REVISIÓN DE CONJUNTO

Miocardiopatía diabética: concepto, función cardiaca y patogenia

P. Codinach Huix, R. Freixa Pamias 

Servicio de Cardiología. Hospital de la Creu Roja. Barcelona

RESUMEN 

La miocardiopatía diabética es una enfermedad producida por la diabetes en si misma, que se caracteriza por la presencia de disfunción ventricular izquierda, la cual puede ser diastólica, sistólica o mixta. Consideramos como causas de la miocardiopatía, por ser éstas consecuencia de la propia diabetes, las siguientes: enfermedad metabólica, fibrosis intersticial e hipertrofia miocelular, enfermedad microvascular y disfunción autonómica. Las enfermedades concomitantes con la diabetes (hipertensión arterial, enfermedad coronaria y nefropatía), puesto que también se dan frecuentemente en ausencia de la misma, deben excluirse como causas de la citada miocardiopatía. No hay evidencia de que la miocardiopatía diabética aislada pueda producir clínica de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, se ha objetivado la presencia de disfunción ventricular subclínica en diabéticos jóvenes asintomáticos sin otras patologías acompañantes capaces de afectar el músculo cardiaco, en los cuales debe asumirse que dicha afectación miocárdica es exclusivamente debida a la propia diabetes, pero carecemos de estudios sobre su evolución. 

PALABRAS CLAVE: Miocardiopatía diabética. Disfunción ventricular izquierda. Diabetes juvenil. 

Diabetic cardyomiopathy: concept, cardiac function and pathophysiology

ABSTRACT 

The diabetic cardiomyopathy is a disease caused by diabetes and is characterised by the presence of diastolic and/or systolic left ventricular dysfunction. Diabetes may produce metabolic alterations, interstitial fibrosis, myocellular hypertrophy, microvascular disease and autonomic dysfunction. It is thought that all of them may cause cardiomyopathy. 

Other abnormalities that are usually associated with diabetes such as hypertension, coronary artery disease and nephropathy should be excluded before diagnosing diabetic cardiomyopathy. There is no evidence that diabetic cardiomyopathy alone can produce heart failure. However, subclinical ventricular dysfunction has been described in young asymptomatic diabetic patients without other diseases that could affect the cardiac muscle. In these cases we should consider that diabetes is the only cause of the myocardial disease. More studies are needed to know the natural history of diabetic cardiomyopathy. 

KEY WORDS: Diabetic cardiomyopathy. Left ventricular dysfunction. Diabetes type I.

Trabajo aceptado: 9 de julio de 2001 

Correspondencia: P. Codinach Huix. Servicio de Cardiología. Hospital de la Creu Roja. C/ Dos de Maig, 301.
08025 Barcelona.

INTRODUCCIÓN 

Diversos estudios han evidenciado que la diabetes mellitus (DM) aumenta el riesgo de enfermedad coronaria (EC) y la mortalidad que ella comporta en relación a la población general. La EC es la responsable del 50% de muertes que se producen en la población diabética, provocando una mortalidad anual doble que la obsevada en la población no diabética y una reducción en la expectativa de vida de 5-10 años (1). Concretamente, el infarto de miocardio (IM) en los enfermos diabéticos conlleva una mortalidad 2-3 veces superior a la de la población no diabética y ello se debe principalmente al incremento de la mortalidad intrahospitalaria por insuficiencia cardiaca (IC), shock cardiogénico y transtornos de la conducción. Por tanto, los pacientes diabéticos con IM presentan una mayor mortalidad por IC , siendo ello debido principalmente a 3 factores (2): 

--Mayor frecuencia de IM silentes, lo que retrasa el diagnóstico y su tratamiento. 

--Mayor gravedad de las estenosis coronarias. 

--Presencia de una forma específica de miocardiopatía, independientemente de la EC , que puede facilitar la aparición de IC. 

La existencia de esta miocardiopatía se conoce desde que Rubler y cols. (3), en 1972, hallaron una entidad diferenciada, capaz de producir disfunción ventricular izquierda, después de realizar un estudio postmortem en 4 pacientes con nefropatía diabética que presentaban IC sin signos de EC ni otras enfermedades capaces de provocar disfunción ventricular. La autopsia mostró lesiones de Kimmelstein-Wilson asociadas a hipertrofia y fibrosis miocárdica. Ello indujo a pensar que la diabetes per se es capaz de afectar la función ventricular izquierda, introduciéndose en la literatura médica el término, no aceptado por todos, de miocardiopatía diabética (MD) (4) para definir esta situación. 

El concepto de MD específica continúa siendo actualmente objeto de debate, dado que la IC en los pacientes diabéticos se asocia con frecuencia a hipertensión arterial (HTA) y EC, siendo difícil desligar el daño miocárdico ocasionado por estas dos patologías del producido por la diabetes en si misma. Hay autores que dudan de si la DM per se es suficiente para explicar la presencia de miocardiopatía y únicamente aceptan el daño estructural miocárdico como consecuencia de los efectos de la diabetes asociada a la HTA, que tendría como primera manifestación la disfunción ventricular y en última instancia la IC (5). Bell (6) afirma que si la diabetes no se complica con neuropatía, nefropatía, retinopatía, HTA o EC no se produce disfunción ventricular o, en todo caso, ésta es ligera. Sin embargo, cuando se asocia a HTA no tratada y/o a isquemia miocárdica, la miocardiopatía subclínica ligera propia de la diabetes puede avanzar rápidamente a una disfunción diastólica clínicamente evidente y, más tardíamente, a una disfunción sistólica (6). 

Posteriormente intentaremos argumentar que, efectivamente, existe una MD específica, aunque no se conozca cual es su evolución, lo que en gran parte es debido a la dificultad de desligar dicha entidad de las enfermedades comunmente asociadas a la propia evolución de la diabetes. Siguiendo a Zarich y Nesto (7) pensamos que aclara la cuestión diferenciar la MD de la "miocardiopatía en la diabetes", diferenciación conceptual que, no obstante, no ha tenido profusión en la literatura médica. Las enfermedades ligadas a la evolución de la diabetes que de alguna forma pueden afectar la función ventricular son: EC, HTA, nefropatía, enfermedad metabólica, disfunción nerviosa autónoma, enfermedad intersticial y enfermedad de los pequeños vasos (7). Las tres primeras enfermedades, sin embargo, ocurren también frecuentemente en ausencia de DM. Consideramos como MD el estado miocardiopático que puede desarrollarse en el corazón como consecuencia de la diabetes en si misma, debiéndo excluirse como causas de la afectación miocárdica las enfermedades concomitantes (EC, HTA y nefropatía). La afectación miocárdica causada por la asociación de la diabetes y las enfermedades que la acompañan con frecuencia constituye la mencionada "miocardiopatía en la diabetes". 


DISFUNCIÓN VENTRICULAR 

Como en las demás miocardiopatías, la manifestación clínica de la MD es la disfunción ventricular que puede ser diastólica, sistólica o mixta. 

Se observa que los pacientes diabéticos que presentan un IM de pequeño tamaño, a juzgar por el pico de creatinfosfoquinasa (CK) y por el porcentaje de pacientes que desarrollan ondas Q, tienen un pronóstico peor que los pacientes no diabéticos con IM más grandes (8). Diez días después del IM la fracción de eyección (FE) no muestra una disminución significativa con respecto a la del momento del episodio agudo y, en los pacientes que sobreviven, no se aprecia diferencias significativas en la FE después de 3 meses a pesar de una frecuencia más elevada de fallo cardiaco congestivo en los pacientes diabéticos. Ello sugiere que la disfunción diastólica es la causa de la elevada frecuencia de fallo cardiaco congestivo en pacientes diabéticos que sufren un IM. 

Un reciente estudio poblacional de factores de riesgo cardiovascular y de prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular realizado en Indios Americanos de edad mediana a avanzada (Strong Heart Study) (9), mostró que la DM no insulinodependiente afecta también la función sistólica. Estos pacientes mostraron incremento de la masa y grosor de la pared del ventrículo izquierdo y reducción de su cavidad y función sistólica, además de un incremento de la rigidez arterial, en comparación con los pacientes no diabéticos. Estos hallazgos son particularmente notables, dado que el mayor grosor absoluto y relativo de la pared ventricular conlleva un aumento de la contractilidad ventricular si la función miocárdica es normal, manteniéndose la contractilidad cuando dicha función está ligeramente deprimida. 

Regan y cols. (10) objetivaron disfunción diastólica y sistólica en 4 diabéticos adultos afectos de IC sin EC asociada. Efectivamente, hallaron un incremento moderado de las presiones telediastólicas del ventrículo izquierdo con volúmenes telediastólicos normales, lo cual se considera un índice de la rigidez de la pared y refleja la fisiología de la disfunción diastólica.Estos pacientes también presentaron disminución de su volumen sistólico y de la FE, encontrándose en tres de ellos hipocinesia difusa. 

El concepto de miocardiopatía implica el desarrollo de una enfermedad del músculo cardiaco dependiente del tiempo, que incluye un periodo subclínico en el que los síntomas y signos habituales de la enfermedad están ausentes. Por tanto, el elemento decisivo para evidenciar la presencia de MD es la demostración de la disfunción ventricular en pacientes diabéticos jóvenes asintomáticos, sin otras patologías concomitantes capaces de afectar el músculo cardiaco y en los que las anomalías miocárdicas se deban exclusivamente a la propia diabetes. 


DISFUNCIÓN DIASTÓLICA 

Desde hace pocos años, se ha centrado la atención en la importancia de la disfunción diastólica aislada, con función sistólica intacta, como causa de IC (11). Se ha observado que las anomalías de la función diastólica pueden anunciar, en muchos casos, el subsiguiente deterioro progresivo de la función cardiaca (12). En la MD, de forma similar, la disfunción diastólica aparecería en primer lugar en el curso de la enfermedad (13). 

Diversos estudios no invasivos en diabéticos jóvenes asintomáticos han mostrado la presencia de disfunción diastólica. Sandersen (14) valoró, mediante ecocardiografía en modo M, la función diastólica en dichos pacientes, muchos de los cuales presentaban retinopatía, hallando que únicamente un 25% de ellos mostraban tiempo y patrón de apertura mitral normal en relación con los cambios de dimensiones de la pared del ventrículo izquierdo. Airaksinen (15) estudió 36 mujeres empleando ecocardiografía en modo M encontrando que un 53% presentaban función diastólica anormal, que se manifestaba especialmente por una prolongación del llenado rápido precoz. Zarich (16) utilizó los patrones de flujo mitral del Doppler para estudiar la función diastólica de 21 pacientes que mostraban una función sistólica normal, observando que el 29% presentaban disfunción diastólica, valorada por la presencia de, al menos, dos variables anormales de la velocidad de flujo mitral. El hecho de exigir, como mínimo, dos variables independientes anormales para definir la disfunción diastólica, puede explicar la menor incidencia de dicha disfunción en relación a otros estudios con ecocardiografía-Doppler en los que estas alteraciones pueden llegar a observarse hasta en un 69% de pacientes (17). Finalmente, Kahn (18), utilizando ventriculografía isotópica, encontró patrón de llenado diastólico anormal en el 21% de 28 pacientes con función sistólica normal. 

Los dos últimos estudios mencionados muestran una incidencia relativamente baja de disfunción diastólica en diabéticos jóvenes asintomáticos, lo cual puede explicarse, en parte, por la rigurosidad de la metodología utilizada, pero también porque en ambos estudios los pacientes presentaban una función sistólica normal. Este dato es importante, pues la FE y el pico de la velocidad de llenado están relacionados linealmente y, en consecuencia, las anomalías de la función diastólica en pacientes con función sistólica deprimida pueden explicarse exclusivamente por esta última alteración (19). 


DISFUNCIÓN SISTÓLICA 

La presencia de disfunción sistólica preclínica en pacientes diabéticos se conoce desde hace, aproximadamente, 25 años. Ahmed y cols. (20) hallaron disfunción sistólica subclínica del ventrículo izquierdo en diabéticos sin signos de IC, mediante el estudio de los "intérvalos de tiempo sistólico". Los autores encontraron en estos pacientes un periodo de preeyección prolongado y un tiempo de eyección del ventrículo izquierdo acortado, parámetros que se correlacionan con una FE basal reducida. 

Posteriormente, diversos estudios ecográficos en diabéticos jóvenes asintomáticos han evidenciado la presencia de disfunción sistólica subclínica. En niños y adolescentes diabéticos tipo I se halló junto al aumento de las dimensiones telesistólicas, deterioro de la FE y de la fracción de acortamiento (21). Otro estudio practicado en 107 diabéticos jóvenes tipo I encontró un aumento tanto de las dimensiones telesistólicas como telediastólicas del ventrículo izquierdo con reducción del movimiento septal (22). 

La respuesta del ventrícuo izquierdo al ejercicio proporciona datos adecuados para detectar la disfunción cardiaca latente o subclínica. Los tests de ejercicio se han usado ampliamente en diabéticos para valorar la presencia de disfunción ventricular de esfuerzo cuando la función ventricular en reposo o basal es normal. La ventriculografía isotópica es una técnica ideal para valorar dicha disfunción. Un considerable número de estudios sobre disfunción sistólica en diabéticos, se basan en objetivar anomalías de la respuesta de la FE con el ejercicio. Se acepta como normal una FE en reposo >= 50% y un incremento de la misma con el ejercicio >= 5% (23), aunque es bien sabido que el comportamiento de la FE con el ejercicio puede mostrar amplias variaciones fisiológicas (24). 

Con la técnica antes mencionada, diversos autores han hallado una respuesta anormal de la FE al ejercicio en diabéticos asintomáticos, jóvenes o de mediana edad, que presentaban una FE basal normal. En los primeros se encontró que entre un 35%-43% presentaban respuesta anómala y, en los segundos, dicha anomalía al esfuerzo se halló entre un 43%-71%, sin relación con que la diabetes fuera o no dependiente de la insulina (25-27). La distinta proporción de respuestas anormales en relación con la edad también ha sido mostrada por Fisher y cols. (28,29), los cuales objetivaron que un 29% de diabéticos tipo I asintomáticos de mediana edad presentaban respuesta anormal de la FE al ejercicio dinámico, mientras que esta respuesta anómala era menos frecuente en diabéticos jóvenes. 

Finalmente, nosotros hemos constatado mediante ventriculografía isotópica, la presencia de disfunción ventricular basal y con el ejercicio en diabéticos jóvenes asintomáticos. Estudiamos 30 diabéticos con una edad media global de 27 años y encontramos que un 17% de los pacientes presentaba disfunción sistólica basal pero, con el esfuerzo, la disfunción alcanzaba al 33,33% de los pacientes (30). 


PATOGENIA 

Se han propuesto varios mecanismos, cada uno de los cuales actuando aisladamente o en combinación con los demás, puede dar lugar a la MD. Los principales son los siguientes: enfermedad metabólica, fibrosis intersticial e hipertrofia miocelular, enfermedad microvascular y disfunción autonómica. 


ENFERMEDAD METABÓLICA 

A nivel celular, la MD se asocia con anomalías del metabolismo de los ácidos grasos y de la homeostasis del calcio, lo que puede producir mayor rigidez de la pared ventricular y deterioro de la contractilidad del miocardiocito (31). Estudios en animales han mostrado que la diabetes inducida experimentalmente produce defectos en el transporte celular del calcio, defectos en las proteinas contráctiles e incremento en la formación de colágeno que ocasiona pequeños cambios anatómicos y fisiológicos en el miocardio (32-34). Estudios más recientes han sugerido que el incremento en la utilización de ácidos grasos asociado a la disminución de la utilización de glucosa, conlleva a una acumulación de ácidos grasos tóxicos intermedios que ulteriormente inhiben la utilización de glucosa por el miocardio. Esto puede derivar a una deplección de ATP, prevención en la producción de lactato y aumento en el consumo de oxígeno miocárdico, todo lo cual conduce a un deterioro del rendimiento miocárdico (35). 


FIBROSIS INTERSTICIAL E HIPERTROFIA MIOCELULAR 

La estructura cardiaca es heterogénea y se puede dividir en dos grandes compartimentos, el miocardiocítico y el no miocardiocítico (36). El primero está formado por células musculares estriadas (incluidas las del sistema de conducción) capaces de sintetizar proteinas y, por tanto, de aumentar su tamaño. Este compartimento representa la cuarta parte de toda la población celular cardiaca, pero debido al gran tamaño celular miocardiocítico, esta población celular ocupa el 75% del volumen total de las células cardiacas (36). El segundo compartimento está compuesto básicamente por las células del tejido conjuntivo (fibroblastos que sintetizan colágeno), matriz extracelular (colágeno) y vasos sanguíneos. La población celular de este segundo compartimento representa las tres cuartas partes de la población celular cardiaca y el volumen que ocupa es del 25% de la masa celular, al que habría que añadir el volumen que ocupa la matriz extracelular (36). El crecimiento desproporcionado de este último compartimento daría lugar a la fibrosis intersticial (36). 

Los hallazgos histopatológicos más destacados en los pacientes diabéticos son la presencia de fibrosis perivascular y/o intersticial y la hipertrofia miocelular, siendo el incremento de la matriz extracelular del intersticio de la pared ventricular colágeno tipo VI (6, 37). También se ha encontrado acúmulo de material PAS-positivo (probablemente una glucoproteina) e incremento de las concentraciones miocárdicas de triglicéridos y colesterol (37). 

Diversos autores han encontrado las citadas anomalías histológicas. En los cuatro pacientes diabéticos originalmente descritos por Rubler y cols. (3), se halló en todos ellos evidencia de hipertrofia ventricular. Regan y cols. (10) en un estudio de nueve pacientes con diabetes familiar demostró importante fibrosis intersticial y perivascular, acúmulo de material PAS-positivo y degeneración y fragmentación de los miocardiocitos. Estos cambios estructurales eran más acusados en los diabéticos que presentaban IC. Nunoda y cols. (38) y Das y cols. (39) objetivaron que la fibrosis intersticial se asocia a hipertrofia de las células miocárdicas, estableciendo también, los últimos autores, una relación entre la importancia de los cambios histopatológicos y el grado de deterioro de la función ventricular, siendo aquellos más acusados en los pacientes con IC y mínimos en los que presentaron una función ventricular normal. 

Otros estudios experimentales han evidenciado la presencia de depósitos lipídicos intramiocárdicos, en presencia de concentraciones normales de lípidos en el suero, lo cual se ha relacionado con una anomalía del metabolismo lipídico intracelular miocárdico (7,40). Estos depósitos raramente están referenciados en estudios en humanos, contrariamente a lo que ocurre con el acúmulo de material PAS-positivo (glucoproteinas), también debido a una alteración metabólica, que es una anomalía frecuentemente encontrada en las muestras de pacientes diabéticos. 

En nuestra serie, encontramos las lesiones antes mencionadas. En los 9 pacientes a los que se practicó biopsia endomiocárdica, se halló hipertrofia de las células miocárdicas, en mayor o menor grado, en todos ellos y la fibrosis intersticial era evidente en 4 pacientes. Además, observamos miocitolisis y depósitos de lípidos en 8 y 4 pacientes respectivamente (30). 


ENFERMEDAD MICROVASCULAR 

La enfermedad de los pequeños vasos se ha invocado como causa de angina en pacientes con arterias coronarias epicárdicas permeables (41). Hace pocos años, Zoneraich (42) revisó extensamente el papel de la enfermedad microvascular en la MD y vió que la microangiopatía puede también actuar en los diabéticos con angina y arterias coronarias epicárdicas normales. Sin embargo, la confirmación de la microangiopatía miocárdica debe realizarse mediante estudio histopatológico. 

En un estudio postmortem realizado en 1960 por Blumenthal y cols. (43) se compararon las arterias coronarias intramurales de 116 diabéticos con las de 105 pacientes no diabéticos, objetivándose que la proliferación endotelial junto a material PAS-positivo entremezclado, era más frecuente en los vasos de los diabéticos de todos los tamaños que en los de los pacientes no diabéticos. Las pequeñas arterias y arteriolas de los diabéticos exhibían engrosamiento hialino en un 50% de los casos frente a un 21% en los pacientes no diabéticos. Años más tarde, Hamby y cols. (4), también en un estudio postmortem de 3 pacientes diabéticos, encontraron sus arterias coronarias epicárdicas permeables pero con proliferación endoltelial y subendotelial en los pequeños vasos. 

Mediante biopsia miocárdica, Zoneraich y cols. (44) hallaron, en diabéticos jóvenes, afectación de los vasos intramurales con cambios proliferativos y engrosamiento de la pared. La enfermedad de los pequeños vasos era evidente en el 72% de los diabéticos normotensos frente a sólo el 12% en los no diabéticos. Otros autores han objetivado lesiones de los pequeños vasos en diabéticos juveniles: Ledet (45) encontró lesiones arteriales sin afectación capilar, Factor y cols. (46) hallaron lesiones capilares en forma de engrosamiento de la membrana basal y microaneurismas y Fisher y cols. (29) evidenciaron lesiones arteriolares y capilares en casi todos los pacientes. 

Las lesiones descritas, constituyen los principales exponentes de la microangiopatía miocárdica frecuente mente asociada a fibrosis intersticial y representa una parte del espectro de la vasculopatía típica del diabético (46,47). 

En las muestras obtenidas, mediante biopsia endomiocárdica, en nuestra serie de diabéticos juveniles, los vasos estuvieron presentes en todas ellas, pero no encontramos lesiones (30). No obstante, puede no ser exacto sacar conclusiones acerca de la prevalencia y significado de la enfermedad de los pequeños vasos a partir de la biopsia miocárdica, puesto que la muestra obtenida puede ser o no representativa del conjunto del miocardio (44). 


DISFUNCIÓN AUTONÓMICA 

La DM es la causa principal de neuropatía periférica en los paises desarrollados afectando esta última enfermedad, al menos, al 15% de todos los diabéticos, siendo mucho más frecuente en los diabéticos insulinodependientes a partir de los 18 años de edad (48,49). 

El sello distintivo de la neuropatía diabética es la polineuropatía simétrica sensitivo-motora, complicada frecuentemente por neuropatías focales, poliradiculopatías o por neuropatía autonómica cardiaca (NAC) (48). La NAC se halla presente en más del 40% de diabéticos insulinodependientes cuando se hace el diagnóstico (50). El desarrollo de polineuropatía diabética clínica se define por la presencia de déficits detectables sensoriales, motores o autonómicos en la exploración, con o sin la presencia de síntomas disestésicos o parestésicos (51). La neuropatía clínica es la culminación del deterioro progresivo de las fibras nerviosas y la pérdida de las mismas y se detecta por la presencia de una conducción nerviosa anormal o por la alteración de los tests del sistema nervioso autónomo (52). El desarrollo de la citada neuropatía puede evitarse o retrasarse mediante el tratamiento intensivo de la diabetes (49). 

Algunos estudios correlacionan la NAC y la disfunción ventricular, sistólica o diastólica. Efectivamente, mediante ventriculografía isotópica, Kahn y cols. (53) hallaron anomalías de la función diastólica y sistólica en pacientes con NAC. Estos diabéticos tenian niveles medios plasmáticos de norepinefrina más bajos que los controles en decúbito supino y en bipedestación y la estimulación simpática producida por las catecolaminas mejoró la contractilidad y la relajación del ventrículo izquierdo, probablemente al facilitar la captación de calcio por el retículo sarcoplasmático. Hilsted y cols. (54) encontraron un deterioro del volumen sistólico durante el ejercicio en un grupo de pacientes con NAC y, este mismo autor, en un estudio previo, halló una elevación disminuida de la norepinefrina plasmática durante el ejercicio en diabéticos jóvenes con NAC, en comparación con sujetos normales (55). Zola y Vinik (56) objetivaron una función sistólica anormal , en reposo y con el ejercicio, en un 37% de diabéticos, de los cuales el 91% presentaba NAC y, además, la prevalencia de función sistólica anormal se halló en un 59% de diabéticos con NAC frente a un 8% en los que no presentaban la neuropatía. 

La asociación entre la gravedad de la disfunción ventricular izquierda y el deterioro de la inervación cardiaca adrenérgica, se ha visto también en pacientes no diabéticos afectos de miocardiopatía dilatada o IC y, aunque la relación causa-efecto no se ha comprobado, parece existir una asociación entre IC y deplección de catecolaminas (37,57,58). 

En los estudios anteriormente citados, la presencia de NAC se ha objetivado mediante los tests reflejos cardiovasculares convencionales (tests parasimpáticos y simpáticos) y éstos únicamente reflejan indirectamente el estado del sistema nervioso autonómico, siendo más frecuentemente anormales los tests parasimpáticos que los simpáticos, lo que está en concordancia con el concepto general de que la afectación del sistema nervioso parasimpático precede a la del sistema nervioso simpático (59-61). Nosotros, utilizanto estos tests, encontramos alteración del test parasimpático en un 22% de los pacientes estudiados, siendo el test simpático normal en todos los enfermos (30). 

En contraste con los tests mencionados, en los últimos años, se han desarrollado radiotrazadores, análogos a la norepinefrina, que permiten hacer una valoración regional directa de la integridad de la inervación simpática cardiaca, al ser activamente captados por las terminaciones nerviosas simpáticas del corazón (62). La ¹²³I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) es captada por las terminaciones simpáticas sin ser metabolizada y se usa para obtener imágenes cardiacas gammagráficas (SPECT) (single photon emission computed tomography) (63,64). La ¹¹C-hidroxiefedrina (HED) es también captada de forma altamente específica y retenida por las terminaciones simpáticas, facilitando la caracterización regional cuantitativa de la disfunción y pérdida neuronal y se usa para la tomografía de emisión de positrones (PET) (positron emission tomography) (65-67). 

Mäntysaari y cols. (68) fueron los primeros en estudiar sistemáticamente una serie de pacientes diabéticos con MIBG-SPECT, demostrando que la captación miocárdica de MIBG está significativamente reducida en pacientes con tests reflejos cardiovasculares anormales, además, sugirieron que la MIBG-SPECT también puede ser anormal en ausencia de NAC aparente. Estudios posteriores mediante MIBG-SPECT y HED-PET han corroborado esta sugerencia, poniendo de manifiesto que el deterioro de la inervación simpática cardiaca puede estar presente en un número sustancial de pacientes diabéticos en ausencia de NAC determinada por los tests reflejos cardiovasculares (62,69,70), lo cual puede indicar la presencia de lesiones en un estadío subclínico precoz, antes de que la NAC pueda ser detectada por los tests convencionales. Aunque no se conoce todavía si estas lesiones simpáticas subclínicas progresan finalmente a NAC franca, estos datos sugieren que las anomalías del sistema nervioso simpático pueden ser mucho más frecuentes de lo que previamente se pensaba (69). 

Dichas lesiones no son globalmente uniformes en todo el miocardio. Usando MIBG se ha visto que el patrón de denervación adrenérgica regional se centraba en la región inferior y posterior del ventrículo izquierdo (69). Mediante HED se ha observado que en pacientes diabéticos sin NAC diagnosticada por tests reflejos, el patrón de denervación se localizaba selectivamente en la pared inferolateral distal de dicho ventrículo (62,66,67) y, cuando la NAC era importante, el patrón de alteración de la inervación simpática se hacía marcadamente heterogéneo, puesto que la denervación se incrementaba en la porción distal del ventrículo izquierdo (62,66,67), mientras que en los segmentos proximales aparecía hiperinervación que complicaba la denervación distal (62). 

Este patrón heterogéneo parece representar un estadío avanzado en el desarrollo de la denervación simpática cardiaca (71). No obstante,mientras que el progresivo deterioro de la denervación distal es consecuencia de la disfunción y pérdida neuronal, este mecanismo no puede ser invocado para explicar la hiperinervación proximal. La densa inervación de la base del corazón comparada con su inervación distal puede contribuir a su resistencia a la denervación y sirve de base para la reinervación ventricular (71), que en animales no diabéticos (72) y en el hombre (73,74) avanza desde la base del corazón hacia el ápex. En animales no diabéticos, la reinervación de órganos después de su denervación parcial requiere "brotes" axonales e hiperinervación dentro de las "islas" de inervación conservada (75,76), la cual se extiende hacia las regiones denervadas, disminuyendo esta regulación cuando se completa la reinervación. Por tanto, la hiperinervación proximal, a pesar de la progresión de la neuropatía, puede reflejar un inútil incremento localizado de regeneración axonal simpática, estimulando, los "brotes" axonales, en respuesta a la denervación distal que, sin embargo, fracasan en su objetivo de proporcionar la reinervación de esta zona (71). 

El deterioro de la inervación simpática cardiaca objetivada por sustancias análogas a la norepinefrina, parecidamente a la NAC detectada por tests reflejos convencionales, también se relaciona con la disfunción diastólica y sistólica ventricular (69,77). 

La NAC diabética conlleva una tasa de mortalidad a los cinco años entre el 16-53% (78-80), correspondiendo la mayor tasa a los casos de denervación simpática sintomática avanzada e hipotensión ortostática (80). Contrastando con ello, la hiperactividad simpática cardiaca regional se asocia con el desarrollo de arritmias ventriculares malignas y muerte cardiaca en pacientes no diabéticos y en animales, particularmente cuando se acompaña de un tono parasimpático protector disminuido y de isquemia miocárdica (81-83). En los diabéticos con NAC severa, el desequilibrio de la inervación simpática miocárdica regional puede contribuir, en asociación con la denervación parasimpática, al exceso de muertes cardiacas (78-80, 84-89). La disfunción y pérdida neuronal se ha observado en pacientes no diabéticos con arritmias ventriculares malignas, tanto en ausencia (90) como en presencia (91) de cardiopatía isquémica. También en pacientes diabéticos la denervación simpática se ha mostrado predictiva de muerte súbita (92). Por otro lado, la hiperinervación simpática proximal en la NAC avanzada puede, asimismo, predisponer a la fibrilación ventricular al disminuir el umbral arritmogénico (93) y, además, dicha hiperinervación puede producir un desequilibrio en la perfusión miocárdica regional que incrementa la mortalidad cardiaca, al disminuir la vascularidad miocárdica (94), estimular la hiperreactividad vascular (95) y promocionar la vasoconstricción coronaria paradójica (96). Además, los niveles incrementados de norepinefrina en los segmentos proximales pueden contribuir a la arritmogénesis maligna al precipitar una necrosis miocárdica (97) secundaria al incremento de calcio intracelular y a la injuria por radicales libres (98). 

Por tanto, en la NAC es tentador especular que la hiperinervación simpática regional puede contribuir a la inestabilidad eléctrica, química y vascular, particularmente si la denervación regional está también presente (62). 

Los pacientes diabéticos experimentan mayor cardioprotección que los no diabéticos con la administración de betabloqueantes (86-89), con una reducción más significativa de la mortalidad en el postIM (88) a pesar de tener un perfil de riesgo más alto, lo que implica que la hiperreactividad cardiaca adrenérgica juega un papel (62). Por ello, en lugar de evitar el uso de betabloqueantes en los diabéticos con NAC , deberíamos reconsiderar sus potenciales beneficios en este grupo de pacientes de alto riesgo (62). 

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