina y soplos femorales o sobre el injerto renal que sugieran estenosis de la arteria renal. La aparición de edema puede asociarse a síndrome nefrótico, toxicidad por fármacos, deterioro de la función renal o insuficiencia cardíaca.

DATOS ANALÍTICOS

1. Creatinina sérica

La determinación de la creatinina sérica debe realizarse en cada visita. Debe tenerse en cuenta siempre cuál ha sido la mejor creatinina después del trasplante; resulta más informativa la comparación de la creatinina actual con la mejor alcanzada postrasplante que la comparación con la de la visita inmediatamente anterior8. El valor de la creatinina al año del trasplante es un factor pronóstico muy importante de supervivencia del injerto9,10.

2. Fórmulas de estimación del filtrado glomerular

Se recomienda su estimación en cada visita. Al igual que con la creatinina, el concepto de mejor filtrado glomerular (FG) postrasplante debe tenerse también en cuenta. Existen diversas fórmulas de estimación del filtrado glomerular (Cockcroft-Gault, MDRD, Nankivell, CKD-EPI). No existen datos suficientes para sugerir que una fórmula sea superior a otra1, pero la ecuación de Cockcroft-Gault puede sobrestimar el nivel de función renal. La estimación del FG mediante estas fórmulas puede ser útil para comparar grupos de pacientes. Sin embargo, en un mismo paciente, no parece que sean superiores a la creatinina para estimar la función renal. La razón es que de una visita a otra los cambios de FG estimados por estas fórmulas dependen únicamente del valor de la creatinina, pues las demás variables suelen permanecer sin cambios.

Existen páginas web para el cálculo del valor del FG mediante estas fórmulas:

http://www.kidney.org/professionals/KLS/gfr_calculator.cfm

http://www.nephron.com/mdrd/default.html

3. Proteinuria y albuminuria

La proteinuria, y en particular la albuminuria, es un marcador precoz de daño renal. Los pacientes trasplantados con proteinuria suelen tener peor función renal que los que carecen de ella. La consideración en la guía KDIGO de proteinuria > 500 mg/día como signo de disfunción crónica del injerto es totalmente arbitraria1. Es probable que niveles muy inferiores de proteinuria indiquen ya patología establecida del injerto y, lo que es más importante, potencialmente reversible11. La proteinuria puede ser a expensas de albuminuria o de otras proteínas tubulares, según donde se localice principalmente la lesión renal responsable (glomerular o túbulo-intersticial). Parece que, más que la proteinuria, la albuminuria sería marcador pronóstico de supervivencia del injerto12.

En cuanto al grado de proteinuria que debe aconsejar la realización de biopsia del injerto, un 43% de nefrólogos que contestaron la encuesta referida en este Consenso marcan el límite en 500 mg/24 h, mientras que un 47% lo marcan en 1000 mg/día.

La proteinuria o la albuminuria pueden medirse en orina de 24 h o en una muestra aislada de orina y expresarse normalizada por la concentración de creatinina urinaria. Cada vez más se impone este segundo método de medida, fundamentalmente por ser más cómodo y más fiable al no depender del valor del volumen de orina recogido en 24h1.

4. Microbiología

Urocultivo

La infección urinaria es la infección más frecuente después del trasplante. Prácticamente la mitad de los pacientes presentan al menos un episodio de bacteriuria o infección urinaria13. Los principales factores de riego son sexo femenino, diabetes y tener alteraciones de la vía urinaria. La bacteriuria es factor de riesgo de pielonefritis y bacteriemia de origen urinario, incluso si se trata con antibióticos13. No existe consenso, pues, acerca de si debe monitorizarse en todos los pacientes a partir de los 3 meses postrasplante y tratarse con antibióticos. El impacto de la infección urinaria sobre la supervivencia del injerto también es controvertida14.

Virus BK

En el trasplante renal, la prevalencia de la nefropatía asociada con poliomavirus BK oscila entre el 1 y el 10%15 en función del régimen inmunosupresor y de los métodos de aproximación al diagnóstico localmente utilizados. Puede ser causa de disfunción aguda y de disfunción crónica del injerto, ya sea por nefritis intersticial o por afectación de la vía urinaria. La mayor incidencia se produce durante el primer año postrasplante. Se recomienda monitorizar la viremia mensualmente durante los 3 primeros meses, y después cada 3 meses hasta los 12 meses1.

PRUEBAS DE IMAGEN

Deben practicarse siempre que existe disfunción del injerto. Proporcionarán información relevante acerca de la vascularización, eco-estructura y de la vía urinaria16. En seguimiento, la práctica anual o bianual de una ecografía renal es recomendable para detectar alteraciones de vía urinaria, además de para descartar patología tumoral sobre riñones propios. Incluso, un índice de resistencia > 0,8 a los 3 meses del trasplante se ha asociado a peor supervivencia del injerto17. Se ha propuesto que la utilización de contraste ecográfico puede ayudar a la detectar de forma precoz casos de nefropatía del trasplante sin alteraciones de la función renal ni del índice de resistencia18.

 

E. Seguimiento del paciente trasplantado renal: monitorización histológica

Las biopsias de seguimiento han demostrado que las lesiones histológicas aparecen antes que el deterioro funcional y/o la proteinuria1,2. La fibrosis intersticial (FI) y la atrofia tubular (AT) o el rechazo subclínico en pacientes con función estable se asocian a una disminución de la supervivencia del injerto3,4. Más recientemente, se ha precisado que es la coexistencia de FI/AT y rechazo subclínico lo que marca el mal pronóstico, y no la FI/AT o el rechazo subclínico aislado5-7.

RECHAZO SUBCLÍNICO, FIBROSIS INTERSTICIAL/ATROFIA TUBULAR Y TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

El tratamiento del rechazo subclínico con bolus de esteroides en la época de la ciclosporina y azatioprina, cuando la prevalencia de rechazo subclínico era superior al 50%, se asociaba a una menor progresión de la FI/AT8. Posteriormente, la introducción de tacrolimus y micofenolato ha permitido una reducción del rechazo subclínico desde el 60 hasta el 10% aproximadamente9-11. Esta estrecha relación entre inflamación subclínica y la pauta inmunosupresora es uno de los hallazgos más consistentes en los estudios realizados mediante biopsias de protocolo. Por ejemplo, en un estudio prospectivo y aleatorizado, se describió que la tasa de rechazo subclínico al año y la fibrosis a los 5 años era menor en los pacientes que recibían un anticalcineurínico asociado a un inhibidor de la mTOR, en comparación con los pacientes que recibían un anticalcineurínico asociado a micofenolato mofetil, sugiriendo una vez más la existencia de una relación entre intensidad de la pauta inmunosupresora, la prevalencia del rechazo subclínico precoz y de la FI/AT tardía12. Por otra parte, en los enfermos de bajo riesgo inmunológico que reciben riñones de donantes jóvenes, se ha observado que las pautas sin inhibidores de la calcineurina basadas en inhibidores de la mTOR o en belatacept se asocian a una menor progresión de la FI/AT13,14.

En un estudio prospectivo, los pacientes tratados inicialmente con ciclosporina, micofenolato y prednisona fueron aleatorizados para retirar la ciclosporina o el micofenolato. En los pacientes en los que se retiraba la ciclosporina, la presencia de rechazo subclínico en la biopsia a los 3 meses se asoció a un mayor riesgo de rechazo agudo, sugiriendo que la presencia de rechazo subclínico contraindicaría la disminución del tratamiento inmunosupresor15.

BIOPSIAS DE SEGUIMIENTO Y RECHAZO CRÓNICO HUMORAL

Las biopsias de seguimiento permiten el diagnóstico precoz de la glomerulopatía del trasplante16, cuya prevalencia es del 20% a los 5 años; su evaluación mediante microscopía electrónica permite el diagnóstico en estadios muy precoces, aproximadamente dos años antes de la aparición de alteraciones en la microscopía óptica17. La presencia de C4d en biopsias de protocolo es infrecuente18. Sin embargo, en situaciones especiales, como el trasplante ABO incompatible, el C4d es positivo en el 80% de las biopsias de protocolo, y en el trasplante en pacientes con cross match positivo tratados con plasmaféresis, inmunoglobulinas, el C4d es positivo en el 26%. En el trasplante ABO incompatible, el C4d positivo no se asocia a lesiones histológicas sugestivas de rechazo humoral, mientras que en el trasplante con cross match positivo el C4d se asocia a marginación leucocitaria y a la progresión de la FI/AT19,20.

 

F. Diagnóstico etiopatogénico de la disfunción renal en el paciente trasplantado renal

Aunque no parece adecuado ignorar por completo el concepto clínico y sindrómico de disfunción y daño crónico del injerto (DCI), es necesario profundizar en los diversos orígenes etiopatogénicos de una similar situación clínica, que habitualmente conduce a la pérdida de la función del injerto renal de modo más o menos acelerado1. El resultado final de los diversos mecanismos implicados en cada caso de DCI es la fibrosis y la esclerosis renal, y la herramienta esencial para su caracterización y diagnóstico es la biopsia2. Utilizando diversos criterios diagnósticos, el patólogo puede y debe definir lesiones específicas que permitan la identificación de los procesos patogénicos que afectan al aloinjerto3. Aunque algunos casos permanecerán con el diagnóstico de «fibrosis intersticial/atrofia tubular (FI/AT) sin causa específica», en la mayoría de las ocasiones pueden hacerse diagnósticos específicos.

Con el fin de mejorar las posibilidades diagnósticas de la biopsia, es aconsejable disponer de la información que facilita la biopsia basal del «momento 0», o la biopsia preimplante4,5, principalmente en presencia de donantes con criterios expandidos para poder identificar lesiones histológicas preexistentes. Incluso en el donante vivo tiene potencial interés6. La glomeruloesclerosis, la arterioesclerosis, la hialinosis arteriolar y la propia FI/AT son frecuentes. Además de disponer de datos histológicos basales para mejorar el rendimiento en el diagnóstico de DCI y sus diversas variantes etiopatogénicas, es muy relevante mantener una actitud muy vigilante y realizar un diagnóstico lo más precoz y específico posible para poder desarrollar las estrategias terapéuticas disponibles con esperanzas de eficacia7.

El daño crónico del aloinjerto desencadena disfunción renal progresiva a través de diversos mecanismos (tabla 2).

 

 

Sus causas no inmunes más relevantes son la nefrotoxicidad por anticalcineurínicos y la hipertensión arterial. La nefrotoxicidad crónica por anticalcineurínicos puede detectarse en biopsias de protocolo incluso en los primeros meses después del trasplante. Se traduce en hialinosis arteriolar, FI/AT en patrón isquémico «en bandas» o difuso8,9. El estudio exhaustivo de una serie reciente concluye que por sí sola y aisladamente esta nefrotoxicidad es raramente causa de daño crónico y pérdida del aloinjerto10. La hipertensión arterial mal controlada provoca lesiones en el injerto renal que incluyen engrosamiento de la fibroíntima arterial con duplicación de la elástica interna (fibroelastosis), hialinosis arteriolar, glomeruloesclerosis y, por supuesto, FI/AT. La obstrucción urinaria crónica, la nefritis viral, especialmente la debida a virus BK11, y la pielonefritis bacteriana son otras causas de daño crónico del aloinjerto, relevantes en el diagnóstico diferencial.

Además de las causas no inmunológicas de AT/FI, el daño crónico puede ser mediado por aloanticuerpos o por células T1,2,12. En ambos tipos de lesión pueden estar presentes componentes mixtos, bien un infiltrado celular que afecta al injerto durante un episodio de rechazo agudo mediado por anticuerpos, bien fenómenos aloinmunes simultáneos a daño mediado por células T.

El desarrollo del C4d como un marcador específico del depósito de aloanticuerpos en el endotelio capilar y el uso de técnicas específicas de detección de estos anticuerpos han aumentado las posibilidades de diagnóstico precoz y tratamiento del rechazo crónico mediado por anticuerpos12,13. Los componentes típicos que se recogen en los criterios común y recientemente aceptados son el depósito de C4d en capilares peritubulares y una variedad de hallazgos histológicos crónicos que se detallan en la tabla 2. No obstante, más recientemente se ha descrito la posibilidad del rechazo crónico mediado por anticuerpos sin depósitos de C4d, con una base etiopatogénica de lesión endotelial más independiente de complemento, que, según los autores que lo describen, podría explicar muchos casos de pérdidas tardías del injerto renal en las que no se detectan depósitos C4d peritubulares14.

La lesión histológica de glomerulopatía del trasplante, bien caracterizada desde hace décadas, se ha incorporado ya desde el punto de vista etiopatogénico a la definición de rechazo crónico mediado por anticuerpos15, y se acepta que es su hallazgo histológico más característico, aunque en muchos casos no se detecten depósitos de C4d16. El término «rechazo crónico mediado por anticuerpos» es ahora una entidad establecida, y su impacto en la evolución y supervivencia de paciente e injerto renal va progresivamente demostrándose. Sin embargo, la exigencia de depósitos C4d para su diagnóstico parece no sostenerse con las evidencias actuales y podría suprimirse14,16.

El rechazo crónico activo mediado por células T se reconoce en la biopsia por la fibrosis intimal arterial con infiltración mononuclear en las áreas de fibrosis y formación de neoíntima2. La presencia en biopsias de protocolo de hallazgos histológicos de rechazo agudo mediado por células T, sin deterioro aparente de la función renal, no encaja en ninguna de las categorías del nuevo esquema de Banff. Sin embargo, estudios recientes sugieren que este rechazo subclínico se asocia con daño crónico del aloinjerto, fibrosis y atrofia17. El significado del depósito subclínico de C4d en capilares peritubulares es desconocido.

De acuerdo con el nuevo esquema de Banff '05, la categoría 5 incluye casos de FI/AT en los que no puede definirse una etiología específica (tabla 3). La cuantificación de estos cambios se basa en el porcentaje de corteza con FI/AT. El daño histológico se observa comúnmente sin una repercusión clínica especial en biopsias de protocolo18. Sin embargo, el deterioro progresivo de función renal manifestado por un aumento de la creatinina sérica o el desarrollo de proteinuria con frecuencia alerta al clínico de la presencia de esta forma de daño renal crónico. El deterioro de la función es un signo tardío de enfermedad que suele implicar un daño histológico severo con fibrosis y glomeruloesclerosis19.

 

 

Conflictos de interés

Este Consenso se ha financiado por una ayuda no restringida a la investigación de la empresa Novartis Farmacéutica S.A.

El Dr. Julio Pascual ha recibido compensación económica como ponente en symposios patrocinados por Novartis, y ha recibido soporte financiero para investigación por parte de Novartis, Amgen, Roche, Astellas y Fresenius.

El Dr. Daniel Serón ha recibido compensación económica como ponente en symposios patrocinados por Novartis, Astellas y Bristol Myers Squibb, y ha recibido soporte financiero para investigación por parte de Novartis, Roche, Astellas y Pfizer.

El Dr. Ángel Alonso ha recibido compensación económica como ponente en symposios patrocinados por Roche y Novartis, y ha recibido soporte financiero para investigación por parte de Novartis, Roche y Astellas.

La Dra. Dolores Burgos ha recibido compensación económica como ponente en symposios patrocinados por por parte Novartis, y ha recibido soporte financiero para investigación de Novartis, Roche, Astellas y Pfizer.

El Dr. Josep M. Cruzado ha recibido compensación económica como ponente en symposios patrocinados por Novartis.

 

Agradecimientos

Los miembros del Comité Científico son los únicos que han intervenido en la redacción del texto. La compañía Novartis Farmacéutica financió sus reuniones, pero nunca tuvo acceso al texto ni opinó sobre los contenidos de las reuniones, la redacción del manuscrito o la metodología.

El Comité Científico agradece a la Junta Directiva de la Sociedad Española de Nefrología el apoyo e impulso ofrecido para el desarrollo de este consenso y el soporte técnico para la encuesta y el análisis de resultados.

 

Referencias del apartado B

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Dirección para correspondencia:
Julio Pascual,
Servicio de Nefrología,
Hospital del Mar,
Passeig Marítim, 25-29,
08003, Barcelona
E-mail: jpascualsantos@parcdesalutmar.cat

Enviado a Revisar: 9 Mar. 2012
Aceptado el: 9 Mar. 2012

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