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Nutrición Hospitalaria

versión On-line ISSN 1699-5198versión impresa ISSN 0212-1611

Nutr. Hosp. vol.30 no.3 Madrid sep. 2014

http://dx.doi.org/10.3305/nh.2014.30.3.7531 

REVISIÓN

 

Papel de la serotonina periférica en la secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa

Role of peripheral serotonin in the insulin secretion and glucose homeostasis

 

 

Luis Rodrigo Cataldo1,2a, Víctor Antonio Cortés1, José Eduardo Galgani1,3b, Pablo Roberto Olmos1 y José Luis Santos1c

1 Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Pontificia Universidad Católica de Chile.
2 Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Chile.
3 UDA-Ciencias de la Salud, Carrera de Nutrición y Dietética. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
a Bioquímico, MSc. Estudiante de Doctorado. Universidad de los Andes.
b Nutricionista, PhD.
c Biólogo, PhD MSc. Chile.

Financiado por el proyecto Fondecyt Regular No 1120586 (Jefe de proyecto Dr. José Luis Santos).

Estudios de Doctorado parcialmente financiados por CONICYT-PCHA/Doctorado Nacional/2014 -21140087.

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

La función más conocida de la serotonina (5-Hidroxi-triptamina, 5HT) se refiere a su acción en el Sistema Nervioso Central (SNC). Sin embargo, la mayoría de la 5HT corporal se genera periféricamente, principalmente en las células enterocromafines del intestino. Se ha descrito que la célula β-pancreática posee un sistema serotoninér-gico propio que le permite sintetizar, almacenar, secretar y responder a la 5HT extracelular a través de sus receptores, de los que se conocen numerosos subtipos agrupados en 7 familias (Htr1-7). Interesantemente, la 5HT se libera conjuntamente con la insulina y sólo recientemente se ha descifrado parte de su significado biológico, que incluiría una compleja combinación de efectos intra y extra-celulares que eventualmente podrían jugar un papel en la regulación de la secreción de esta hormona. De forma fisiológica, la expresión de las enzimas involucradas en la síntesis de 5HT y de sus receptores se modifica marcadamente en células β durante la gestación, en coincidencia con un incremento en el potencial secretor de insulina (vía la acción del receptor ionotrópico Htr3a) y un aumento en la masa de células β (vía la acción de receptores Htr1d y Htr2b). En otros tejidos, se ha sugerido que la 5HT procedente del intestino promueve la gluconeogéne-sis hepática y la lipólisis en adipocitos durante el ayuno, por medio de su acción sobre el receptor Htr2b. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la 5HT periférica podría tener un rol importante en la homeostasis de la glucosa por medio de la expresión y activación diferencial de receptores de superficie en células clave, tales como hepatocitos, adipocitos y células β-pancreáticas.

Palabras clave: Serotonina. Diabetes. Células beta-pancreáticas. Secreción de insulina.


ABSTRACT

The most studied roles of serotonin (5-hydroxy-tryptamine, 5HT) have been related to its action in the Central Nervous System (CNS). However, most of 5HT is produced outside the CNS, mainly in the enterochromaffin cells of the gut. Additionally, other tissues such as the endocrine pancreas, particularly β-cells, have its own serotonin system able to synthesize, secrete and respond to extracellular 5HT through cell surface receptors subtypes that have been grouped in 7 families (HTR1-7). Interestingly, 5HT is stored in granules and released together with insulin from β-cells and its biological significance is likely a combination of intra and extracellular actions. The expression of enzymes involved in 5HT synthesis and their receptors varied markedly in β-pancreatic cells during pregnancy, in parallel with an increase in their insulin secretion potential (probably through the action of Htr3a) and an increase in β-cell mass (through the action of Htr2b and Htr1d). In addition, it has been suggested that gut-derived 5HT may promote hepatic gluconeogenesis during prolonged fasting through Htr2b receptor. Taken together, these findings suggest that peripheral 5HT plays an important role in the regulation of glucose homeostasis through the differential expression and activation of 5-HT membrane receptors on the surface of hepatocytes, adipocytes and pancreatic β-cells.

Key words: Serotonin, diabetes, pancreatic beta cells (o pancreatic β cells), insulin secretion.


Listado de Abreviaturas
5HT: 5-hidroxitriptamina, serotonina.
5HTP: L-5-hidroxitriptófano.
TPH2: Triptófano hidroxilasa isoforma 2.
TPH1: Triptófano hidroxilasa isoforma 1.
Ddc: L-Dopa Decarboxilasa.
SNC: Sistema Nervioso Central.
SNE: Sistema Nervioso Enterico.
TDO: Triptófano 2,3-Dioxigenasa.
IDO: Indolamina 2,3-Dioxigenasa.
TTGO: Test de Tolerancia a la Glucosa Oral.
5-HIAA: Ácido 5-hidroxiindolacetico.
SERT: Transportador de membrana de serotonina.
VMAT1/2: Transportador Vesicular de Monoaminas isoforma 1/2.
Htr: Receptor de Hidroxitriptamina.
ARN: Ácido Ribonucleico.
AADC: Decarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos.
LAAT: Transportador de Aminoácidos tipo L.
PKC: Proteína Quinasa C.
PLC: Fosfolipasa C.
AC: Adenilato Ciclasa.
PIP2: Fosfatidil Inositol bifosfato.
IP3: Inositol Trifosfato.

 

Introducción

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT) es una monoamina derivada del aminoácido esencial Triptófano (figura 1). La primera reacción en la síntesis de 5HT es catalizada por la enzima Triptófano Hidroxilasa, que convierte L-triptófano en L-5-hidroxitriptófano (5HTP). En el año 2003, se descubrió una segunda isoforma de Tph llamada Tph2 (en humanos, TPH2), cuya expresión está restringida casi exclusivamente a neuronas, mientras que Tph1 (antes llamada simplemente Tph) se expresa en tejidos no neuronales1. La segunda reacción biosintética está catalizada por la enzima L-Dopa Decarboxilasa (Ddc), que transforma 5HTP en 5HT. Esta enzima también participa en la síntesis de catecolaminas, al transformar L-Dopa en dopamina1. La ruta de síntesis de 5HT está muy conservada durante la evolución, desde la aparición de la Tph por duplicación del gen de la Tirosina Hidroxilasa hace 450 millones de años2. Se ha detectado la presencia de 5HT en el zigoto del ratón y se piensa que esta monoamina se encuentra en prácticamente todos los organismos eucariontes multicelulares2. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la 5HT es sintetizada en las neuronas del núcleo del rafe del tronco encefálico, conectando desde allí con múltiples áreas encefálicas, afectando funciones tan diversas como el ánimo, memoria, agresividad, miedo, sueño, apetito, adicciones y comportamiento sexual3.

Aunque la mayor parte de la literatura sobre 5HT se ha focalizado en su acción sobre el SNC, se estima que la gran mayoría de la 5HT corporal se encuentra fuera del SNC, siendo producida principalmente en las células enterocromafines del intestino3. Estas células, que expresan Tph1, producen 5HT a partir de triptófano frente a estímulos mecánicos o químicos como los que ocurren durante la ingesta de alimentos4, 5. Una pequeña proporción de 5HT en el intestino se sintetiza también en las neuronas del plexo mioentérico del Sistema Nervioso Entérico (SNE) que expresan Tph2 al igual que las neuronas del SNC, cumpliendo un papel fundamental en la motilidad intestinal6. Adicionalmente, se han descrito sistemas microserotoninérgicos fuera del SNC y en tejidos extra-intestinales, que se caracterizan por tener la capacidad de sintetizar, almacenar, secretar y responder a la 5HT extracelular a través de sus receptores, de los que se conocen numerosos subtipos expresados en diferentes tejidos6.

En esta revisión, se discute la acción de la 5HT periférica (fuera del sistema nervioso central) sobre la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina, así como su posible implicancia para la diabetes mellitus tipo 2 y la diabetes gestacional. Además, elaboramos la hipótesis por la que la modificación en el perfil de receptores de 5HT expresados en distintos estados fisiológicos como la gestación y el ayuno, regula la acción de 5HT, teniendo un efecto importante sobre la homeostasis de la glucosa al actuar en órganos tales como el hígado, el intestino, el tejido adiposo y el páncreas endocrino.

 

Distribución de la 5HT fuera del Sistema Nervioso Central

La 5HT formada en las células enterocromafines de la mucosa intestinal es secretada hacia el torrente sanguíneo entero-portal donde es incorporada y metabolizada inicialmente por el propio epitelio intestinal, e inactivada fundamentalmente por el hígado y el pulmón5,7,8 (figura 2). La 5HT remanente es incorporada y almacenada en los gránulos densos de las plaquetas, que es secretada durante la activación plaquetaria y que juega un cierto papel en promover la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, facilitando la hemostasis3. Las plaquetas no pueden sintetizar 5HT, pero son capaces de acumular esta monoamina durante su corto tiempo en la circulación (vida media de plaquetas: 5 días). Se ha calculado que la 5HT plaquetaria representa la gran mayoría de la 5HT circulante, con una concentración intragranular que podría alcanzar concentraciones del orden de milimolar2, en contraste con los niveles plasmáticos extraplaquetarios, donde la concentración es extremadamente baja (<3 nmol/L)2, 9 10. En conjunto, se estima que la concentración de 5HT en plaquetas es unas 25.000 veces superior que la del plasma libre de plaquetas11.

Es importante remarcar que, la expresión diferencial de TPH1/TPH2 en el SNC y en órganos periféricos, unido a la imposibilidad de 5HT de atravesar la barrera hematoencefálica, implica que los sistemas serotoninérgicos del SNC y la periferia constituyen dos sistemas funcionalmente independientes1. Se ha reportado que la 5HT también puede ser sintetizada en forma local en algunos tejidos, configurando los llamados "sistemas microserotoninérgicos". En este sentido, se ha propuesto que la 5HT tendría acciones periféricas relevantes sobre el metabolismo y regeneración de hueso, hígado, tejido adiposo, sistema cardiovascular y páncreas endocrino6, 12-15. La 5HT también es el punto de partida de la síntesis de melatonina (figura 3), una hormona de marcado ritmo circadiano que se produce fundamentalmente en la glándula pineal, para la que también se han descrito numerosos lugares de síntesis extrapineales16.

 

Aspectos Nutricionales de la 5HT fuera del Sistema Nervioso Central

El triptófano, precursor de la 5HT, es un aminoácido esencial que se encuentra en una proporción relativamente baja en la mayor parte de las proteínas, en relación con otros aminoácidos esenciales17. El triptófano de la dieta se metaboliza minoritariamente (4-5%) por bacterias intestinales para producir compuestos indólicos18. Una vez absorbido mediante los sistemas de transporte propios del enterocito SLC6A19 (membrana apical) y SLC6A10 (membrana basolateral)18, la mayoría del triptófano se dirige hacia la ruta de la quinurenina, constituyendo esta ruta el nexo con reacciones catabólicas. Esta ruta se inicia en el hígado por la enzima Triptófano 2,3-Dioxigenasa (TDO) produciendo quinureninas y NAD, mientras que en otros tejidos periféricos el triptófano es metabolizado por la Indolamina 2,3-Dioxigenasa (IDO). Alternativamente y dependiendo de los requerimientos celulares, el triptófano se deriva hacia la síntesis de proteínas en un porcentaje variable17, 18. Finalmente, una pequeña proporción del triptófano se destinará hacia la síntesis de 5HT, que ocurre fundamentalmente en las células enterocromafines del intestino3. La figura 3 muestra las diferentes rutas metabólicas en las que el triptófano está involucrado fuera del sistema nervioso central.

Es importante mencionar que el triptófano circulante en la sangre dispone de un sistema de transporte relativamente ineficiente en relación a otros aminoácidos neutros-aromáticos de gran tamaño, que compiten con el triptófano por su incorporación al SNC a través de la barrera hematoencefálica19. Este hecho se ejemplifica en la dificultad del triptófano para incrementar la síntesis de 5HT en el SNC tras la ingesta de alimentos ricos en proteínas, que incluyen triptófano así como otros aminoácidos competidores por el mismo transportador19. Este mismo fenómeno de competencia podría teóricamente suceder también en otros tejidos, aunque no existe una caracterización exacta de los sistemas de transporte de triptófano en diferentes tipos celulares20.

El triptófano es el único aminoácido que circula unido a la albumina en el plasma. En este sentido, el incremento de insulina que ocurre tras la ingesta de hidratos de carbono, se traduce en una mayor incorporación de aminoácidos desde plasma hacia los tejidos sensibles a la insulina. Sin embargo, el triptófano, al estar unido a la albúmina, se transporta en menor proporción hacia estos tejidos y por tanto, el aumento de insulina genera un incremento de su cantidad relativa en el plasma en relación a otros aminoácidos neutros de gran tamaño21. Por otra parte, la reducción drástica en la ingesta de triptófano, como ocurre en el test de depleción de triptófano19, lleva a una disminución en los niveles de 5HT en el SNC, sin que aparentemente se afecten los niveles de esta monoamina en la mucosa intestinal20.

En un estudio reciente del perfil metabolómico plasmático tras un Test de Tolerancia a la Glucosa Oral (TTGO) estándar22, se encontró que dentro de los más de cien metabolitos analizados, un gran número de éstos cambiaron su concentración plasmática al comparar la condición basal con la muestra obtenida a las 2 horas después de la ingesta oral de glucosa22. De forma sorprendente, el segundo metabolito cuya reducción fue más notoria en el plasma, tras la drástica disminución de los niveles de β-hidroxibutirato, fue precisamente la 5HT22, 23, junto con una reducción modesta en los niveles plasmáticos del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), principal metabolito resultante de la inactivación de 5HT por la monoamino oxidasa. No se conocen las razones por las que la concentración circulante de 5HT y el 5HIAA podrían modificarse tras el consumo de glucosa, existiendo adicionalmente estudios con conclusiones opuestas, que muestran tanto aparentes incrementos como reducciones de 5HT periférica durante el TTGO24, 25. Se puede especular que las distintas conclusiones de estos estudios podrían deberse a diferencias en el tipo de muestra biológica usada (plasma versus plasma pobre en plaquetas o plaquetas)9, 10, a la influencia de la ingesta de diferentes tipos de alimentos previos al TTGO y/o al consumo de fármacos que podrían afectar el metabolismo de 5HT, como por ejemplo los antidepresivos inhibidores de la recaptación de 5HT22, 24, 25. Por estas razones, los posibles cambios en 5HT y 5HIAA circulante tras una carga de glucosa representan un tema de investigación actual pendiente de resolver.

Incluso considerando la multiplicidad de factores que influyen en el metabolismo de triptófano y 5HT ya mencionados, se han descrito alimentos y proteínas que podrían promover la síntesis de 5HT por su alto contenido en triptófano y bajo contenido en otros aminoácidos neutros-aromáticos de gran tamaño (por ejemplo, α-lactoalbúmina)19. Además, también se conoce que la propia 5HT se encuentra en alimentos de origen vegetal tales como las bananas y las nueces, lo que se traduce en un incremento en los niveles de 5-HIAA urinario tras la ingesta de estos alimentos26. En concordancia con lo anterior, también se ha reportado la presencia de altos niveles de 5-HIAA y N-Acetil-5HT (intermediario de la síntesis de melatonina a partir de 5HT) en la orina de participantes de ensayos nutricionales en los que se incorporó la ingesta regular de nueces27. De forma sorprendente, también se han descrito extractos de plantas que contienen compuestos que muestran actividad de inhibidores de recaptación de 5HT vía el transportador de membrana SERT (codificado por Slc6a4), que actúa comunicando los niveles de 5HT extra e intracelulares, y que podrían actuar tanto a nivel neuronal como a nivel de los múltiples tejidos que expresan SERT en la periferia19.

 

El sistema microserotoninérgico de la célula β-pancreática

A pesar de provenir de capas embrionarias diferentes, se ha descrito la existencia de un programa genético común entre las células β-pancreáticas y las neuronas del núcleo del rafe productoras de 5HT14. Se ha demostrado que las células β constituyen un sistema microserotoninérgico con la capacidad de sintetizar, transportar, almacenar, degradar y secretar 5HT, así como responder a la acción de 5HT extracelular vía receptores de superficie celular14 (figura 4). De forma interesante, las células β del ratón parecen expresar tanto Tph1 como Tph2. Adicionalmente, se ha demostrado que la captación del precursor 5HTP es específica del páncreas endocrino, sin que exista incorporación de este precursor por parte del páncreas exocrino28. También se ha propuesto que el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2, codificado por Slc18a2), necesario para el almacenamiento de 5HT en gránulos intracelulares, es un importante factor regulador en los estados finales de la diferenciación de las células β29. La tabla 1 muestra los genes relacionados con el sistema serotoninérgico y su expresión relativa en islotes y en líneas celulares de ratón, según los datos provenientes de http://www.t1dbase.org/page/AtlasHome.

 

5HT en la célula β-pancreática: ¿efecto intracelular o extracelular?

Desde la década del '70, se conoce que la 5HT es liberada junto con la insulina desde los gránulos de secreción de las células β, exportándose ambas al medio extracelular tras la estimulación por glucosa30, 31. Sin embargo, aún se desconoce en gran parte la relevancia y los mecanismos exactos por los que la 5HT tendría relación en la funcionalidad/proliferación de las células β. Se ha propuesto que la 5HT liberada podría alcanzar localmente altas concentraciones extracelulares en un periodo corto de tiempo (hasta 600 μmolar)2, 32, muy superiores a las del plasma, que normalmente se encuentran en el rango de concentración nanomolar9, 10. De esta forma, 5HT podría activar receptores específicos expresados en la superficie de las células β o en otras células en el islote de Langerhans, mediante mecanismos autocrinos o paracrinos. En este sentido, se ha sugerido que los receptores de 5HT expresados en la célula β podrían responder tanto a 5HT procedente del páncreas endocrino, como a 5HT procedente de terminales del sistema nervioso autónomo o del sistema nervioso entérico33, 34.

Se han descrito numerosos subtipos de receptores de 5HT englobados en 7 familias (Htr1-Htr7)33. Estos receptores se pueden clasificar a su vez en grupos según las distintas vías de señalización que activan. Excepto los receptores de tipo Htr3, que son canales ionotrópicos, el resto de receptores de 5HT están acoplados a proteína G (tabla 1). Es importante mencionar que los efectos esperados de la activación de estos receptores por su unión a 5HT dependerán del tipo de receptores expresados (actuando vía proteínas Gs, Gi o Gq), de la cantidad relativa de ellos, así como de sus constantes de afinidad con la 5HT. En este sentido, se ha asociado la activación de numerosos receptores acoplados a proteína G de la célula β con efectos sobre la secreción de insulina35. Se ha sugerido que las señales que convergen en una mayor activación de proteína Gs (por ejemplo con el receptor de GLP-1) o Gq (por ejemplo con el receptor M3 de acetilcolina), ejercerían efectos positivos sobre la sobrevida y/o capacidad secretora de las células β36, mientras que existiría un efecto inhibitorio de 5HT extracelular sobre la secreción de insulina vía su acción sobre receptores de tipo Gi (por ejemplo con el receptor α2-adrenérgico).

Se desconoce en gran medida la acción de los receptores de 5HT sobre la secreción de insulina, aunque es probable que esta monoamina tenga un efecto neto de reducción de la secreción de insulina32. Incluso sería posible plantear que el incremento crónico de la liberación 5HT (e insulina) generada desde la célula β-pancreática en estados de hiperinsulinemia previos a la diabetes tipo 2, podría contribuir al deterioro de la función β-pancreática. La función del receptor Htr2c ha sido estudiada extensamente en relación al control de la ingesta en el hipotálamo37, y también recientemente como receptor expresado en la célula β34. Se ha descrito que el ácido palmítico, cuya concentración plasmática se encuentra crónicamente elevada en la diabetes tipo 238, induciría un incremento de la expresión de 5Htr2c, provocando una reducción en la secreción de insulina en la línea celular β-pancreática MIN6, la que se restituye a sus niveles normales cuando la expresión de este receptor es reprimida mediante el uso de un ARN de interferencia34. Se ha propuesto, que durante la gestación, existiría un efecto promotor sobre la proliferación y secreción de insulina por parte de los receptores Htr2b (de tipo Gq) y Htr3a (ionotrópico), respectivamente39, 40. Por otro lado, se ha especulado con una acción inhibitoria de los receptores Htr1d y Htr1a (de tipo Gi) sobre la secreción de insulina32, 39. La relevancia de la señalización de los receptores de 5HT en las células β humanas permanece poco estudiado. Recientemente, se ha demostrado la expresión de HTR1A en el páncreas endocrino humano41.

Además de la acción de 5HT extracelular vía receptores de superficie celular, se ha propuesto que esta monoamina podría jugar un papel relevante como un efector metabólico intracelular, favoreciendo la secreción de insulina2, 32. En este sentido, el ratón deficiente en Tph1 (Tph1-KO) carece de 5HT periférica y muestra defectos en la secreción de insulina, que se revierten al administrar 5HTP, sugiriendo un papel positivo de 5HT intracelular en la regulación de la secreción de insulina32. El mecanismo involucrado podría estar basado en la modulación de la actividad de GTPasas de pequeño tamaño molecular de la familia Rab, mediante un proceso de modificación postraduccional denominado "serotonilación", el que implica la unión covalente de serotonina a proteínas blanco mediante la acción de las enzimas transglutaminasas. Este proceso permitiría la apropiada acción de las proteínas involucradas en la maquinaria de secreción de las vesículas cargadas de insulina32.

La hipótesis de acción intracelular de 5HT (promoviendo la secreción de insulina) podría ser planteada de forma alternativa o complementaria a la hipótesis de la acción extracelular de 5HT a través de sus receptores. La complejidad de las acciones de 5HT en la célula β queda de manifiesto al considerar que el transportador de 5HT (SERT; codificado por Slc6a4) podría actuar equilibrando los niveles de 5HT extra e intracelulares, pudiendo modular los diferentes efectos de 5HT, positivos o negativos, en la secreción de insulina32. En este sentido, se ha descrito un ratón KO deficiente en SERT que desarrolla un fenotipo de obesidad de inicio tardío y diabetes que, sin embargo, parece estar relacionado principalmente con su efecto sobre la resistencia a la insulina y no sobre la secreción de esta hormona42.

 

Papel de 5HT en la proliferación/funcionalidad de las células β-pancreáticas durante la gestación

La gestación se caracteriza por una resistencia fisiológica a la insulina que es compensada por un aumento en la masa de células β y una mayor secreción de esta hormona39, 43, 44. La diabetes gestacional resulta de la incapacidad relativa de las células productoras de insulina para compensar la mayor demanda de insulina del organismo durante el embarazo. Estudios in vivo han mostrado que la 5HT podría estar implicada en la promoción de la proliferación celular y secreción de insulina durante la gestación del ratón, en respuesta a la acción de la prolactina sobre las células β39. En ratones, se ha demostrado que durante la gestación se produce una regulación positiva de la expresión de Tph1 inducida por la acción de la prolactina sobre su receptor en las células β, que lleva a un importante aumento en la expresión de Tph1 de hasta 60 veces sobre el nivel normal, así como una mayor expresión de Tph2 (~13 veces sobre el nivel normal) y Ddc (1,5 veces sobre el nivel normal)39, 45, 46. Todo ello lleva a un drástico aumento del contenido celular de 5HT en las células β (>420 veces sobre el nivel normal), así como a un incremento significativo de 2,1 veces en la concentración de 5HT en sangre total39. Adicionalmente, se comprobó que dietas pobres en triptófano (precursor de 5HT) aumenta el riesgo de intolerancia a la glucosa durante la gestación en el ratón39, sugiriendo que niveles insuficientes de 5HT podrían impedir la remodelación normal del páncreas endocrino en el embarazo y contribuir al desarrollo de diabetes gestacional.

Paralelamente, también durante la gestación, se observó un notable cambio en el perfil de expresión de receptores de 5HT en células β39, incrementando notablemente la expresión de Htr2b y disminuyendo la expresión de Htr1d, lo que coincide con el periodo de mayor masa de los islotes y niveles elevados de insulina circulante. Al final de la gestación, este patrón de expresión se revierte, coincidiendo con la normalización de la masa de células β y de la insulina circulante39. Se ha descrito recientemente que el ratón deficiente en el receptor ionotrópico Htr3a presenta un mayor riesgo de diabetes gestacional, y una menor secreción de insulina durante la gestación, lo que se ha relacionado con la capacidad de este receptor de modular el umbral de despolarización necesario para la secreción de insulina en respuesta a glucosa40.

 

Aspectos fisiológicos de la 5HT Circulante en la Homeostasis de la Glucosa

Recientemente se ha demostrado que la 5HT procedente del intestino podría ejercer un papel fisiológico en la adaptación al ayuno prolongado, coordinando la homeostasis de la glucosa y de los ácidos grasos, tanto en el hígado como en el tejido adiposo47. Estudios in vivo que utilizan ratones KO de Tph1 en el intestino, muestran que, durante el ayuno, se produce un aumento de la síntesis intestinal y los niveles circulantes de 5HT, con aumentos de esta monoamina equiparables a los de otros marcadores plasmáticos clásicos de ayuno (glucagón, β-hidroxibutirato, glicerol y ácidos grasos libres). De forma interesante, se demostró que el ayuno prolongado genera un cambio en el perfil de expresión de receptores de 5HT en hígado y tejido adiposo, ambos órganos centrales para el control del metabolismo energético. En estos tejidos, el ayuno induce un aumento en la expresión del receptor Htr2b, lo que parece favorecer la lipólisis en el tejido adiposo y la gluconeogénesis hepática, e inhibe la captación de glucosa en el hígado47. Asimismo, una molécula inhibidora de Tph1 que no cruza la barrera hematoencefálica (LP533401), parece reducir sustancialmente los niveles de 5HT circulante y se asocia con una menor hiperglicemia, confiriendo una posible protección frente a los efectos metabólicos adversos de la obesidad y la diabetes inducida por una dieta rica en grasas47.

La 5HT periférica parece ejercer su acción sobre diferentes tejidos, rutas metabólicas y órganos endocrinos que participan en la homeostasis de la glucosa, lo que puede explicar los efectos contradictorios reportados en la literatura, que a su vez, hacen complejo comprender su relevancia fisiológica48. Se ha reportado que la administración endovenosa de 5HT en ratones genera hipoglicemia e hiperinsulinemia en periodos cortos, lo que podría estar relacionado con una mayor secreción de insulina, mientras que otros estudios han encontrado hiperglicemia e hiperglucagonemia, como consecuencia de un incremento de la adrenalina producida por la glándula adrenal48. Por otro lado, los episodios de estrés agudo se han relacionado con una reducida capacidad de captación de 5HT por parte de las plaquetas, lo que podría suponer un aumento de los niveles extraplaquetarios de esta monoamina, posiblemente también como consecuencia de una incrementada actividad adrenérgica post-estrés49. En este sentido, es necesario advertir nuevamente sobre el potencial sesgo en la medición de los niveles extraplaquetarios de 5HT circulante, dadas las enormes diferencias en concentración de 5HT entre plaquetas y el plasma libre de plaquetas9, 10.

También se ha propuesto un posible papel de 5HT en la homeostasis de la glucosa al actuar sobre el metabolismo del glicógeno hepático en el estado postprandial50, concluyendo que la acción de 5HT varía dependiendo del perfil de receptores expresados, de tal modo que la 5HT estimularía la síntesis de glicógeno a través de los receptores Htr1/2a, pero la inhibiría a través del receptor Htr2b. Por otro lado, Hampson y colaboradores51 propusieron que la 5HT podría estimular la síntesis de glucógeno hepático en concentraciones nanomolares e inhibir dicha síntesis en concentraciones micromolares. Un efecto dual y opuesto de 5HT al actuar sobre diferentes receptores como el descrito en el hígado, sería análogo al observado en otros tejidos como el lecho vascular, en el que la 5HT tendría un efecto relajante del tono vascular a través de los receptores 5HT1A y un efecto vasoconstrictor a través de los receptores HTR2B52. Estas observaciones indican que la acción de 5HT puede tener efectos diferentes o incluso opuestos dependiendo del tipo de receptores que sean activados.

En humanos, el síndrome carcinoide es una patología asociada con altos niveles de 5HT circulante, pudiendo incrementarse hasta en 100 veces los valores sanguíneos normales53. Esto debido a la presencia de metástasis de tumores de células enterocromafines, las principales productoras de 5HT en el cuerpo humano54. En esta enfermedad, se ha descrito intolerancia a la glucosa y bajos niveles de insulina circulante, entre otras manifestaciones patológicas54, sugiriendo que niveles excesivos de 5HT podrían disminuir la secreción y/o acción de insulina en humanos. Otras líneas de investigación han descrito efectos directos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sobre la reducción de la secreción de insulina en líneas celulares β-pancreáticas55. No obstante, numerosos estudios epidemiológicos muestran resultados discordantes acerca de la acción de estos fármacos sobre el control metabólico de la glucosa56.

Además de hiperglicemia, la diabetes tipo 2 se caracteriza por presentar un elevado nivel de ácidos grasos circulantes, y se asocia frecuentemente con obesidad38. Es interesante mencionar que el tejido adiposo es un órgano que también constituye un sistema microserotoninérgico15. Se ha demostrado que los adipocitos responden frente a un aumento de la 5HT circulante y generan un importante incremento de la expresión del transportador de serotonina, modificando la producción de adipoquinas15. Adicionalmente, se ha descrito que los metabolitos derivados de 5HT como el 5HIAA y 5-metoxi-indolacético podrían activar factores de transcripción adipogénicos tales como PPARγ y actuar promoviendo la acumulación de lípidos57, 58. Por otro lado, Kinoshita et al.59, mostraron que 5HT y Tph1 participan en la diferenciación de adipocitos, y que esta diferenciación se encuentra regulada por la expresión de 5htr2c y el micro-RNA mi-448, localizado en una región no-codificante del gen de este receptor.

En resumen, la mayor parte de la 5HT corporal se sintetiza en las células enterocromafines del intestino. La expresión diferencial de las enzimas clave en la síntesis de 5HT (TPH1/TPH2) en el SNC y en órganos periféricos, unido a la imposibilidad de 5HT de atravesar la barrera hematoencefálica, implica que los sistemas serotoninérgicos del SNC y la periferia constituyen dos sistemas funcionalmente independientes. Adicionalmente, el descubrimiento de sistemas microserotoninérgicos como el descrito para el páncreas endocrino, implica que las células β del páncreas son capaces de sintetizar, transportar, almacenar, degradar y secretar 5HT, así como responder a su acción extra-celular vía receptores. Recientes hallazgos fisiológicos sugieren que la 5HT periférica podría tener un rol en la regulación de la homeostasis de la glucosa especialmente durante el ayuno, la gestación y la ingesta de hidratos de carbono, actuando sobre células clave, tales como células enterocromafines, hepatocitos, adipocitos y células β. Sin embargo, queda por dilucidar los mecanismos que subyacen los efectos de la 5HT sobre la funcionalidad de la célula β y descifrar cómo la modulación en la expresión de los receptores de esta monoamina en distintos estados fisiológicos o patológicos podría formar un complejo sistema de regulación en la secreción y/o proliferación de estas células.

 

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Dirección para correspondencia:
Jose Luis Santos.
Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo.
Edificio de Gastroenterologia.
Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Alameda 340, Santiago.
E-mail: jsantos@med.puc.cl

Recibido: 21-IV-2014.
Aceptado: 18-VI-2014.

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