ORIGINAL

 

Pro-hepcidina, su relación con indicadores del metabolismo del hierro y de inflamación en pacientes hemodializados tratados o no con eritropoyetina recombinante

Pro-hepcidin, its relation with indicators of iron metabolism and of inflammation in patients hemodialyzed treated or not with recombinant erythropoietin

 

 

Y. Barrios¹, M. Espinoza² y M. A. Barón³

¹Magister en Nutrición. Profesora del Departamento de Ciencias Básicas. Escuela de Bioanálisis-sede Carabobo. Instituto de Investigaciones en Nutrición (INVESNUT). Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo.
²Magister en Gerencia y Tecnología de la Información. Profesora del Departamento de Investigación y Desarrollo Profesional. Escuela de Bioanálisissede Carabobo. Centro de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas de la Universidad de Carabobo (CIMBUC).
³Magister en Nutrición. Instituto de Investigaciones en Nutrición (INVESNUT). Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Brasil.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La hepcidina, péptido antimicrobiano, cuya síntesis se encuentra regulada por el estado del hierro e inflamación, juega un importante papel en la homeostasis del hierro en pacientes hemodializados (HD). Es medida a través de la prohepcidina sérica.
Objetivo: Determinar los niveles séricos de prohepcidina y su relación con ferritina sérica, proteína C reactiva (PCR) y albúmina en pacientes HD tratados o no con eritropoyetina recombinante (EPO), que asistieron a un Centro de Salud del Estado Carabobo-Venezuela.
Metodología: Esta investigación es de tipo descriptiva, correlacional y de campo, cuya muestra estuvo conformada por 71 pacientes HD; 57 de éstos tratados con EPO. Se determinó prohepcidina sérica, ferritina, hemoglobina, hematocrito, PCR y albúmina. Se definió anemia (hemoglobina < 10 g/dL) y deficiencia de hierro (ferritina < 100 ng/mL) de acuerdo al criterio recomendado por grupo K/DOQUI. Valores de referencia: Albúmina 3,5 a 4,8 g/dL, para procesos inflamatorios agudos (PCR > 10 mg/L).
Resultados: El promedio para la prohepcidina fue de 397,5 ng/mL. Se observó un alto porcentaje de anemia (87,3%) y un 22,5% de pacientes con ferritina sérica baja. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para ferritina, albúmina, PCR y prohepcidina, entre pacientes con y sin tratamiento con EPO. Solo la variable PCR se correlaciona significativamente (rho = 0,276; p =0,020), con prohepcidina.
Conclusión: Pacientes HD presentan niveles elevados de prohepcidina, esto pudiera deberse al proceso inflamatorio frecuentemente observado en estos pacientes y no al estado de hierro medido a través de los niveles de ferritina sérica.

Palabras clave: Prohepcidina. Anemia. Deficiencia de hierro. Inflamación. Diálisis.

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ABSTRACT

Hepcidin, an antimicrobial peptide which synthesis is regulated by iron status and inflammation, plays an important role in iron homeostasis in hemodialysed (HD) patients. It is measured by measuring serum prohepcidin.
Objective: To determine serum prohepcidin levels and their relationship with serum ferritin, C reactive protein (CRP), and albumin in HD patients treated or not with recombinant erythropoietin (EPO) that attended the Health Centre of the Carabobo State in Venezuela.
Methodology: This is a descriptive, correlational, and field investigation with a sample comprised by 71 HD patients of whom 57 were treated with EPO. Serum prohepcidin, ferritin, haemoglobin, hematocrit, CRP, and albumin were determined. Anaemia (haemoglobin < 10 g/dL) and iron deficiency (ferritin < 100 ng/mL) were defined according to the criteria recommended by the K/DOQUI group. Reference values: Albumin 3.5-4.8 g/dL, and for acute inflammatory conditions (CRP > 10 mg/L.).
Results: The mean value for prohepcidin was 397.5 ng/mL. A high percentage of anaemia was observed (87.3%) and 22.5% of the patients had low levels of serum ferritin. There were no statistically significant differences for ferritin, albumin, CRP, or prohepcidin, between patients with and without EPO therapy. Only the CRP value was significantly correlated (rho = 0.276; p = 0.020) with prohepcidin.
Conclusion: HD patients present high levels of prohepcidin, and this may be due to the common ongoing inflammatory process in these patients and not to the iron status measured through serum ferritin levels.

Key words: Prohepcidin. Anaemia. Iron deficiency. Inflammation. Dialysis.

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Introducción

La anemia es una de las principales características de la insuficiencia renal crónica (IRC), y aunque el déficit en la secreción de eritropoyetina es el principal mecanismo patogénico, su origen es multifactorial. Otro factor involucrado, capaz de inhibir la eritropoyesis, corresponde al estado inflamatorio crónico particular de los pacientes hemodializados (HD), debido a la producción de toxinas urémicas, que conduce al establecimiento de una anemia de tipo inflamatorio¹, originando la activación de moléculas proinflamatorias², una respuesta inapropiada del sistema inmunitario, una mayor duración de episodios de respuesta inflamatoria sistémica y un mal pronóstico³.

La prohepcidina, prohormona de 84 aminoácidos codificado por el gen localizado en el cromosoma 19, es el precursor de una hormona la hepcidina, que se produce en el hígado, se distribuye en el plasma y es excretada por orina, siendo responsable de la homeostasis del metabolismo del hierro (Fe), partícipe de su absorción intestinal, del reciclaje del mismo por parte de los macrófagos y de la movilización de sus depósitos a nivel hepático^4-6. Su síntesis se incrementa por sobrecargas de este metal y disminuye por anemia o hipoxia^{2, 4-7}. Se le ha definido además, como reactante de fase aguda tipo II, mediador de la anemia inflamatoria y de la inmunidad innata, incrementándose notablemente en sangre en pacientes con enfermedades inflamatorias, causando hipoferremia por inhibición de la absorción duodenal del hierro y por el incremento del secuestro del hierro por parte de macrófagos y hepatocitos^9,10. De haber un proceso inflamatorio en los pacientes HD, la producción de hepcidina se estimularía por inducción hepática de las interleuquinas (IL-6 e IL-1β) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), mientras que la producción de otras proteínas de fase aguda como la albúmina disminuye¹¹.

En Nefrología, la deficiencia de hierro y la inflamación crónica, son las entidades clínicas más importantes que causan resistencia al tratamiento con eritropoyetina exógena. Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), tratados con eritropoyetina frecuentemente presentan deficiencia de hierro, con valores séricos normales o elevados de ferritina y valores altos de proteína C reactiva (PCR)¹².

Desde el punto de vista clínico, la hepcidina aunque se aisló por primera vez en orina humana, su cuantificación en sangre se ha visto limitado por la ausencia de métodos analíticos para tal fin. Sin embargo, en la actualidad se cuenta con métodos diagnósticos que determinan en suero el precursor de esta hormona, la prohepcidina¹³.

Algunos autores, han demostrado aumento de prohepcidina, tanto en pacientes con IRC dializados y tratados con eritropoyetina recombinante humana (EPO, siglas en ingles)^12,13 como en aquellos pacientes que no han recibido ningún tratamiento, lo cual pudiera sugerir que los riñones juegan un rol importante tanto en la síntesis como en la secreción del mismo^12,14.

Cuando en los pacientes HD se presenta un proceso inflamatorio, se activan las diversas células de inmunidad y aumenta la producción de citoquinas proinflamatorias, mientras que la producción de otras proteínas de fase aguda disminuye, lo cual explicaría el aumento de las tasas de producción de esta prohormona debida a la reacción inflamatoria, trayendo como consecuencia la aparición de la deficiencia funcional de hierro, observada en estos pacientes.

El objetivo de la presente investigación fue determinar los niveles séricos de prohepcidina y su relación con los niveles séricos de ferritina, PCR y albúmina en pacientes HD tratados o no con EPO, que asistieron a un Centro de Salud del Estado Carabobo-Venezuela Comal.

 

Materiales y métodos

Esta investigación es de tipo descriptiva, correlacional y de campo. La población estuvo constituida por 124 pacientes HD que asistieron a una Clínica del Riñón ubicada en el Municipio Naguanagua de la Ciudad de Valencia, Estado Carabobo, Venezuela. La muestra fue de tipo intencional no probabilística, conformada por 71 pacientes hemodializados (4 a 5 horas, tres veces por semana), que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: estado clínico estable, ausencia de complicaciones cardiovasculares, ausencia de malignidad, sin evidencias de pérdidas de sangre por causas diferentes al procedimiento de diálisis, tales como úlceras, sangre oculta, hemólisis y trombocitopenia, por lo menos durante seis meses previos al estudio, tratados o no con EPO. De éstos, sólo 57 de los pacientes fueron tratados con EPO, considerándose como criterios de tratamiento: valores de hemoglobina < 8 g/dL; valores de Ferritina sérica ≥ 100 mg/L; administrada en dosis de 50 U/Kg intravenosa (IV) posdiálisis. Obteniéndose toda esta información del médico tratante.

La investigación se llevó a cabo siguiendo los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, según lo promulgado por la Declaración de Helsinki (2004)¹⁴.

A los sujetos seleccionados según los criterios establecidos, se les extrajo en condiciones de ayuno, 10 mL de sangre por punción venosa periférica, de los cuales 3 mL fueron distribuidas en un tubo con anticoagulante (EDTA) para las determinaciones hematológicas. Con los 7 mL restantes, mediante centrifugación se obtuvo el suero libre de hemólisis, y se almacenó a -70 ^oC hasta el momento de la determinación de las pruebas bioquímicas.

Se determinó hemoglobina y hematocrito utilizando el método automatizado (Cell Dyn 1600). Entre los parámetros bioquímicos se determinaron: prohepcidina, ferritina, albúmina y PCR. Se utilizó el método de ELISA (DRG Diagnostics) en las determinaciones séricas de prohepcidina y ferritina; el método colorimétrico para la prueba de albúmina y en el caso de PCR se utilizó el método turbidimétrico (Turbox de Orion Diagnostica).

Según el criterio recomendado por grupo K/DOQUI (Kidney Disease Outcome Quality Iniciative); grupo de expertos en enfermedades renales crónicas, se define anemia en pacientes HD, valores de Hemoglobina inferiores a 10 g/dL y de Hematocrito por debajo de 33%; y deficiencia de hierro a un valor de ferritina sérica inferior a 100 ng/mL¹⁶.

El valor de referencia utilizado en la prueba de albúmina fue de 3,5 a 4,8 g/dL. Para la PCR se consideró indicativos de procesos inflamatorios agudos cuando los valores se encontraron por encima de 10 mg/L¹⁷. En relación a la prohepcidina no existen en la actualidad valores de referencia establecidos.

El análisis de los datos se realizó mediante la utilización del paquete estadístico para Ciencias Sociales (SPSS) versión 12.0 para Windows. Se calcularon los estadísticos descriptivos (promedios, desviación estándar, medianas, frecuencias absolutas y relativas) a todas variables. Se usó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la normalidad de las variables y como las mismas no seguían una distribución normal, se aplicaron pruebas no paramétricas. Las relaciones entre las variables se estudiaron a través del Coeficiente de Correlación de Spearman y para establecer la comparación entre dos grupos se aplicó la prueba de Mann-Whitney. El criterio de significación estadística fue de p < 0,05.

 

Resultados

Los resultados obtenidos en el presente estudio pertenecen a una muestra de 71 pacientes que asistieron a una Clínica del Riñón ubicada en el Municipio Naguanagua de la Ciudad de Valencia, Estado Carabobo, Venezuela; cuya edad promedio fue de 50,1 ± 12,4 años; 29 mujeres y 42 hombres.

Las características de los indicadores del metabolismo del hierro y de inflamación en pacientes HD se muestran en la tabla I. En relación a los valores promedios de los indicadores del metabolismo del hierro se observaron valores bajos para los parámetros hemoglobina y hematocrito y valores superiores a los 100 ng/mL para ferritina sérica. El porcentaje de pacientes con anemia fue de 87,3% y con ferritina sérica baja fue de 22,5% (datos no presentados en tablas). Los promedios asociados a los indicadores de inflamación (albúmina y PCR), se encuentran normales. El valor promedio de prohepcidina de los pacientes evaluados fue de 397,5 ng/mL y la mediana de 484,0 ng/mL. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables en estudio entre hombres y mujeres.

 

En la tabla II, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los promedios de las concentraciones séricas de ferritina, albúmina, PCR y prohepcidina entre los pacientes con y sin tratamiento con EPO. Solo se observaron diferencias estadísticamente significativas para las variables Hemoglobina y Hematocrito.

 

Los resultados que se presentan en la tabla III, indican que solo la variable PCR se correlaciona significativamente (p = 0,020), con los niveles séricos de prohepcidina, no ocurriendo así con el resto de las variables. La relación existente entre estas dos variables es lineal positiva; aumentan, es decir, a medida que aumenta los niveles del marcador inflamatorio (PCR) aumentan los de prohepcidina. Cabe destacar que aunque no se observó correlación significativa entre la hepcidina y la albúmina, la misma es inversa.

 

Discusión

Actualmente no existe una respuesta clara en relación a la determinación de los niveles de hepcidina en pacientes con IRC, pero resultados obtenidos por ciertos estudios han motivado a los investigadores a propiciar nuevos trabajos que permitan esclarecer las interrogantes en el tópico^12,13,18. La presente investigación reporta el primer estudio realizado en niveles de prohepcidina y su relación con ciertos indicadores del metabolismo del hierro y de inflamación, en pacientes hemodializados venezolanos.

La anemia es uno de los problemas más frecuentes en los pacientes con IRC bajo tratamiento de hemodiálisis y aunque el déficit de EPO es la causa principal, su persistencia es multifactorial, siendo las alteraciones del metabolismo del hierro uno de los factores más frecuentes. Sin embargo, la IRC se ha definido como una enfermedad inflamatoria, la cual se origina por la activación de citoquinas que ocasionan la disminución de la disponibilidad del hierro para la eritropoyesis^19-22.

En la presente investigación los valores promedios de hemoglobina y hematocrito indican que los pacientes evaluados presentan anemia, ya que éstos no superan los recomendados por las Normas DOQI. Cuando se compara los valores de estos parámetros hematológicos en ambos grupos, entre los tratados y los no tratados con EPO, no se encontró diferencias significativas, lo cual perece indicar que la anemia presente, no se deba en este caso a deficiencia de eritropoyetina, sino al proceso inflamatorio frecuente en estos pacientes, provocando así resistencia al tratamiento.

No se encontró una alta correlación entre los valores de los parámetros hematológicos estudiados con los de prohepcidina, resultados que coinciden con los reportados por Taes y cols., 2004¹⁴; quienes señalan que valores elevados de esta prohormona se debe principalmente a la declinación de la función renal, por no encontrar asociación significativa entre los parámetros hematológicos evaluados y la prohepcidina.

La ferritina sérica es un reactante de fase aguda y su concentración aumenta independientemente de los depósitos de hierro, en situaciones clínicas asociadas a disfunción hepática, neoplasias, infección, malignidad y en procesos inflamatorios^20,23. En pacientes HD, la deficiencia de hierro funcional puede existir con niveles adecuados de los depósitos según criterios convencionales e inadecuada disponibilidad del mismo para satisfacer las demandas de la eritropoyesis. Esta alteración puede deberse a procesos inflamatorios, por acción de citoquinas que aumentan la captación de hierro por los macrófagos del sistema retículo-endotelial disminuyendo así su disponibilidad. En pacientes con anemia debido a enfermedades inflamatorias o de infección crónica, la expresión de prohepcidina se ha asociado con niveles de ferritina sérica, por elevados depósitos de hierro o por inflamación¹².

Respecto al estado de hierro, los datos sugieren que los sujetos evaluados tenían para el momento del estudio, reservas adecuadas de hierro; evidenciado por el alto porcentaje (77,5%) de valores de ferritina sérica por encima del punto de corte de acuerdo a las normas DOQUI y por el valor promedio (211,3 ng/mL) encontrado, sin embargo no se encontró correlación significativa entre el estado del hierro medido a través de la ferritina sérica y los niveles de prohepcidina.

Los pacientes con IRC que reciben tratamiento con EPO, suelen presentar deficiencia de hierro funcional, con niveles aumentados o normales de ferritina²⁴ y valores de hepcidina sérica disminuido, siempre y cuando no exista otro factor que influya en su expresión, tales como la elevación de los niveles de las citoquinas proinflamatorias²⁵.

Los valores promedios de prohepcidina encontrados en esta investigación supera a los publicados en otros estudios por Malyszko et al. en 2005 (206 ng/mL) y 2006 (231 ng/mL) en pacientes HD^12,26. Aunque en el presente estudio los pacientes que recibieron tratamiento con EPO, presentaron valores séricos de prohepcidina más bajos, con respecto a los que no lo recibieron, las concentraciones de prohepcidina en ambos grupos siguen siendo elevadas y eso pudiera deberse a la deficiencia relativa de eritropoyetina endógena por un lado o a la inflamación por el otro, frecuentemente encontrado en la IRC¹². Desde el punto de vista del nefrólogo, la deficiencia de hierro y la inflamación crónica son las causas principales de la resistencia al tratamiento con EPO.

Los pacientes tratados con EPO puede suprimir la producción de hepcidina, basándose en lo reportado por Nicolas y cols., 2002, lo cual indica que la producción de este péptido disminuye por acción de la eritropoyetina²⁴. No obstante, otros estudios más recientes no soportan esta hipótesis, Kulaksiz y cols., encontraron concentraciones de prohepcidina en pacientes con IRC tratados con EPO más elevados que en sujetos sanos¹³, y Vokurka y cols., demostraron que valores de hepcidina aumentan en ratones luego de una inducción de anemia y posterior tratamiento con EPO, excluyendo el efecto inmediato del tratamiento sobre la síntesis de hepcidina²⁵.

Según Kulaksiz 2004, elevados niveles de prohepcidina en pacientes HD sugiere que el riñón pudiera estar envuelto en el metabolismo y/o eliminación de este péptido circulante. Sin embargo, en la actualidad no está claro si la prohepcidina urinaria es filtrada por la sangre o se produce en el riñón¹³.

Resultados presentados por Malyszko y cols., 2005, revelan correlación de la prohepcidica con la albúmina y triglicéridos¹². Este hallazgo enfatiza el rol del hígado en la síntesis y el enlace entre inflamación y prohepcidina en pacientes HD. En esta investigación no se encontró correlación significativa entre la prohepcidina y la albúmina, considerado un reactante de fase aguda negativa, sin embargo se encontró correlación positiva entre la prohormona y los valores de PCR, contrario a lo reportado por el mismo autor. Esto pudiera deberse a que en pacientes HD la absorción del hierro es aún más baja cuando los niveles de PCR aumentan, como consecuencia de la expresión de la hepcidina que juega un papel importante en esta patología²⁷. Malysko y cols., consideran que la correlación no encontrada con la PCR en su estudio se deba a la poca sensibilidad del método utilizado para expresar estado inflamatorio en la uremia y a la presencia de otros posibles factores que pudiera estar influyendo¹². La controversia de los resultados encontrados entre estas proteínas de fase aguda y los valores de prohepcidina en los trabajos publicados, pudiera deberse a la diferencia de la respuesta inmunológica de las mismas, frente al proceso inflamatorio agudo presente en los pacientes con IRC²⁸.

En este estudio no se determina hepcidina ya que el único kit disponible comercialmente, es el de la prohormona, desarrollado por Kulaksiz y cols., 2004¹³. La limitante de la determinación de hepcidina sérica se debe al paso inverso de transcripción y amplificación que utiliza la reacción en cadena de polimerasa para determinar sus niveles de ARNm en anticuerpos hepáticos o policlonales en orina¹².

La falta de correlación entre la hepcidina y el estado de hierro observada en estos pacientes HD, pudiera deberse a que se midió el precursor de esta hormona (prohepcidina) y no la hormona per se. Es posible que la prohepcidina sea un indicador del metabolismo del hierro y de inflamación, menos activo que la hepcidina²⁹. Tomosugi y cols., han desarrollado métodos analíticos semicuantitativos para hepcidina usando espectrometría de masa y sistemas de ProteinChip³⁰, demostrando que concentraciones de la hepcidina de 25 aminoácidos, son significativamente más altos en pacientes HD, que en sujetos sanos y se correlacionaron positivamente con niveles séricos de ferritina y concentraciones de IL-6. Kato y cols., demostraron también que concentraciones séricas de ésta hepcidina se correlaciona con ferritina, pero no con PCR en pacientes HD y no encontraron diferencias entre la misma y los valores encontrados en paciente que recibieron o no el tratamiento con EPO²⁹.

En conclusión, los hallazgos de este estudio sugieren que los pacientes HD presentan niveles elevados de prohepcidina, debido al proceso inflamatorio frecuentemente observado en estos pacientes, y no al estado de hierro medido a través de los niveles de ferritina sérica. Sin embargo, es necesario trabajar en la creación de posibles técnicas que mejoren la determinación de la hormona en sangre y de esta manera aclarar las discrepancias encontradas en diferentes estudios, cuando se compara con los indicadores del metabolismo del hierro e inflamación. Estas futuras investigaciones, permitirían resolver la frecuencia de los trastornos del metabolismo del hierro, la repercusión del déficit de este metal, al afectar el estado nutricional e inmunológico en los pacientes con IRC, aplicando antagonistas de hepcidina como terapia de suplementación, especialmente en pacientes con una respuesta baja a la eritropoyetina recombinante.

 

Agradecimiento

Los autores de este trabajo agradecen el financiamiento del mismo, al Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico (CDCH) de la Universidad de Carabobo, al personal médico y de salud de la Clínica del Riñón Naguanagua, especialmente al Dr. David López, por su valiosa colaboración.

Así mismo, reconocemos el meritorio apoyo técnico y científico del Dr. Ulises Leal y del Lic. Julio Cesar González, en la realización de esta investigación.

 

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Dirección para correspondencia:
Yubire Barrios.
E-mail: ybarrios@gmail.com / ybarrios1@uc.edu.ve

Recibido: 11-IV-2009.
Revisado: 14-VII-2009.
Aceptado: 19-VIII-2009.