Original

Control gravimétrico en la nutrición parenteral

I. Quintana Vargas*, G. Martínez Romero*, A. López Sáez, J. J. Pérez Ruixo** y N. V. Jiménez Torres

* Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España. ** Global Clinical Pharmacokinetics and Clinical Pharmacology Division. Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, a Division of Janssen Pharmaceutica, N. V.

 

Resumen Objetivo: Valorar la utilidad del control ponderal como método rutinario de garantía de calidad en la preparación de las unidades nutrientes parenterales (UNP). Material y métodos: En acuerdo con su frecuencia de utilización se seleccionaron dos formulaciones de nutrición parenteral, una de preparación externa (NP-I) y otra de preparación interna (NPH-2500). Como variable respuesta se utiliza la diferencia relativa entre el peso experimental y el peso teórico. Esta diferencia, expresada en porcentaje, define el error gravimétrico de preparación (EGP). El control ponderal se realizó sobre 615 UNP, de las cuales 337 (55%) corresponden a la formulación NPH-2500 y 278 (45%) a la formulación NP-I. La calidad de la preparación de las UNP se establece mediante el cálculo de la exactitud (media del EGP) y la precisión (raíz cuadrada de la media del cuadrado de los EGP), y se definieron los límites de alerta e invalidación de estos parámetros. La utilidad del control ponderal se estableció mediante el tiempo necesario para detectar un error gravimétrico de preparación superior al 5%. Resultados: La prevalencia global de un EGP mayor del 5% es inferior al 0,6% (IC 95%: 0,0 a 0,6%). La exactitud global fue 1,01% (IC 95%: 0,96 a 1,05%). La diferencia entre la exactitud de la NPH-2500, 0,66% (IC 95%: 0,62 a 0,70%), y la NPI, 1,42% (IC 95%: 1,36 a 1,49%) fue estadísticamente significativa. El porcentaje de UNP situado fuera de los límites de invalidación de la precisión fue significativamente superior en la formulación NPH-2500, 2,67% (IC 95%: 2,36 a 3,00%), que en la formulación NP-1, 0,36% (IC 95%: 0,25 a 0,49%). En el resto de casos no se detectaron diferencias estadísticamente significativas. Conclusión: El control ponderal es una estrategia que, posiblemente, de forma conjunta a otros métodos, complemente los procesos de garantía de calidad definidos para mejorar la preparación de unidades nutrientes parenterales. (Nutr Hosp 2003, 18:215-221) Palabras clave: Control de calidad. Control gravimétrico. Error de medicación. Nutrición parenteral.

WEIGHT MONITORING IN PARENTERAL NUTRITION Abstract Objective: To assess the usefulness of weight monitoring as a routine quality assurance method in the preparation of parenteral nutrient units (PUNs). Material and methods: In accordance with their frequency of use, two parenteral nutrition formulations were chosen, one prepared externally (NP-I) and the other internally (NPH-2500). The relative difference between the experimental weight and the theoretical weight was used as the response variable. This difference, expressed as a percentage, defines the preparation gravimetric error (EGP in its Spanish acronym) Weight monitoring was effected on 615 PUNs, of which 337 (55%) corresponded to the NPH-2500 formulation and 278 (45%) to the NP-I formulation. The quality of the preparation of the PUNs was established by means of the calculation of the exactness (mean EGP) and precision (square root of the mean of the squares of the EGP values), and the alert and invalidation limits for these parameters were defined. The usefulness of weight monitoring was established by the time needed to detect a preparation gravimetric error of more than 5%. Results: The overall prevalence of EGP in excess of 5% was less than 0.6% (95% CI: 0.0 to 0.6%). The overall exactness was 1.01% (95% CI: 0.96 to 1.05%). The difference between the exactness of NPH-2500, 0.66% (95% CI: 0.62 to 0.70%), and NP-I, 1.42% (95% CI: 1.36 to 1.49%), was statistically significant. The percentage of PUNs located outside the limits of invalidation for precision was significantly higher in the NPH-2500 formulation, 2.67% (95% CI: 2.36 to 3.00%), than in the NP-I formulation, 0.36% (95% CI: 0.25 to 0.49%). No statistically significant differences were detected in the remaining cases. Conclusion: Weight monitoring is a strategy that, possibly in combination with other methods, may complement the quality assurance processes defined to improve the preparation of parenteral nutrient units. (Nutr Hosp 2003, 18:215-221) Keywords: Medication error. Parenteral nutrition. Quality assurance. Weight monitoring.

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Correspondencia: Isabel Quintana Vargas.
Servicio de Farmacia.
Hospital Universitario Dr. Peset.
Avda. Gaspar Aguilar, 90.
46017 Valencia.
Correo electrónico: i.quintana@teleline.es

Recibido: 29-IV-2002.
Aceptado: 30-V-2002.

Nota: Los resultados y las opiniones presentadas en este trabajo son propios de los autores y no, necesariamente, de las empresas donde desarrollan su trabajo.

 

Introducción

El uso de la nutrición parenteral se considera una parte importante del tratamiento integral del paciente, por cuanto que las unidades nutrientes parenterales (UNP), consideradas mezclas intravenosas multicomponentes de elevada complejidad, pueden ocasionar real o potencialmente, problemas relacionados con la medicación, y aumentar la morbi-mortalidad de los pacientes¹. Por ello, la implantación de las unidades centralizadas de terapia intravenosa (UCTIV) en los servicios de Farmacia de los hospitales², es un requisito indispensable tanto para garantizar la calidad de la preparación y dispensación individualizada de las UNP como para el seguimiento clínico de los pacientes.

El farmacéutico, como miembro del equipo multidisciplinar que atiende al paciente en tratamiento con nutrición parenteral, contribuye a optimizar el resultado clínico de este tratamiento farmacoterapéutico, en términos de seguridad y eficiencia³. De hecho las recomendaciones efectuadas por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospitales⁴ (ASHP) y la Sociedad Americana de Nutrición Parenteral y Enteral⁵ (ASPEN), responsabilizan al farmacéutico de la correcta preparación de las UNP. En este sentido el farmacéutico es responsable de optimizar el proceso de preparación de las UNP con el objetivo de garantizar la seguridad y la efectividad del proceso⁶ y a su vez, establecer mecanismos adecuados para controlar el proceso y su producto final^{7, 8}. Al ser el control del producto final de la preparación de UNP una acción retrospectiva, no es posible evitar las deficiencias del proceso que lo ha generado, sin embargo es de gran utilidad no sólo para identificar puntos con posibilidad de error y por tanto susceptibles de mejora, sino para prevenir la dispensación de UNP que no alcancen la calidad óptima.

Una de las estrategias establecidas⁵ para el control del producto final de la preparación de mezclas intravenosas es el análisis gravimétrico, o comparación del peso real del producto con el calculado según volumen y densidad específica de sus componentes. El control gravimétrico se utiliza como método de control de calidad en la preparación de mezclas intravenosas, tanto de su proceso⁹ como del resultado final obtenido¹⁰. Este proceso ha sido aplicado a mezclas con fármacos citostáticos; sin embargo, existen pocas referencias bibliográficas que demuestren su utilidad en el ámbito de la nutrición parenteral.

El control gravimétrico puede ser útil en la identificación de potenciales errores de medicación en el proceso de preparación de las UNP y su incorporación rutinaria en la UCTIV podría contribuir a garantizar la calidad de preparación de UNP y disminuir la incidencia de los errores en este proceso. Esta hipótesis se aborda desde el objetivo de este trabajo, esto es, valorar la utilidad de la instauración del control gravimétrico como método rutinario de control de calidad en la preparación de las UNP.

Material y métodos

Criterios de selección de formulaciones de nutrición parenteral. Los criterios utilizados para la selección de las formulaciones de UNP han sido la frecuencia de su utilización y la normalización de su composición. Basándose en estos criterios, el estudio se ha realizado sobre una formulación de nutrición parenteral total de preparación externa (NP-I) y una formulación de nutrición parenteral hipocalórica de preparación interna a partir de una mezcla binaria de aminoácidos y glucosa comercializada (NPH-2500)¹¹. La composición cualitativa y cuantitativa de las formulaciones NP-I y NPH-2500 se muestras en las tablas I y II, respectivamente. Se excluyeron del estudio las UNP con formulación individualizada y las formulaciones normalizadas existentes en los protocolos de nutrición parenteral de nuestro hospital.

Tamaño de la muestra y técnica de muestreo. Se calculó un tamaño de muestra (N) de 600 UNP con el objetivo de estimar una prevalencia del 5% de UNP cuyo error gravimétrico de preparación (EGP) fuese superior al 5%, con una precisión del 2%. Este valor es acorde al estándar de calidad de la Agencia Europea para la Evaluación del Medicamento (EMEA), que establece que el 100% de las UNP deberán prepararse con un error gravimétrico inferior al 5%¹².

En el caso de la formulación NPH-2500, se realizó un muestreo consecutivo de las UNP, de forma que, diariamente, se sometieron a control gravimétrico las UNP que iban a ser dispensadas. En el caso de la formulación NP-I, también se realizó un muestreo consecutivo, pero en este caso el control gravimétrico se efectuaba en lotes de 10 UNP. Este muestreo supuso el control gravimétrico de las UNP a lo largo del periodo de tiempo comprendido entre febrero y agosto de 2001.

Variables del estudio. La variable respuesta fue el EGP. Este error, expresado en porcentaje, se obtiene al aplicar la ecuación 1:

donde P_Exp y P_Teo son el peso experimental y teórico de la UNP, respectivamente, y se expresan en gramos. Para calcular el EGP, se recogieron los pesos experimental y teórico correspondientes a cada una de las UNP seleccionadas para el estudio. Para cada formulación, se calculó el peso teórico a partir de la densidad y volumen de sus componentes (ecuación 2):

donde V_i representa el volumen, expresado en ml, y pi la densidad, expresada en g/ml, del i-ésimo componente de la UNP. Los detalles del cálculo del peso teórico de las formulaciones NP-I y NPH-2500 se muestran en las tablas I y II, respectivamente.

Procedimiento normalizado de trabajo. Con el fin de normalizar el proceso del control gravimétrico de las unidades nutrientes parenterales incluidas en el presente estudio, se diseñó un protocolo normalizado de trabajo (PNT) para la UCTIV del servicio de Farmacia, que ha sido aplicado y validado durante la realización de este estudio. Bajo la responsabilidad del farmacéutico, el personal técnico auxiliar era responsable de realizar el control gravimétrico de las UNP, y su documentación.

El procedimiento normalizado para efectuar el control gravimétrico de las UNP es el siguiente: las UNP correspondientes a la formulación NP-I se pesarán a su llegada al servicio de Farmacia, en lotes de 10 UNP y las NPH-2500 se pesarán durante la revisión farmacéutica diaria, previa a su dispensación (en horario de 14.30 a 15.00 horas). El proceso de pesada para ambas formulaciones se realizará en la balanza electrónica de la UCTIV debidamente acondicionada (balanza electrónica de precisión Scaltec Instruments^® SBA 62.). El control gravimétrico exige la realización secuencial de las siguientes etapas: 1) colocar el soporte especifico de la UNP, encima de la balanza; 2) tarar el soporte de la UNP y comprobar su estabilización (en caso contrario, volver a tarar el soporte de la UNP tantas veces como sea necesario hasta conseguir su estabilización); 3) colocar la UNP encima del soporte de la balanza, y 4) una vez estabilizado el peso de la UNP, el resultado se documenta en la hoja de recogida de datos diseñada para tal fin.

El proceso de documentación exige que cada UNP sometida a control gravimétrico sea identificada mediante: fecha de recepción (NP-I) o preparación (NPH-2500), tipo de formulación normalizada (NP-I o NPH-2500) y código de la unidad nutriente parenteral. En el caso de NPH-2500 este código corresponde con el número de historia clínica del paciente y el número de la habitación donde se encuentra ingresado, y en el caso de la NP-I se asignarán en función del orden de pesada códigos del 1 al 10. Adicionalmente, se registra el peso de la UNP. Las variables recogidas se informatizarán en una base de datos diseñada a tal efecto.

Una vez efectuada la pesada de las UNP, las NP-I se almacenarán en el frigorífico hasta su utilización y las NPH-2500 quedarán listas para su dispensación, tras la revisión farmacéutica.

Adicionalmente, en este estudio se evaluó el tiempo necesario para realizar el control gravimétrico. Así, de cada lote de 10 UNP de NP-I se recogió el tiempo de inicio del control gravimétrico y el tiempo de finalización de dicho proceso. Estos datos se recogerán únicamente en 10 lotes de NP-I.

Análisis estadístico. El análisis estadístico se basa en el cálculo de la prevalencia de UNP con EGP > 5%, la estimación de la exactitud y precisión en la preparación de UNP, y el establecimiento de los límites de alerta e invalidación, tanto de la exactitud como de la precisión. Además, se comparó la prevalencia de UNP con EGP > 5% en función de la formulación mediante el estadístico χ².

La exactitud viene determinada mediante la concordancia entre el peso observado y el peso teórico, y se determina mediante la media del EGP (ME) (ecuación 3). La precisión es el grado de dispersión existente entre una serie de observaciones repetidas y se ha cuantificado como la raíz cuadrada de la media del cuadrado de los EGP (RMSE) (ecuación 4)

Tanto la exactitud como la precisión fueron calculadas de forma global y analizadas en función de la formulación. La comparación de la exactitud en función de la formulación se realizó mediante la prueba t de Student para muestras independientes. La normalidad y homogeneidad de varianzas de las distribuciones de probabilidad de la exactitud se comprobaron mediante las pruebas de Kolmogorov-Smirnov y Levene, respectivamente.

La valoración de la exactitud y precisión calculadas de la forma descrita impide evaluar de forma continua la evolución del proceso de preparación de las UNP. En este sentido resulta de gran utilidad el desarrollo de procedimientos que permitan conocer el estado de dicho proceso a tiempo real. Para ello se establecieron límites de exactitud y precisión de cada tipo de UNP¹³.

Límites de precisión. Los límites de alerta utilizados en la determinación de la precisión de la preparación de UNP están definidos por el intervalo central de valores que contienen el 95% de los datos de EGP. Del mismo modo se definen los límites de invalidación como el intervalo central de valores que comprende el 99% de los resultados obtenidos. Así, con los resultados del control gravimétrico de cada tipo de formulación, se han determinado los límites de alerta e invalidación, y se han construido los gráficos de control de Levy-Jennings. En estos gráficos se representa en el eje de abscisas el orden de los controles gravimétricos y en ordenadas el valor experimental observado. Este gráfico informa acerca de la variabilidad de los resultados obtenidos. Alternativamente, se procedió a comparar el porcentaje de UNP con valores fuera de los límites de alerta e invalidación en función de la formulación, mediante la prueba estadística de χ².

Límites de exactitud. Los límites de alerta e invalidación utilizados en la determinación de la exactitud de la preparación de UNP están definidos por el intervalo central de valores donde se sitúan el 95% y 99%, respectivamente, de las medias observadas en muestras de tamaño 30. Los límites de estos intervalos, también denominados intervalos de tolerancia, se han calculado en función de la formulación, a partir de su media y desviación estándar conjunta. La evolución temporal de la media de los últimos 30 controles gravimétricos (media móvil anterior de periodicidad 30) informa acerca de la tendencia de los resultados obtenidos. Adicionalmente, se comparó el porcentaje de valores fuera de los límites de exactitud en función de la formulación, mediante la prueba estadística de χ².

El análisis estadístico de los datos se realizó con el programa SPSS® versión 9.0 (SPSS Inc, Chicago IL)¹⁴. Durante todo el análisis estadístico, se asumió la existencia de diferencias estadísticamente significativas cuando se obtuvo un valor de p < 0,05.

Finalmente, la utilidad de la implantación del control gravimétrico como procedimiento normalizado de trabajo de la UCTIV se valoró mediante el tiempo necesario para detectar un EGP mayor del 5%. Este tiempo se obtiene mediante el cociente entre el tiempo necesario para realizar el control gravimétrico de una UNP y la prevalencia de EGP > 5%. El tiempo medio empleado en el control gravimétrico será la centésima parte del tiempo total necesario para realizar el control gravimétrico de 10 lotes de 10 UNP pertenecientes a la formulación NP-I.

Resultados

Durante el período de estudio se ha realizado el control gravimétrico sobre 615 UNP, de las cuales 337 (55%) corresponden a la formulación NPH y 278 (45%) a la formulación NP-I. La media y el intervalo de confianza del 95% del peso experimental de cada tipo de formulación se muestran en la tabla III.

Prevalencia de UNP con EGP mayor del 5%. En el presente estudio no se detectó la presencia de un EGP mayor del 5%. Este hecho supone que en el conjunto de las UNP estudiadas, la prevalencia global de EGP mayor del 5% es inferior al 0.6%, con una confianza del 95%. El análisis de los datos en función de la formulación permite evidenciar, con una confianza del 95%, que la prevalencia global de EGP superior al 5% es inferior al 1,1% y 1,3% en el caso de la formulación NPH y NP-I, respectivamente.

Exactitud y precisión del control gravimétrico. Los resultados del análisis de la exactitud se muestran en la tabla III donde aparece la media del EGP con sus intervalos de confianza del 95% para el conjunto de la muestra y para cada formulación. Tanto en el caso de la formulación NP-I, como en el conjunto de la muestra, la prueba de Kolmogorov-Smirnov no detectó diferencias estadísticamente significativas respecto a la función de densidad de probabilidad normal; sin embargo, estas diferencias sí fueron detectadas para la formulación NPH. En cualquier caso, el tamaño muestral permite aproximar la función de densidad de probabilidad muestral a la función normal y, por tanto, como consecuencia del teorema central del límite, es posible la aplicación de pruebas estadísticas paramétricas para su comparación. La prueba de Levene detectó diferencias estadísticamente significativas entre las varianzas del EGP en ambos tipos de formulación, no obstante el tamaño muestral permite asumir la homogeneidad de las varianzas y aplicar la prueba t de Student con los grados de libertad corregidos para el caso de las varianzas no homogéneas.

Los resultados evidencian la existencia de un error por exceso en la preparación de ambas formulaciones. La prueba t de Student mostró diferencias estadísticamente significativas en la media del error gravimétrico de preparación en función de la formulación (t: - 19,118; gl: 458; p < 0,0001).

Los gráficos de control de Levy-Jennings con los límites de alerta e invalidación de la precisión del EGP para NPH y NP-I, se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. Estos gráficos reflejan un error sistemático positivo en la preparación en ambas formulaciones, por cuanto que el 98% y 99% de las UNP correspondientes a los tipos NPH y NP-I poseen un EGP superior a 0, respectivamente.

El porcentaje de valores fuera de los límites de alerta e invalidación para la formulación NPH y NP-I, así como la significación estadística resultante de su comparación se muestra en la tabla V. No existen diferencias estadísticamente significativas entre ambas formulaciones con respecto al porcentaje de UNP fuera de los límites de alerta. Sin embargo, sí que se evidenció un porcentaje de UNP fuera de los límites de invalidación mayor en la formulación NPH.

La evolución temporal de la media móvil anterior de periodicidad 30 y los límites de alerta e invalidación de la exactitud para cada formulación, se muestran en la figura 3 y figura 4. Para ambas formulaciones se aprecia una tendencia a obtener valores positivos, que evidencian una tendencia a cometer un error por exceso en la preparación de UNP de ambos tipos de formulaciones, ya que el 100% de las medias móviles de periodicidad 30 del EGP, para ambas formulaciones, son superiores a 0. El porcentaje de valores fuera de los límites de alerta e invalidación de la exactitud según la formulación, así como la significación estadística resultante de su comparación se muestra en la tabla V. En la muestra estudiada no se presentó ningún caso de valores fuera de los límites de invalidación de la exactitud.

Utilidad del control gravimétrico. El tiempo medio utilizado en el control gravimétrico de cada UNP fue de 40 segundos. Por tanto, al menos, son necesarios 111 minutos de trabajo de auxiliar de clínica para detectar un EGP superior al 5%, es decir, detectar un EGP superior al 5%, tiene un coste directo de personal equivalente a 11,6 euros.

Discusión

En este trabajo, al igual que en anteriores estudios publicados^{15, 16} sobre la preparación de UNP, se considera como criterio de referencia el establecido por la EMEA. Este criterio establece que el 100% de la UNP deberían ser preparadas con un error gravimétrico de preparación inferior al 5%. En nuestro caso, los resultados obtenidos son acordes a este criterio, de forma que garantizan la óptima preparación de dichas mezclas. De hecho, el EGP medio obtenido es inferior al 1,01% (IC 95%: 0,96 a 1,05), y la prevalencia de EGP superior al 5% es siempre inferior al 0,6% con un nivel de confianza del 95%. Este resultado es similar al publicado por Fishwick y cols.¹⁷, quienes obtuvieron una prevalencia del 0,4% de UNP con un EGP superior al 5%, tras someter a este proceso a 480 UNP.

Es de gran utilidad práctica disponer de límites de alerta e invalidación de la precisión con el fin de aumentar la sensibilidad en la identificación, a tiempo real, de las UNP con error gravimétrico de preparación clínicamente importante¹³. Así, en ambas formulaciones, los límites de invalidación de la precisión establecidos para la preparación de las formulaciones de UNP son inferiores al 3,5%, a la vez que acordes con el criterio establecido por la EMEA^{18, 12}. Además, con objeto de garantizar el adecuado control de la preparación de las UNP, se consideró que dos UNP cuyo EGP se sitúa fuera de los límites de alerta establecidos, poseen el mismo valor que un EGP fuera de los límites de invalidación. En esta situación, la UNP será retirada y no será dispensada.

Además del control de la precisión del proceso de preparación de UNP, la implantación de estrategias que permitan valorar de forma continuada la exactitud de dicho proceso, es un paso adicional para garantizar la calidad del proceso. En este sentido, la utilización de la media móvil permite evidenciar tendencias o sesgos sistemáticos en la preparación. De hecho, en ambas formulaciones (figs. 3 y 4) se evidencia un error sistemático por exceso. Una hipótesis que podría explicar en parte este error, apoyada en nuestra experiencia en la preparación de mezclas intravenosas, sería la tendencia de la industria farmacéutica a aproximar el volumen del contenido de los envases inyectables hacia el límite superior permitido por EMEA. Esta hipótesis podría explicar las desviaciones sistemáticas encontradas en el peso de las UNP, encontradas en este estudio.

Durante el presente estudio, el EGP obtenido es siempre inferior al 5%, sin embargo, es bastante improbable que el EGP afecte al conjunto de los componentes de cada formulación de forma proporcional a su volumen dentro de la misma. Generalmente, esta discrepancia está originada principalmente por uno o varios de sus componentes y el análisis gravimétrico no puede identificar cual de ellos es el responsable principal del EGP. Además, esta limitación del control gravimétrico debe considerarse en relación con el ámbito terapéutico de cada nutriente. Así, cuando la causa principal del EGP se debe mayoritariamente a componentes de estrecho ámbito terapéutico, como el ión potasio¹⁹, el riesgo de desarrollar un problema relacionado con la medicación de importantes consecuencias clínicas, es mucho mayor que cuando la principal causa del EGP se debe a los macronutrientes²⁰.

En definitiva, el control gravimétrico surge como una estrategia que permite controlar la exactitud y precisión en la preparación de mezclas intravenosas, como son las formulaciones de nutrición parenteral²¹. Este proceso se engloba dentro de las directrices para el desarrollo de la excelencia en la preparación de mezclas intravenosas emitidas por la ASPEN⁵ y es, junto con los métodos de análisis químico y refractométrico, una estrategia útil para garantizar la calidad de la preparación de las UNP²². En este sentido, O’Neal y cols.²³, han publicado recientemente un estudio que evalúa el cumplimiento de estas directrices mediante encuesta a 1.445 farmacéuticos miembros de la ASPEN y ASHP. Entre los profesionales encuestados, el control gravimétrico es el método usado de forma mayoritaria (43,2%), mientras que el análisis refractométrico y químico se utilizan en menos de un 10% de los casos.

No obstante, el tiempo necesario para detectar al menos una UNP con un EGP error superior al 5% es suficientemente elevado. Sin embargo, las 7 horas de trabajo de auxiliar de clínica que ha supuesto la realización de este estudio en 6 meses, supone menos del 1% de su carga de trabajo. En cualquier caso, son necesarios más estudios que valoren la utilidad del control gravimétrico de forma conjunta a otros métodos, o la utilidad de implementar este método sobre una muestra aleatoria de UNP.

En definitiva, el control ponderal es una estrategia que, posiblemente, de forma conjunta a otros métodos, complemente los procesos de garantía de calidad definidos para mejorar la preparación de unidades nutrientes parenterales.

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