CARTAS AL DIRECTOR

 

Hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras denosumab. ¿Es seguro este fármaco en la enfermedad renal crónica?

Extreme hypocalcaemia and hyperparathyroidism following denosumab. Is this drug safe in chronic kidney disease?

 

 

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

Recientemente se ha publicado un caso de hipocalcemia posdenosumab en Nefrología¹ y nos gustaría hacer una aportación sobre este tema. El denosumab es un anticuerpo monoclonal anti-RANKL (receptor activator of nuclear factor-κ B ligand) empleado en el tratamiento de la osteoporosis como agente antirresortivo. A diferencia de los bifosfonatos, el denosumab no parece nefrotóxico² ni precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal por su perfil farmacocinético y farmacodinámico favorable^1,3. Sin embargo, las alteraciones cualitativas del hueso de los pacientes con osteoporosis no son comparables con el amplio espectro de alteraciones en el remodelado óseo que acompaña a la enfermedad renal crónica (ERC)⁴. Por este motivo y en relación con las alteraciones del metabolismo mineral que produce el denosumab, se podría poner en duda su seguridad en esta población. Describimos una paciente con ERC avanzada con hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras la administración continuada de denosumab.

Se trata de una mujer de 75 años que consulta por temblor, espasmos musculares y parestesias en las extremidades. En los antecedentes personales destaca una ERC estadio 5 verosímilmente secundaria a nefroangioesclerosis y diabetes mellitus. Es alérgica a la penicilina y recibe tratamiento con insulina, doxazosina, nifedipino GITS, torasemida, ácido acetil salicílico, hierro oral, eritropoyetina, paricalcitol y calcifediol. Fue tratada, hasta 7 meses antes, con ácido alendrónico 70mg, que se suspendió al iniciar denosumab 60mg subcutáneo semestral. Su nefrólogo desconocía la prescripción de este fármaco. Entonces presentaba la siguiente analítica: creatinina 3,6mg/dl, calcio total corregido 10,06mg/dl, calcio iónico 5,1mg/dl, fosfato 5,1mg/dl, fosfatasa alcalina 157U/l, bicarbonato 27,6mmol/l, hormona paratiroidea (PTH) 436pg/ml, 25 vitamina D 30,2ng/ml. En la figura 1 se observa la evolución de los parámetros bioquímicos hasta la última analítica 14 días posdenosumab. No acudió a esta última revisión por no encontrarse bien. Seis días más tarde se comprueba en Urgencias: urea 154mg/dl, creatinina 6mg/dl, calcio total corregido 4,36mg/dl, calcio iónico 2,4mg/dl, fosfato 6,7mg/dl, magnesio 1,3mg/dl, fosfatasa alcalina 59U/l, bicarbonato 18,6mmol/l, PTH 1900pg/ml. Electrocardiograma (ECG): QT corregido (QTc) 440ms. Se inicia reposición de calcio oral e intravenoso, y calcitriol intravenoso con desaparición de la sintomatología. Tras 15 días de reposición parenteral, los parámetros analíticos se han normalizado (figura 1): ECG: QTc 402 ms. La PTH se mantiene en 1858pg/ml.

 

Figura 1. Evolución de los parámetros bioquímicos.
PTH: hormona paratiroidea.

 

Las recomendaciones para el uso del denosumab en la insuficiencia renal se basan en un ensayo clínico con un escaso número de enfermos, durante un período de seguimiento de tan solo 16 semanas y tras una única dosis del fármaco³. Además, los autores excluyen, en parte del estudio, los sujetos con niveles de 1,25 dihidroxivitamina D <30pg/ml, insuficiencia renal severa y PTH >110pg/ml o insuficiencia renal y PTH >300pg/ml. Aun así, presentaron hipocalcemia entre el 22-25% de los casos con insuficiencia renal moderada-severa o en diálisis. Los autores recomiendan suplementos de calcio y vitamina D para su prevención. En otro ensayo clínico desarrollado durante 36 meses en mujeres posmenopáusicas con ERC y filtrado glomerular estimado >15ml/min, se excluyeron los casos de hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, hipocalcemia o hipovitaminosis D; tampoco se monitorizaron los niveles de PTH durante el estudio².

En los últimos meses se han seguido comunicando casos de hipocalcemia en nefropatías crónicas^1,5-8. Son factores de riesgo para el desarrollo de hipocalcemia la no utilización previa de bifosfonatos y la insuficiencia renal⁸. Así, nuestra paciente quizá solo desarrolló hipocalcemia tras la segunda dosis al haber sido tratada previamente con alendronato.

El denosumab reduce el número de osteoclastos y la tasa de formación ósea. La hipocalcemia se relacionaría con el rápido depósito mineral de calcio en la nueva matriz ósea, que se comportaría de forma similar a un hueso hambriento posparatiroidectomía³. Sin embargo, como ocurría en este caso, la PTH no solo no está suprimida sino que estaba hiperestimulada. Además de la hipocalcemia súbita tras la segunda dosis de denosumab, los niveles de PTH se fueron incrementando progresivamente desde la primera dosis hasta valores muy elevados, a pesar de los aportes de vitamina D; también observamos un descenso de la fosfatasa alcalina. Para algunos expertos esta inhibición de la osteoclastogénesis podría favorecer una enfermedad ósea adinámica en la ERC^4,5.

Se ha aconsejado la monitorización de la calcemia a los 8-14 días postratamiento⁷. Sin embargo, esto tampoco asegura su prevención⁷, ya que se desconoce cuándo se alcanza el nadir.

El denosumab puede producir efectos adversos potencialmente fatales a corto plazo, así como otros desconocidos, a más largo plazo, sobre el hueso de los pacientes con ERC. Por todo ello, algunos autores recomiendan no usarlo en la ERC⁴ o utilizarlo solo si previamente se ha hecho biopsia ósea⁶.

 

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

 

Ana E. Sirvent, Ricardo Enríquez, María Sánchez, César González, Isabel Millán y Francisco Amorós
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Elche. Alicante

 

Bibliografía

1. Martín-Baez IM, Blanco-García R, Alonso-Suárez M, Cossio-Aranibar C, Beato-Coo LV, Fernández-Fleming F. Severe hypocalcaemia post-denosumab. Nefrologia 2013;33:614-5.         [ Links ]

2. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, Cummings SR, McClung MR, Goemaere S, et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res 2011;26:1829-35.         [ Links ]

3. Block GA, Bone HG, Fang L, Lee E, Padhi D. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res 2012;27:1471-9.         [ Links ]

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7. Farinola N, Kanjanapan Y. Denosumab-induced hypocalcaemia in high bone turnover states of malignancy and secondary hyperparathyroidism from renal failure. Intern Med J 2013;43:1243-6.         [ Links ]

8. Okada N, Kawazoe K, Teraoka K, Kujime T, Abe M, Shinohara Y, et al. Identification of the risk factors associated with hypocalcemia induced bydenosumab. Biol Pharm Bull 2013;36:1622-6.         [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
Ana E. Sirvent,
Servicio de Nefrología,
Hospital General Universitario de Elche,
Camí de l' Almàssera 11,
03203, Alicante
E-mail: anaesipe@gmail.com
E-mail: nefro_elx@gva.es