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INTRODUCCIÓN
El envejecimiento poblacional en el mundo tiene implicaciones sociales, económicas y de salud. Al respecto, se estima que al menos el 20 % de la población mundial es mayor de 65 años y esta proporción aumentará en las próximas décadas (1). Además, el número de personas con demencia en el mundo pasará de 57,4 millones de casos en 2019 a 152,8 millones de casos en 2050 (2). Por ello, uno de los retos principales en la vejez es mantener las funciones cognitivas (3). Entre las funciones cognitivas que disminuyen de forma normal con la edad se encuentran la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento desde los 30 años y la memoria episódica alrededor de los 60 años (4-6).
El deterioro cognitivo leve (DCL) se caracteriza por un daño en las funciones cognitivas (principalmente la memoria episódica), mientras que se mantiene la funcionalidad en las actividades cotidianas (7). Asimismo, si se acompaña de enfermedades crónicas no trasmisibles, tales como diabetes mellitus e hipertensión arterial, aumenta el riesgo de desarrollar demencia, lo que afecta a la funcionalidad, autonomía e independencia de los adultos mayores (8). Para prevenirlo o retardarlo, se han propuesto algunas estrategias, entre las que destacan: a) entrenamiento cognitivo (9,10); b) actividades estimulantes intelectualmente y socialización (11); c) práctica periódica de ejercicio físico (12); y d) alimentación saludable rica en antioxidantes (13,14).
Por otro lado, se han ensayado algunas alternativas para mantener las funciones cognitivas durante el envejecimiento, además de la estimulación mental y estilos de vida saludables, entre las que destacan el consumo de suplementos antioxidantes como el resveratrol (RESV), cuyos resultados son inconsistentes (15-17).
El RESV es un polifenol que tiene dos isoformas, cis-RESV y trans-RESV, siendo esta última la más abundante, potente y asociada con los efectos biológicos. Está presente principalmente en uvas rojas, maní, moras, pistachos, cacao, arándanos y vino tinto, y tiene propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias y antioxidantes. Asimismo, reduce placas seniles y facilita la neurogénesis y la activación de la sirtuina 1 (SRT1), cuya proteína está asociada con la activación de mecanismos que disminuyen la apoptosis, la neuroinflamación y el estrés oxidativo en células del hipocampo. Al respecto, debido a la dificultad de los procesos de extracción, aislamiento, purificación, y dosis terapéutica, una opción para producir RESV ha sido mediante síntesis biotecnológica, utilizando bacterias como Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Corynebacterium glutamicum y levadura (18). En este sentido, el efecto vasodilatador, antiinflamatorio y antioxidante y el incremento de SRT1 relacionado con la mejoría de las funciones cognitivas se han reportado en humanos (19-21). Asimismo, la reducción de placas seniles y la neurogénesis se han demostrado en modelos de ratón e in vitro (22,23).
Como se ha señalado, en modelos animales se ha hallado que el RESV incrementa factores neuroprotectores y tiene un efecto positivo en las funciones cognitivas de ratones (24,25) y primates (26). No obstante, en tres revisiones sistemáticas de estudios con humanos se ha reportado que el RESV no tiene un efecto significativo sobre la cognición (25,27,28).
Por otro lado, en algunos ensayos clínicos se ha demostrado un efecto positivo sobre el flujo sanguíneo, relacionado con una mejoría en las funciones cognitivas, el estado afectivo y el sueño (29,30). Sin embargo, no se observó efecto positivo en funciones cognitivas en pacientes con enfermedades psiquiátricas (como la esquizofrenia) (31) y tampoco en intervenciones de corta duración (32-34). Considerando que las funciones cognitivas decrecen en mayor medida alrededor de los 60 años (35), es posible que el efecto del RESV solo se pueda observar en adultos mayores. Además, dichas revisiones no analizaron la memoria de trabajo (27,28), que es uno de los principales procesos que descienden con el envejecimiento (4). Por tal motivo, el propósito de esta revisión sistemática es presentar una síntesis del conocimiento sobre el efecto del RESV en las funciones cognitivas en adultos mayores a través de una revisión sistemática y metaanálisis.
MÉTODOS
La revisión sistemática y el metaanálisis se realizaron siguiendo los lineamientos metodológicos establecidos en la declaración PRISMA-2009 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (36).
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y SELECCIÓN DE ARTÍCULOS
La búsqueda de artículos se realizó en las siguientes plataformas de documentos científicos: PubMed, Scopus, Web of Science, PsycINFO, SciELO y, como literatura gris, TESIUNAM. Las palabras clave y la estrategia de búsqueda fueron las siguientes: (elderly OR adult OR human) AND (resveratrol OR trans-resveratrol) AND (cognitive OR cognition OR memory OR “executive function”) hasta el 7 de septiembre de 2021.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) ensayos clínicos y estudios cuasiexperimentales; b) estudios publicados en inglés o español; c) población mayor o igual a 50 años; d) sujetos sanos o con alguna condición de salud que no afecte las funciones cognitivas; e) no consumir RESV en cualquier dosis por al menos 30 días, ya sea solo o combinado con otros compuestos, y contar, además, con al menos un grupo control que recibiera placebo o sin intervención; y f) evaluación de la función cognitiva con baterías o pruebas diagnósticas estandarizadas.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: a) población con adultos jóvenes (menores de 50 años) o con diagnóstico de una enfermedad que afecte considerablemente las funciones cognitivas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, esquizofrenia, etc.); b) población que consumiera alimentos con RESV, debido a que no se conoce la cantidad de RESV administrada y la amplia gama de compuestos que pueden influir; c) artículos que no especifiquen la dosis de RESV empleada; y d) artículos que midieran la cognitiva con pruebas de tamizaje, como el Mini Examen del Estado Mental y la Evaluación Cognitiva de Montreal (37,38).
SELECCIÓN DE ARTÍCULOS
Los artículos fueron revisados por dos investigadores de manera independiente (JMS-N y DIS-Z), los cuales seleccionaron los estudios de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Las discrepancias fueron resueltas con un tercer investigador (VMM-N). La selección se realizó manualmente utilizando una hoja de cálculo en el programa Excel. En un primer paso, se eliminaron los artículos duplicados y, posteriormente, se realizó una selección rápida al revisar el título y resumen. A continuación, se llevó a cabo una revisión minuciosa de los artículos de texto completo que cumplieron con los criterios de elegibilidad. En caso de desacuerdo, se revisó nuevamente el artículo y se discutieron las discrepancias; cuando no hubo acuerdo, se acudió a un tercer revisor (VMM-N).
EXTRACCIÓN DE LOS DATOS
De cada estudio seleccionado, se registraron los siguientes datos: autor, año de publicación, diseño, tamaño de muestra, edad, sexo, escolaridad, dosis, duración de la administración del RESV y resultados de las pruebas cognitivas. Además, se extrajo la información que permitiera realizar el análisis de riesgo de sesgo de cada estudio. El análisis de riesgo de sesgo se llevó a cabo con base en los criterios de RoB-2 de Cochrane (39). Se realizó un análisis cualitativo y se incluyeron aquellos que fueron semejantes metodológicamente en un análisis cuantitativo.
Los parámetros cognitivos evaluados fueron los siguientes: funciones ejecutivas, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, inhibición cognitiva, recuerdo inmediato (memoria a corto plazo y aprendizaje), recuerdo diferido y razonamiento.
ANÁLISIS Y SÍNTESIS DE DATOS
Se utilizó el software Review Manager (RevMan) versión 5.3 (Cochrane Collaboration, 2020) para realizar el metaanálisis (39). El tamaño del efecto se calculó empleando la estimación de las diferencias de medias estandarizadas (DME) con intervalos de confianza al 95 % (IC 95 %). El metaanálisis se llevó a cabo con el método de efectos aleatorios. Se consideró que los estudios presentaban heterogeneidad aceptable con una I2 ≤ 50 %.
RESULTADOS
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Se encontraron 1.065 estudios con la estrategia de búsqueda. Después de eliminar los duplicados quedaron 873 artículos. Posteriormente, después de revisar título y resumen fueron excluidos 858 artículos por no cumplir los criterios de inclusión. Así pues, fueron seleccionados 15 artículos para su revisión de texto completo. De estos, se excluyeron ocho debido a que utilizaron el RESV con otros suplementos (40,41) o se administraba con un alimento (42), se había utilizado únicamente evaluación de tamizaje (43,44), los participantes eran menores de 50 años (29,32,45) y uno de los estudios era parte de otro artículo (46). Por tal motivo, seis estudios cumplieron los criterios de elegibilidad para análisis cualitativo y cuantitativo (Fig. 1).
Las pruebas neuropsicológicas se clasificaron de acuerdo con los objetivos de medición de cada dominio cognitivo. Se decidió analizar cuantitativamente los dominios de memoria diferida, inmediata y de trabajo y velocidad de procesamiento, puesto que son los más afectados durante el envejecimiento (4-6).
CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS
Los seis estudios seleccionados fueron ensayos clínicos aleatorizados doble ciego (46-52). Uno de ellos fue un ensayo clínico cruzado y los resultados se reportaron en dos publicaciones, en una presentando los resultados sin realizar el cruzamiento del tratamiento (46) y en otra, después de realizar el cruce de la intervención (47). Tres artículos se centraron en una población de mujeres posmenopáusicas (46-48), dos en población con sobrepeso (49,59), uno en adultos mayores sanos (51) y otro en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (52) (Tabla I).
Tabla I. Características de los estudios del efecto del resveratrol sobre las funciones cognitivas en adultos mayores.
M: mujer; DCCS: Dimensional Change Card Sort Test; FSST: Forward Spatial Span; PVT: Picture Vocabulary Test; FICA: Flanker Inhibitory Controlled Attention Test; PSM: Picture Sequence Memory Test; PCST: Pattern Comparison Speed Test; LSWM: List Sorting Working Memory Test; ORR: Oral Reading Recognition Test; RAVLT: Rey's Auditory Verbal Learning Test; TMT: Trail Making Task; CSMB: Cambridge Semantic Memory Battery; DST: Double Span Task; COWOT: Controlled Oral Word Association; DFB: Digits forward and backward; HVLT: Hopkins Verbal Learning Test-revised; DSST: Digit Symbol Substitution test; TS: Task Switching; VFP: Verbal Fluency Phonematic; VFS: Verbal Fluency Categories; CVLT: California Verbal Learning Task.
La población total de los seis estudios analizados incluyó a 477 participantes, de los cuales, 241 pertenecían al grupo de tratamiento con RESV y 236, al grupo control. El tamaño de las muestras de los estudios fue de 22 a 110 participantes. En cuatro ensayos clínicos se administró RESV como tratamiento único y en dos de ellos lo combinaron con quercetina para aumentar su biodisponibilidad (50,52). La mayoría de los estudios utilizaron una dosis menor o igual a 300 mg de RESV y solo un estudio utilizó una dosis de 1.000 mg de RESV; en este último realizaron, además, una comparación con una dosis de 300 mg (49). La duración de la intervención fue de 12 meses (46,47), 26 semanas (50-52) y 13 semanas (48,49). Los participantes tenían una escolaridad mayor a nueve años y una edad de entre 50 y 75 años (Tabla I). En el análisis de sesgo, se observó un bajo riesgo (Fig. 2).
EFECTO DEL RESVERATROL SOBRE EL RENDIMIENTO COGNITIVO
Memoria diferida
Para este análisis se incluyeron cuatro estudios (RESV n = 189; control n = 196). Los resultados se analizaron con el Test de Aprendizaje Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT) para memoria diferida (47,48,50,55). En este indicador, mayor puntaje equivale a mejor rendimiento cognitivo. Se encontró que el RESV no tiene un efecto en la memoria diferida (DME = 0,69; IC 95 %: -0,85-2,23; p = 0,38); I2 = 97 % (Fig. 3).
Memoria inmediata
Para este análisis se incluyeron cinco estudios (RESV n = 211; control n = 216). Se analizó por separado la puntuación obtenida de dosis baja (300 mg de RESV) y dosis alta (1.000 mg de RESV) (49). Los resultados que se analizaron fueron del RAVLT (47,48,50,52) y del Test de Aprendizaje Verbal de Hopkins (49). En este indicador, mayor puntaje equivale a mejor rendimiento cognitivo. Se encontró que el RESV no tiene un efecto significativo en la memoria inmediata (DME = 0,56; IC 95 %: -0,20-1,31; p = 0,15) I2 = 91 % (Fig. 4).
Velocidad de procesamiento
Para este análisis se incluyeron cinco estudios (RESV n = 197; control n = 197). Se analizó por separado la puntuación obtenida del grupo con dosis baja (300 mg de RESV) y dosis alta (1.000 mg de RESV) (49). Los resultados analizados fueron del Trail Making Test A (43-45,47). En este indicador, menor puntaje equivale a mejor rendimiento cognitivo. Se encontró que el RESV no tiene efecto sobre la velocidad de procesamiento (DME = 0,25; IC 95 %: -0,58-1,07; p = 0,55); I2 = 92 % (Fig. 5).
Memoria de trabajo
Para este análisis se incluyeron cinco estudios (RESV n = 197; control n = 197). Se incluyó por separado la puntuación obtenida del grupo con dosis baja (300 mg de RESV) y dosis alta (1.000 mg de RESV) (49). Los resultados que se analizaron fueron del Trail Making Test B (47-49,51). En este indicador, menor puntaje equivale a mejor rendimiento cognitivo. Se encontró que el RESV no tiene un efecto significativo sobre la memoria de trabajo (DME = -0,21; IC 95 %: -0,74-0,32; p = 0,43); I2 = 80 % (Fig. 6).
DISCUSIÓN
En esta revisión sistemática y metaanálisis se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva para presentar una síntesis del conocimiento sobre el efecto del RESV en las funciones cognitivas de los adultos mayores. Después de realizar el análisis cuantitativo se encontró que el RESV no tiene un efecto estadísticamente significativo en la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento, la memoria inmediata y la diferida de los adultos mayores, lo cual es congruente con lo encontrado en otras revisiones (25,27,28). No obstante, es importante señalar que el número de estudios es escaso, por lo que es necesario llevar a cabo más estudios para confirmar nuestros hallazgos.
Farzei y cols. (2018) realizaron un metaanálisis con dos estudios en los que no encontraron un efecto significativo en memoria inmediata y memoria demorada (27). Por otro lado, Khorshidi y cols. (2021) también realizaron una revisión en la que hallaron un efecto en las funciones cognitivas en estudios con animales, no así en estudios con humanos (25).
Marx y cols. (2018) (28) realizaron un metaanálisis en el que no encontraron un efecto del RESV en la velocidad de procesamiento (cinco estudios) ni la memoria diferida (tres estudios). Sin embargo, observaron un efecto positivo en el reconocimiento (tres estudios). Nosotros no incluimos está variable debido a que no es un indicador sensible para identificar el declive cognitivo.
En nuestro estudio no se observó mejoría en la memoria de trabajo, la memoria inmediata ni la diferida, como tampoco en la velocidad de procesamiento, lo cual concuerda con lo encontrado en otras revisiones (27,28).
El efecto del RESV sobre las funciones cognitivas en humanos contrasta con los resultados positivos en estudios con animales (25). Una explicación puede ser la dosis y la vía de administración. En estudios con ratones en los que se ha encontrado un resultado positivo sobre la memoria se utilizaron dosis de RESV de 100 mg/kg (53) y 200 mg/kg (54). Asimismo, en un estudio con humanos en el que mejoró la velocidad de procesamiento se administraron dosis de 1.000 mg (49). Otra posible explicación puede ser la vía de administración, ya que en estudios con animales en los que se obtuvo un efecto positivo se administró RESV directamente en el cerebro (54,55).
El RESV presenta baja biodisponibilidad, por lo que la administración por vía oral es un factor que se debe considerar para valorar su efecto sobre las funciones cognitivas. Este polifenol se absorbe en el intestino delgado y el hígado con sulfatos y glucurónidos que aumentan la solubilidad acuosa del RESV y reducen el flujo a través de las membranas, lo que evita que las moléculas no polares interactúen con las macromoléculas esenciales y permite la excreción renal a través de la orina, aproximadamente después de cuatro horas, de ahí que se deba administrar en dosis fraccionadas. Por este motivo, si se administran una o dos dosis, solo una pequeña cantidad del RESV consumido vía oral se encuentra en plasma para pasar a otros tejidos (56). Para mejorar la biodisponibilidad de este compuesto se han propuesto varias estrategias, como el uso combinado con otras sustancias (por ejemplo, la piperina) u otras formas de administración (como la inhalación o la vía nariz-cerebro, que permitirían el acceso directo al cerebro), sin embargo, la investigación al respecto es incipiente (57,58).
Como se ha señalado, el efecto protector neuronal del RESV se ha demostrado en estudios con animales (25), pero en humanos es necesario analizar la influencia de las variables confusoras, tales como ejercicio físico, sueño, alimentación, escolaridad, alimentación, ocupación y estimulación mental cotidiana, que puedan explicar el efecto aditivo con el consumo del RESV, en particular, considerando la heterogeneidad de los resultados. En este sentido, los estudios revisados tenían poco sesgo, sin embargo, en la mayoría se incluían dosis menores a 300 mg y el tamaño de la muestra era limitado (Tabla I). Por ello sería conveniente realizar más estudios que incluyeran una mayor dosis de RESV, muestras representativas con características similares respecto a su capacidad intrínseca y entorno, además de combinar el RESV con otro suplemento para mejorar su biodisponibilidad.
Es importante señalar que el contenido de trans-RESV es significativamente bajo en los alimentos y bebidas como para tener un efecto antioxidante terapéutico. En este sentido, los que tienen mayor contenido son los siguientes: a) vino tinto, en general, 0,015-2,15 mg/150 ml, siendo el pinot negro uno de los de mayor contenido (1,27 mg/150 ml); b) jugo de uva roja 125 mg/250 ml; c) uvas rojas (deshidratadas) 1,6 mg/250 g; d) fresas (congeladas) 1,56 mg/150 g; e) grosellas rojas (congeladas) 1,87 mg/125 g; f) arándanos (congelados) 2,41 mg/125 g; g) maní tostado 1,3 mg/250 g; y h) té itadori 1,94 mg/200 ml. Estas concentraciones no podrían competir con las que aportan las fórmulas nutracéuticas, que usualmente contienen 99 % de trans-RSV y cuyas presentaciones por cápsula son de 20 a 500 mg. Por tal motivo, la dieta podría aportar de 6 a 8 mg de trans-RESV en contraste con las concentraciones de los nutracéuticos (59). Al respecto, en los estudios incluidos en la presente revisión sistemática las dosis administradas fueron desde 150 mg/día hasta 1.000 mg/día, por lo que aunque los estudios no especifican haber controlado el consumo de alimentos con contenido de trans-RESV, su influencia sería poco relevante.
Por otro lado, se ha reportado que las concentraciones de trans-RESV son fisiológicamente difíciles de replicar (> 5 mM), considerando que el consumo de 5.000 mg diarios dan como resultado una concentración en plasma de 4,24 mM (59). Al respecto, se ha señalado que la dosis máxima segura del RESV es de 5.000 mg, aunque algunas personas presentan reacciones adversas, tales como náuseas, flatulencia, malestar abdominal y diarrea con dosis de 2.500 a 5.000 mg (20). Por otro lado, el RESV tiene poca solubilidad en agua y baja biodisponibilidad, por lo que se han desarrollado formulaciones para incrementarla. Entre estas destaca la SRT501, que se ha probado en pacientes con neoplasias y cuyo producto incrementa la concentración plasmática alrededor de cinco veces (60). También se están desarrollando nanoformulaciones de RESV con el mismo propósito (61).
Por todo lo anterior, es posible que el efecto negativo encontrado en esta revisión sistemática se deba a la baja disponibilidad del trans-RESV, de ahí que sea conveniente llevar a cabo ensayos clínicos con formulaciones que garanticen la biodisponibilidad necesaria para verificar el efecto sobre las funciones cognitivas.
Entre las limitaciones del estudio se puede señalar que el protocolo no fue registrado en PROSPERO. Tampoco se realizó un análisis para conocer el sesgo de publicación dado que el número de artículos no fue suficiente para realizarlo.
CONCLUSIONES
Los resultados de la revisión sugieren que el RESV no tiene un efecto sobre la memoria diferida, la memoria inmediata, la velocidad de procesamiento y la memoria de trabajo en adultos mayores. Sin embargo, es necesario llevar a cabo más estudios con muestras representativas, con diferentes dosis y suplementos adicionales, para mejorar la biodisponibilidad, así como con condiciones socioculturales y entornos distintos.
