CARTAS AL DIRECTOR

Leucemia neutrofílica crónica: el interés del diagnóstico diferencial

Sr. Director:

La leucemia neutrofílica crónica (LNC) es un síndrome mieloproliferativo crónico (SMPC) poco frecuente e independiente de la leucemia mieloide crónica (LMC). Suele incidir en pacientes de más de 50 años, caracterizándose por una hepatoesplenomegalia con leucocitosis neutrofílica, con abundantes granulocitos en banda. Las cifras de plaquetas y hematies pueden ser normales al inicio del proceso, y la granulopoyesis denota granulación tóxica, cuerpos de Döhle y gran elevación de las fosfatasas alcalinas granulocíticas (FAG) (1). El principal diagnóstico diferencial de la LNC debe hacerse con enfermedades que puedan producir una reacción leucemoide principalmente neoplasias e infecciones y con otros SMPC, de ahí la gran dificultad de diagnóstico diferencial que plantea esta entidad puesto que no siempre es posible obtener confirmación histológica de la existencia de infiltrados por granulocitos maduros en los diferentes órganos. 

Desde la primera descripciones de la enfermedad realizada por Tuchy (2) en 1920 se han publicado hasta la fecha 43 trabajos describiendo 87 casos, (Medline 1966-2000) que han permitido caracterizar y definir perfectamente este síndrome mieloproliferativo. Presentamos un nuevo caso, dado que es una entidad infrecuente y de interés en la práctica clínica desde el punto de vista de su diagnóstico diferencial: 

Paciente mujer, de 69 años de edad que consulta por dolor con sensación de ocupación en hipocondrio izquierdo de más de un mes de evolución y astenia. 

En la exploración física destaca la existencia de una esplenomegalia de consistencia dura, cuyo borde inferior se palpa a 8 cm bajo el reborde costal izquierdo y una hepatomegalia de 1 cm. Entre los antecedentes patológicos no refería exposición a tóxicos, había sido intervenida varios años antes de un quiste ovárico, estaba diagnosticada de bocio multinodular normofuncionante y seguía tratamiento por hiperuricemia. 

En el estudio analítico: Hb: 115g/L, Hcto: 31.9%, VCM: 89.2fl, plaquetas 135x109/L, leucocitos: 25.2x109/L. La revisión morfológica de sangre periférica: 76 segmentados, 20 cayados, 2 linfocitos y 2 monocitos, destacando la presencia de granulación tóxica y cuerpos de Döhle en el citoplasma de los neutrófilos. Revisando analíticas previas constatamos que al menos desde 4 años antes la paciente presentaba hemogramas similares con plaquetas normales, leve anemia y leucocitosis >25.x109/L con 80-90% de neutrófilos. 

La VSG era de 80 mm/h, ácido úrico: 11.7 mg/dl, LDH: 208 UI/L, colesterol: 45 mg/dl, vit B12: >2000 pg/ml, FAG: 197 (valor normal: 20-40), fosfatasas alcalinas: 380 U/L. El estudio de anticuerpos antimitocondriales, ANA, ASLO, prot C reactiva y factor reumatoide fueron negativos. Las serologia de hepatitis: virus B negativo y virus C positivo, el resto de bioquúmica y . estudio de hemólisis fue negativo. 

Las proteinas totales: 75.3 g/L con 40 g/L de albúmina, detectándose la presencia de un componente homogéneo de 21.7g/L en la zona de las gammaglobulinas. Proteinuria: <70mg/24h. La dosificación de inmunoglobulinas: IgG 327 mg/dl, IgA 2.406 mg/dl, IgM 22 mg/dl. La inmunofijación sérica y urinaria reveló la presencia de una banda monoclonal IgA kappa. La seriada ósea radiológica fue normal, sin evidencia de imágenes osteolíticas. La ecografia tiroidea mostró bocio multinodular, siendo las T3,T4 y TSH normales. 

La ecografia y TAC abdominal confirmaron la existencia de una hepatomegalia homogénea y esplenomegalia de 18,8 cm sin adenopatías ni signos de obstrucción portal ni de trombosis de venas suprahepáticas. El aspirado medular mostró una celularidad muy abundante con hiperplasia granulocítica (relación mielo-eritroide de 10/1), ausencia de blastos y un 9% de células plasmáticas. La biopsia de médula ósea permitió objetivar un intenso aumento de la celularidad hematopoyética, con un patrón histológico compatible con proceso mieloproliferativo crónico. 

Con la sospecha diagnóstica de LNC, y para valorar la presencia de infiltración neutrofílica visceral, se practicó biopsia hepática que si bien constató la presencia de neutrofilos y eosinófilos, mostró un patrón predominante de hepatitis crónica activa de evolución cirrógena con fibrosis en puentes (grado 3). 

El estudio citogenético y molecular fue normal (46,XX), no detectando la presencia del cromosoma Philadelphia (Ph) ni del reordenamiento bcr/abl. 

Con estos datos se diagnosticó a la paciente de LNC iniciando tratamiento con hidroxiurea a dosis de 500 mg/24h observándose una buena tolerancia con mejoria del estado general, desaparición de las molestias abdominales y reducción paulatina de la esplenomegalia, persistiendo sin embargo tras 14 meses de seguimiento la leucocitosis con neutrofilia en sangre periférica. 

La LNC es un SMPC infrecuente, caracterizado por una proliferación clonal de neutrófilos maduros con unos rasgos propios que permiten diferenciarla claramente del resto de SMPC, especialmente de la leucemia mieloide crónica (LMC). El diagnóstico diferencial de la leucocitosis con neutrofilia es un hallazgo frecuente en la práctica (Tabla I). En la mayoria de los casos la enfermedad o patología de base es facilmente identificable y la leucocitosis se autolimita cuando se resuelve el proceso de base. Reding et al (3) en una revisión de 100 casos de leucocitosis mayor de 25x10⁹/L, (con más del 50% de neutrófilos), detectan causa infecciosa en el 48% de los pacientes, un 9% de los casos asociados a hemopatías, 6% de neoplasias, y 37% asociados a otras causas: hemorragias, cetoacidosis diabética, insuficiencia renal aguda, tratamientos con glucocorticoides etc. Los casos de peor pronóstico en esta serie son aquellos con leucocitosis de larga evolución y sin proceso infeccioso identificado. 

En nuestro caso fue de gran interés la revisión morfológica del frotis de sangre periférica que mostró un predominio de neutrófilos de aspecto maduro con una peculiaridad en su granulación: la presencia de cuerpos de Döhle. 

Los cuerpos de Döhle corresponden a retículo endoplásmico rugoso dispuesto de forma paralela en el citoplasma que se observan en diversas infecciones bacterianas, quemaduras graves, escarlatina y con frecuencia en síndromes mielodisplásicos y SMPC (1,4). Su presencia en los casos publicados de LNC es un hecho practicamente constante, acompañado en ocasiones de un cierto grado de displasia que en ocasiones sirve de apoyo para confirmar el diagnóstico (4-11). 

Otro aspecto destacable de la LNC es su frecuente asociación con discrasias de células plasmáticas (5-11): mieloma múltiple en el 23% de los casos y gammapatía monoclonal de significado desconocido en el 7% de los pacientes. El tipo de componente monoclonal descrito en los casos publicados corresponde en proporcion similar a IgG e IgA, y sólo en tres casos a cadenas ligeras. Finalmente, destacamos la importancia de conocer los datos clínicos y analíticos que caracterizan esta entidad y pensar en la LNC como uno de los posibles diagnósticos ante cualquier paciente que presente leucocitosis con neutrofilia y esplenomegalia. 

P. Acín, Mª J. Romero, C. Avellaneda, L. Hernandez*, J. Mª. Garijo* 

Servicio de Hematología y *Medicina Interna. Hospital San Agustín. Linares (Jaén) 

1. Zittoun R, Rea D, Ngoc LH, Ramond S. Chronic neutrophilic leukemia. A study of four cases. Ann Hematol 1994; 68: 55-60. 

2. Tuchi EL.A case of splenomegaly with polymorphonuclear hyperleucocytosis. Am J Med Sci 1920; 160: 18-25. 

3. Reding MT, Hibbs JR, Morrison VA, Swaim WR, Filice GA. Diagnosis and outcome of 100 consecutive patients with extreme granulocytic leukocytosis. Am J Med 1998; 104: 12-6. 

4. Cervantes F, Rozman M, Vives-Corrons JLL, Rozman C. Chronic neutrophilic leukaemia with dysplastic features. Acta Haematol 1990;84:109. 

5. Gastearena J, Orue MT, Uriz MJ, Perez E, Calavia J, Gorosquieta A. Leucemia neutrofílica crónica. Sangre 1995; 40: 499-503. 

6. Hidalgo C, Camacho J, Fernandez J, Hernandez A, Poveda F, Peña JM. Leucemia neutrofílica crónica: a propósito de dos casos y revisión de la literatura. Med Clin (Barc) 1990; 95: 421-3. 

7. Florensa L, Woessner S, Vicente P, Roig A, Solé F, Pérez A. Chronic neutrophilic leukemia associated with monoclonal gammopathy of undeterminated significance. A multimethod study. Ann Hematol 1993; 67: 129-31. 

8. Rovira M, Cervantes F, Nomdedeu B, Rozman C, Chronic neutrophilic leukaemia preceeding for seven years the development of multiple myeloma. Acta Haematol 1990;83:94-5. 

9. Marcos F, Solano F, Juárez F, Reinoso D. Un nuevo caso de leucemia neutrofílica crónica. Sangre (Barc) 1997; 42: 86-7. 

10. Rodriguez A, Salas A. Leucemia neutrofílica crónica. Muramidasa sérica. Rev Clin Esp 1997; 197: 7, 532-533. 

11. Pérez-Simón JA, Hernandez-Rivas JM, Flores T. Lymph node myeloid metaplasia associated with chronic neutrophilic leukemia. Haematologica 1997; 82: 126.