REVISIÓN

 

Observaciones sobre la patogénesis de la anorexia asociada a cáncer y su regulación por el sistema nervioso central

Neural pathophysiology of cancer anorexia

 

 

K. Sánchez-Lara¹, R. Sosa-Sánchez¹, D. Green-Renner¹ y N. Méndez-Sánchez²

¹Centro Oncológico Integral. Hospital Médica Sur. México D. F.
²Dirección de Investigación Biomédica. Hospital Médica Sur. México D. F. México.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: Se estima que dos terceras partes de los pacientes con cáncer sufren de anorexia o pérdida significativa de apetito, lo que conduce a la disminución acentuada de peso y desnutrición, con repercusiones significativas en la calidad de vida y morbimortalidad de los afectados. Aún se desconocen los mecanismos precisos que originan la pérdida de apetito; diversas hipótesis proponen que la patogénesis es multifactorial, destacándose las características biológicas del tumor, del huésped y las relacionadas al tratamiento. Existen nuevas teorías que señalan diversas substancias con efectos antimetabólicos en el sistema nervioso central y que parecen asociarse con resistencia a señales periféricas que informan al hipotálamo sobre el estado de consumo y gasto energético corporal. El objetivo de la revisión es describir conceptos actuales sobre la patogénesis de la anorexia asociada al cáncer, con particular interés en alteraciones del sistema nervioso central.
Conclusiones: Es necesario continuar investigando los mecanismos participantes a nivel neural involucrados en la regulación alimentaria, con la finalidad de implementar mejores medidas de alimentación y tratamiento de los pacientes oncológicos con perdida de apetito, mejorar su estado nutricio, su calidad de vida y sobre todo, reducir la morbimortalidad asociada a desnutrición.

Palabras clave: Cáncer. Anorexia. Regulación de apetito. Sistema nervioso central.

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ABSTRACT

Introduction: Approximately two thirds of cancer patients at advanced stages of the disease suffer from anorexia. Defined as the loss of the desire to eat, anorexia lower the energy intake which further exacerbates a progressive deterioration of the patient nutritional status. Malnutrition has a large impact on morbidity and mortality affecting the quality of life. Cancer anorexia etiology is multifactorial including complex interactions among the tumor, host metabolism and antineoplastic treatment. New related theories include peripheral and brain mechanisms affecting hypothalamic pathways; inducing behavioral and metabolic failure of responses to energy balance. The aim of this review is to describe actual concepts involved in the pathogenesis of cancer anorexia with special interest in brain mechanisms.
Conclusions: Anorexia and reduced food intake are important issues in the management of cancer patients, more knowledge about pathogenic mechanism is needed to improve therapeutic options, prognosis and quality of life in cancer patients.

Key words: Cancer anorexia. Appetite regulation. Central nervous system.

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Abreviaturas
SNC: Sistema Nervioso Central.
VMH: Hipotálamo ventromedial.
HLA: Hipotálamo lateral.
NPV: Núcleo paraventricular.
POMC/CART: Pro-opiomelanocortina/transcriptor regulado por cocaína y anfetamina.
NPY/AgRP: Neuropéptido Y/ Proteína relacionada al agouti.
TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa.
IL-6: interleucina 6.

 

Introducción

Las neoplasias malignas son responsables de 6,2 millones de muertes al año en el mundo¹, en México, es la tercera causa de muerte², con incidencia de 55,2 x 100.000 habitantes³. Uno de los primeros síntomas y de los principales motivos por los que un individuo acude a consulta médica antes de tener el diagnóstico de cáncer, es la pérdida de peso aguda sin causa aparente. Además del gran impacto en los costos de salud^4,5, la pérdida de peso y desnutrición condicionan la calidad de vida del paciente y constituyen los principales factores pronósticos para respuesta al tratamiento⁶ y de supervivencia global⁷. La pérdida de peso en el paciente con cáncer es de origen multifactorial⁸; una de las principales causas es la disminución de la ingestión alimentaria debida a la anorexia^9-11. En esta revisión abordaremos los mecanismos involucrados en la patogénesis de la anorexia en cáncer, con particular interés en las alteraciones del Sistema Nervioso Central (SNC).

 

Regulación de hambre y apetito

Para comprender mejor el desarrollo de la anorexia asociada al cáncer, es importante describir los mecanismos fisiológicos que regulan el hambre. El SNC se encarga de mantener el equilibrio energético del organismo mediante la regulación de la ingestión alimentaria y el gasto energético. El hambre es un factor primordial para regular la ingestión de alimentos que contienen grasas, proteínas e hidratos de carbono y determinar la sensación de saciedad, así como el tiempo para requerir nueva ingestión de alimentos. El término hambre se define como la sensación fisiológica subjetiva que acompaña la necesidad de ingerir alimentos que se presenta cuando han transcurrido varias horas después de la última toma de alimento. Durante este período puede haber sensaciones de vacío en el estómago, contracciones gástricas, cefaleas y hasta sensación de náusea si el período es sumamente prolongado^12,13.

 

Centro de hambre y saciedad

La ingestión de alimentos está regulada principalmente por el hipotálamo¹⁴. Los primeros estudios experimentales mostraron que la lesión bilateral del hipotálamo ventromedial (VMH) producía marcada hiperfagia y obesidad en ratas, mientras que lesiones bilaterales en el hipotálamo lateral (HLA) causaban anorexia y muerte¹⁵. Estas observaciones dieron lugar a plantear la existencia de un centro hipotalámico responsable de la saciedad, localizado en el VMH y uno de hambre localizado en el HLA. La ingestión de alimentos parece inhibirse por una señal de saciedad generada en proporción a la cantidad de alimento ingerida¹⁶. Actualmente se han descrito varios núcleos hipotalámicos que participan en la regulación alimentaria, como el núcleo arcuato, donde coexisten circuitos neuronales con efectos opuestos sobre el apetito que envían sus proyecciones hacia el Núcleo paraventricular (NPV) y otros núcleos hipotalámicos, en respuesta a señales periféricas y sensoriales capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, producidas por el sistema gastrointestinal y tejido adiposo [leptina, ghrelina, galanina, colecistoquinina (CCK), neuropéptido YY (PYY) y péptido similar al glucagon (GLP-1)]^17-21, que en general señalizan la falta o el consumo de nutrimentos, produciendo así modificaciones en la conducta alimentaria (tabla I)²².

En condiciones normales, cuando existe un déficit de energía se inhiben las neuronas anorexigénicas POMC/CART (Pro-opiomelanocortina/transcriptor regulado por cocaína y anfetamina), y se activan las neuronas orexigénicas NPY/AgRP (Neuropéptido Y/ Proteína relacionada al agouti), dando como resultado un incremento en la ingestión de alimentos²³. La mayor parte de las células productoras de NPY/AgRP o POMC/CART expresan receptores de leptina²⁴. La leptina es una hormona ampliamente estudiada que se sintetiza a partir del tejido adiposo, disminuye la ingestión de alimentos y aumenta el gasto energético²⁵ mediante la modulación de señales neuroendocrinas aferentes vagales originadas en el estómago y la interacción con gran cantidad de neuronas que participan en la regulación hipotalámica de la conducta alimentaria^26,27. Además, la leptina estimula la actividad de varios neuropéptidos anorexígenos como la hormona estimuladora del melanocito (α-MSH), péptido similar al glucagon (GLP-1), POMC, CART e inhibe la señal de alimentación del grupo de péptidos orexígenos a través de NPY, hormona concentradora de melanina (MCH) y opioides endógenos. Por lo tanto, la leptina transmite información del estado nutricional del organismo directamente desde los depósitos energéticos hacia los centros reguladores en el encéfalo²⁸. Además, la leptina es un potente inhibidor de ghrelina, péptido con funciones reguladoras en el cerebro y tejidos periféricos que promueve el consumo de alimentos, la ganancia de peso y de tejido adiposo^29,30.

 

Otras áreas del SNC involucradas en la regulación alimentaria

En el proceso de ingestión de alimentos, el cerebro integra información sensorial, preferencial, emotiva, afectiva y de memoria; para ello utiliza diversas áreas neurales como son las áreas límbicas, relacionadas a la regulación del comportamiento alimentario; el tallo cerebral, el núcleo del tracto solitario y el área postrema adyacente que reciben fibras de receptores gustativos de la boca y garganta, así como la información aferente del estómago, intestino, páncreas e hígado. Estas áreas emiten y reciben proyecciones neuronales del hipotálamo, la amígdala y otras porciones del sistema límibico, así como del tálamo y la corteza gustativa, integrando de esta manera la información emocional y cognitiva que participa en el control de la ingestión^31,32.

Otras áreas implicadas en los procesos de regulación alimentaria son las de memoria y aprendizaje, dentro de estas las áreas se encuentran la corteza orbital prefrontal (COP)³³ ubicada en el cíngulo anterior del área subgenual; se ha descrito que la COP participa en la modulación del comportamiento, más específicamente en la respuesta cognitiva de defensa por miedo y de comportamientos dirigidos a recompensas. Se ha observado un aumento del flujo cerebral en esta zona cuando se induce tristeza, pensamiento obsesivo y ansiedad en individuos sanos^34,35. Se ha postulado que la región subgenual derecha facilita la respuesta visceral al estrés y la región izquierda modula esta respuesta. De las áreas dorsomedial y dorsoanterolateral de la COP se ha postulado que modulan la expresión emocional, disminuyendo la ansiedad y la frecuencia cardiaca. El núcleo estriado, en especial el núcleo accumbens, participa en mecanismos de recompensa relacionados al consumo de tóxicos y tiene un papel importante en la regulación del humor. La amígdala condiciona en forma fundamental la respuesta a estímulos de temor y a los agradables, es decir, elabora la memoria emocional³⁶ (fig. 1).

 

Anorexia asociada a cáncer

La Anorexia o pérdida del apetito, es el síntoma más frecuente de los pacientes oncológicos^37-39, está presente en 15% a 25% de los sujetos con cáncer y es casi universal en pacientes con enfermedad metastásica, presentándose en más de 80% de los casos^{40 41}. DeWys y cols.⁴² han descrito que aproximadamente 50% de los individuos al tiempo del diagnóstico tienen anormalidades en su conducta alimentaria. Una de las principales consecuencias de la anorexia es la pérdida sustancial de peso, desencadenando desnutrición e inanición progresiva⁴³.

Desafortunadamente, la pérdida acentuada de peso tiene importante impacto en la calidad de vida del paciente⁴⁴, en disminución de la respuesta a tratamiento de quimioterapia, radioterapia y cirugía^15,45-50; así mismo contribuye al desarrollo de mayores efectos tóxicos del tratamiento^51-52, y en la morbimortalidad, siendo en más del 20% de los pacientes oncológicos, la mayor causa de muerte^5,53.

 

Patogénesis de la anorexia secundaria a cáncer

La patogénesis es multifactorial, las características del tumor (sitio, estadio, agresividad, etc.), el tipo de tratamiento antineoplásico, algunas alteraciones como depresión y una amplia gama de síntomas (malabsorción, disfagia, mucositis, xerostomía, obstrucciones mecánicas, disgeusia, náusea, vómito, aversión a la comida, saciedad precoz, ayunos prolongados, etc.) impactan disminuyendo el consumo energético de los pacientes^54-58 y ocasionalmente son estímulos negativos para la alimentación, como ejemplo los desencadenados por náusea y dolor. Sin embargo, hay períodos donde no están presentes algunos de estos factores en la génesis de la anorexia, lo que permite especular sobre su desarrollo, buscando nuevas teorías, que toman en cuenta la participación de substancias que se asocian a la resistencia a señales periféricas del estado de consumo y gasto energético^59-64 como son las citoquinas: interleucinas 1 y 6 (IL-1, IL-6)^65-66, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)^67-70, hormonas como la leptina y ghrelina y neurotransmisores como la serotonina y dopamina⁷¹. Dichas substancias fomentan la anorexia secundaria a cáncer mediante la hiperactivación de neuronas anorexigénicas (POMC/CART) y supresión de las orexigénicas (NPY/AgRP)⁷¹. En estudios de anorexia en modelos murinos, se ha observado una disminución en las concentraciones de NPY, reversible con la resección tumoral (tabla II)^72-75. En estudios clínicos, la medición de NPY durante la pérdida de peso ha sido muy difícil de evaluar, en un estudio realizado por Jatoi y cols.⁷⁶ se reportó una disminución en los niveles plasmáticos de NPY en pacientes con anorexia secundaria a cáncer, comparado con controles.

 

Citoquinas

Las citoquinas proinflamatorias han sido ampliamente asociadas a la respuesta protéica de fase aguda, catabolismo muscular, anorexia y caquexia en pacientes oncológicos^77,78 dichas sustancias tienen la propiedad de señalizar al SNC por medio de diversos mecanismos; en el caso del TNF-α, IL-1 e IL-6, son transportadas a través de la barrera hematoencefálica por sistemas de transporte saturable; también se ha descrito que pueden llegar al cerebro a través de regiones ventriculares como el área postrema, donde la barrera hematoencefálica está ausente⁷⁹.

En modelos murinos con anorexia, se ha observado incrementada la expresión del mRNA de IL-1 hipotalámico, correlacionando inversamente con el consumo energético. La inyección intraperitoneal de receptores recombinantes de TNF-α incrementa la anorexia, Estudios in vitro han mostrado que el TNF-α y la IL-1 inhiben la oxidación de ácidos grasos, si estos efectos son similares in vivo, dichas citoquinas podrían actuar en las neuronas hipotalámicas de la oxidación a síntesis de ácidos grasos, incrementando las concentraciones hipotalámicas de malonyl-CoA y suprimiendo el consumo calórico⁸⁰. Algunos medicamentos oncológicos como el tamoxifeno se han asociado al incremento de malonil-CoA en el hipotálamo, específicamente en el NVM⁸¹.

 

Hormonas

En presencia del síndrome anorexia caquexia, se ha observado que los niveles de leptina se encuentran disminuidos y los niveles de ghrelina se han reportado normales o elevados, sin embargo, el consumo energético de los pacientes oncológicos no se incrementa, como se esperaría ante el catabolismo⁸², lo que podría estar relacionado con la resistencia hipotalámica a estas hormonas. Al respecto, se ha observado que la administración de ghrelina en pacientes con caquexia mejora el consumo energético, reduce la actividad simpática e incrementa la masa magra⁸³.

 

Neurotransmisores

Durante estados catabólicos, se ha observado el incremento hipotalámico de IL-1 en conjunto con los niveles de serotonina, los cuales interactúan con el núcleo arcuato para influir en la actividad del sistema de melanocortina, manteniendo la inhibición de la activación neuronal NPY/AgRP y la supresión de la inhibición de las neuronas POMC/CART⁸⁰. Asimismo, la inyección intrahipotalámica de antagonistas de serotonina mejora el consumo energético en modelos murinos con anorexia por cáncer⁸⁴. Por otro lado, en estudios clínicos se ha observado un incremento en los niveles plasmáticos y de fluido cerebroespinal del precursor de serotonina, el triptófano, en un estudio como estrategia terapéutica se redujo el aporte dietético de triptófano en pacientes oncológicos y se observó una mejoría en el consumo calórico y el estado nutricional de los sujetos⁸⁵. Dichos hallazgos confirman la participación de la serotonina en la génesis de anorexia.

 

Rol del sistema nervioso

El creciente entendimiento de la modulación del SNC sobre el comportamiento alimentario sugiere que la anorexia en cáncer se asocia a trastornos de la señalización por segundos mensajeros neuronales y a otros mecanismos hipotalámicos receptores de señales periféricas que hemos mencionado, además, las nuevas teorías incluyen trastornos de factores participantes en mecanismos reguladores de la ingestión de alimentos, como la integración de funciones neurofisiológicas, emotivas y conductuales. Se ha demostrado que el estrés, las emociones y algunos estados de ánimo afectan el comportamiento alimentario, interviniendo en los procesos y velocidad de ingestión, masticación, la motivación para comer, la cantidad de comida ingerida, metabolismo y digestión^86,87. La preferencia condicionada a ciertos sabores, favorece el aumento en las porciones ingeridas de alimentos⁸⁸, en cambio las disminuyen las aversiones condicionadas provenientes de la asociación de estímulos orosensoriales y postingestivos negativos⁸⁹ como ocurre con la náusea y efectos secundarios de quimioterapia⁹⁰.

Se ha descrito que el sistema nervioso autónomo participa también en la patogénesis del SAC, informando sobre los cambios periféricos y mediando las respuestas metabólicas en otros órganos como el tejido adiposo pardo. En un modelo murino con caquexia tumoral se observó la activación de la termogénesis a través del SNA⁹¹. Por otro lado, se ha descrito que muchas señales periféricas en el control del apetito, viajan vía vagal; Bernstein⁹² demostró la prevención de anorexia en modelos murinos con tumores que se les practicó una vagotomía. Los mecanismos de la activación vagal durante el crecimiento tumoral no han sido del todo elucidados, pero las propuestas concuerdan con la participación de las citoquinas⁹³.

 

Perspectivas del diagnóstico de mecanismos neurales asociados a anorexia

Los procedimientos de neuroimagen cuentan con técnicas que permiten explorar la fisiología del SNC y analizar las variaciones de la actividad funcional neuronal en procesos mentales específicos del ser humano. Dependiendo de la sensibilidad de las técnicas de neuroimagen para detectar la actividad neuronal, pueden considerarse como métodos principales aquellos que registran actividad electromagnética como la electroencefalografía, los métodos hemodinámicos, que captan cambios en el flujo sanguíneo local del metabolismo cerebral, entre ellos, la resonancia magnética funcional (RMf)^94,95 y la tomografía por emisión de positrones⁹⁶; este último visualiza imágenes de los sistemas de neutrotransmisión marcando los neuropéptidos transmisores de señales con isótopos específicos emisores de positrones, obteniendo de ese modo información de la actividad cerebral⁹⁷.

Los estudios estructurales y funcionales de neuroimagen han permitido analizar las respuestas cerebrales a varios tipos de estímulos, como la comida⁹⁸ dichos estudios se han utilizado en patologías como anorexia nerviosa (AN)^99-106, no así en la anorexia por cáncer que empieza a investigarse. Los estudios realizados en AN muestran que la pérdida de apetito se asocia con cambios en la estructura cerebral y alteraciones en su metabolismo; sin embargo, la etiología de los cambios continúa siendo desconocida y motiva a investigar qué mecanismos contribuyen al desarrollo de la anorexia y si son el resultado de la propia pérdida de peso y desnutrición³².

 

Tratamiento

Se han empleado diversos medicamentos tratando de incrementar el apetito y disminuir la pérdida de peso en pacientes oncológicos como son los corticoesteroides (prednisolona, dexametasona) y los agentes progestacionales como el Megestrol y acetato de medroxyprogesterona; éstos últimos son los más utilizados, su eficacia se ha demostrado en más de 15 ensayos clínicos aleatorizados¹⁰⁷, sin embargo, los mecanismos de acción de los agentes progestacionales no han sido bien establecidos, se ha propuesto que actúan mediando la producción de citoquinas, con efecto en la regulación hipotalámica del centro de apetito¹⁰⁸.

Como parte del tratamiento de la anorexia en cáncer, se ha empleado la suplementación con ácidos grasos poliinstaurados, en especial el ácido eicosapentaenoico (EPA), que propicia la supresión de Interleucina 6 y TNF-α¹⁰⁹. En una revisión sistemática del uso de EPA en pacientes oncológicos¹¹⁰ que incluyeron 3 ensayos clínicos utilizando 2-4 g/día de EPAs y la valoración del apetito con escalas análogas, no se encontraron diferencias significativas en dos estudios y en otro estudio se reportó mejoría significativa del apetito con EPAs y acetato de megestrol¹¹¹.

Existen nuevas líneas de investigación en el tratamiento de anorexia secundaria a cáncer, al respecto, se ha propuesto el uso de ghrelina¹¹², dado que dicho péptido actúa estimulando de los centros hipotalámicos de hambre^113-115, en la coordinación de la homeostasis energética¹¹⁶ y en la inhibición de citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-α, vía vagal^117-118.

 

Conclusiones

La regulación del hambre y saciedad por el hipotálamo y otras áreas del SNC requieren concentrar aún mas estudios sobre las propiedades y mecanismos que influyen en la pérdida de apetito y de las preferencias de consumo de ciertos nutrimentos en el paciente con cáncer, cuyo principal síntoma es la anorexia. Los resultados mejorarán la comprensión de los mecanismos neurales involucrados en la regulación alimentaria para así poder implementar medidas en la alimentación y tratamiento farmacológico de los pacientes oncológicos con anorexia y contribuir a la disminución a la de la frecuencia pérdida de peso y desnutrición.

 

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Dirección para correspondencia:
Karla Sánchez-Lara.
Fundación Clínica Médica Sur.
Puente de Piedra No. 150.
Col. Toriello Guerra. Tialpan.
14050 México D. F.
E-mail: ksanchez@medicasur.org.mx

Recibido: 22-III-2010.
1^a Revisión: 23-VI-2010.
2^a Revisión: 28-IX-2010.
3^a Revisión: 8-XI-2010.
Aceptado: 28-XI-2010.